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Los últimos 20 años han sido escenario de un espectacularprogreso en el conocimiento sobre los elementos celulares yfactores solubles que regulan la hematopoyesis. Si se tieneen cuenta que a finales de los años setenta sólo se disponíade tres de estos factores y en forma purificada (eritropo-yetina, interleucina 1 [IL-1] e IL-2), que en 1983 se carac-terizaron los cuatro factores que clínicamente han pasado aser conocidos por factores de crecimiento hematopoyéticos(GM-CSF o factores estimulantes de colonias de granuloci-tos y monocitos, M-CSF, G-CSF y el multi-CSF IL-3) y que, aprincipios del 2001, hay más de una cuarentena, incluyen-do sus receptores y todos ellos recombinantes, realmente sepuede decir que se ha producido un progreso extraordinarioen este campo.Es importante introducir inicialmente algunos conceptospara comprender más adelante las propiedades biológicasde estos factores y sus efectos en el organismo humano. Elprimero es la propia denominación de factores de creci-miento, pues si bien es cierto que lo son, lo más correctosería denominarlos factores reguladores de la hematopoye-sis. Se denominan de crecimiento por ser ésta la primerafunción observada en los pioneros estudios de colonias, invitro, de Leo Sachs y Donald Metcalf, pero sería científica-mente ingenuo pensar que ésta constituye su única fun-ción. La mayoría son glucoproteínas de un peso molecularque oscila entre 15.000 y 45.000, producidas por varios ti-pos de células distribuidas por todo el organismo. Las úni-cas excepciones, y tampoco absolutas, serían las de la eri-tropoyetina y la trombopoyetina, que lo son por células delriñón1. Con todo, lo más interesante es que estos factoresno sólo son producidos por una variedad de células, comose acaba de apuntar, sino que a su vez actúan sobre mu-chas células diana, lo que hace que intervengan en multi-tud de procesos biológicos; de aquí que su denominaciónmás funcional sería la de reguladores de la hematopoyesis.Estos factores podrían, en función de la situación, actuarcomo verdaderas hormonas, mientras que en otras estosmismos factores son producidos y actúan localmente, esdecir, tendrían una función paracrina. Para dar una idea dela magnitud de la complejidad del sistema baste decir quela mayoría de sus funciones son redundantes, es decir, enla mayoría de los casos se podría encontrar otro factor conefectos similares. Otro concepto importante cuando se ha-bla de estos factores reguladores de crecimiento es que sunivel de actuación en la estructura jerárquica hematopoyéti-ca que tiene a la célula stem en el vértice y a las células cir-culantes (totalmente diferenciadas) en la base no es com-

pletamente específico. A pesar de que muchos de ellos sonconocidos por sus efectos sobre una línea celular en con-creto (G o GM-CSF) y que prácticamente para cada linajecelular se puede identificar su correspondiente factor hema-topoyético (tabla 1), lo cierto es que al actuar sobre distintasdianas celulares se observan varios efectos. Quizás unejemplo muy simplista, pero gráfico, sería el del GM-CSF.Su administración en el ser humano además de su función«específica», es decir, la de producir un aumento de losgranulocitos y monocitos, puede tener efectos menos espe-cíficos, como causar fiebre e inducir una eosinofilia relativa,fruto de la liberación de IL-1 (endotoxina) y de IL-5 (factorde crecimiento de eosinófilos), respectivamente. Tanto lascélulas stem como las progenitoras se encuentran física-mente en contacto, dentro de su propio microambiente, conlas células de la estroma medular, verdadera factoría defactores reguladores de crecimiento hematopoyéticos. La li-beración de un factor localmente puede tener un efectocascada en las células de su alrededor, con una liberaciónconcomitante de factores, unos estimuladores, otros inhibi-dores, que a su vez interaccionarán con las células de supropio entorno, todo ello para poder alcanzar la homeostasishematopoyética y asegurar una producción constante y per-manente de las células de la sangre.La introducción en oncología de estos factores recombinan-tes, como tratamiento de soporte hematopoyético, no seproduce de forma generalizada hasta su comercializaciónen el año 1991. Los primeros en usarse fueron el GM-CSF yel G-CSF, que se emplearon fundamentalmente para el so-porte de la serie blanca, así como para la movilización deprogenitores hematopoyéticos. Por lo que respecta a la serieroja, la eritropoyetina, con un cierto retraso en comparacióncon la serie blanca, ha empezado a encontrar su propiomarco de indicaciones en oncología.Cuando se habla de factores de crecimiento se suelen men-cionar su uso y su mal uso, lo que responde a un hechohistórico. Pocas veces en la historia de la medicina o, enconcreto, de la farmacopea, se han introducido en la prácti-

CONFERENCIA CLÍNICA

Editor: F. CardellachCaso: 48-2001

Uso actual y futuro de los factores de crecimiento hematopoyéticosNoemi Reguart y Pere Gascón

Servei d’Oncologia Mèdica. Institut Clínic de Malalties Hemato-Oncològiques (ICMHO). Hospital Clínic de Barcelona.

Conferencia celebrada el 23-11-2000 en el Hospital Clínic de Barcelona.

Med Clin (Barc) 2001; 116: 390-394

Célula stem SCF, ligando FLT (Flk2/flt3), FRILEritrocito EritropoyetinaNeutrófilo G-CSF, GM-CSFMacrófago M-CSF, GM-CSFMegacariocito Trombopoyetina, IL-11*Eosinófilo IL-5Mastocito SCF (MCGF)Linfocito B IL-4, IL-6Linfocito T IL-2

TABLA 1

Fatores de crecimiento y su respectivo linajehematopoyético

SCF: factor de crecimiento de células stem; CSF: factores estimulantes de colonias; G: gra-nulocito; M: macrocito; IL: interleucina; FRIL: lectina interaccionante con el receptor FLT-32;MCGF: factor de crecimiento de mastocitos. *Su acción es indirecta.

ca médica unas sustancias de forma tan rápida del labora-torio al paciente, sin seguir toda la cadena de pruebas enanimales requeridas para cualquier otro medicamento. Elhecho de tratarse de sustancias biológicas permitió su em-pleo clínico de forma rápida, lo que hizo que el médico fue-ra aprendiendo tanto su uso como sus indicaciones realesen función de su praxis.

Factores mielopoyéticos: GM-CSF y G-CSF

Estos factores se usan ya de manera generalizada en clínicaen el tratamiento de la neutropenia febril y en la moviliza-ción de progenitores hematopoyéticos, así como en el so-porte de la reconstitución hematopoyética.Gracias al uso de los factores de crecimiento, ha sido posi-ble la administración de dosis altas de quimioterapia, ha-ciendo del trasplante autólogo un procedimiento sistemáticoy relativamente seguro. Se ha demostrado que su adminis-tración acorta días de hospitalización y puede disminuir la toxicidad del tratamiento. Ambos factores ejercen accio-nes similares y, en teoría, son igual de efectivos, si bien el GM-CSF ha caído en cierto desuso en el ámbito clínico. Estehecho se puede justificar por dos motivos: en primer lugar,por inducir aparentemente más episodios febriles y doloresóseos que el G-CSF, lo que dificulta en gran manera el tra-tamiento y control de un enfermo neutropénico; el segundomotivo es que se ha observado in vitro un aumento de latranscriptasa inversa en cultivos celulares que contenían elvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un indicadorde que el factor de crecimiento inducía in vitro la replica-ción viral. Este hecho, que no se ha reproducido in vivo, hasido suficiente para intranquilizar a los médicos y aumentarla tendencia a la utilización del otro factor. La falta de estu-dios clínicos prospectivos con un gran número de pacientesque hayan comparado estos dos agentes imposibilita unacomparación de la actividad clínica, la toxicidad o inclusode costes entre ellos3.Siguiendo el ideario de practicar una medicina basada en laevidencia, la Asociación Americana de Oncología (ASCO)publicó inicialmente en el año 1966 unas guías para el usoracional de estos factores de crecimiento4. Estas guías hansido revisadas y publicadas recientemente5.

Profilaxis

No existe ninguna evidencia para justificar el uso, comoprofilaxis primaria, de estos factores en enfermos sometidosa quimioterapia, a menos que la incidencia de neutropeniafebril en estos tratamientos sea igual o mayor a un 40%, he-cho que sólo ocurre en enfermos tratados con regímenesaltamente mielodepresores, como sería el caso del autotras-plante. En tratamientos de quimioterapia estándar en enfer-mos previamente no tratados, los episodios de neutropeniafebril oscilan entre un 25 y un 40%. Sin embargo, estádemostrado que una profilaxis con factores reduciría la fre-cuencia de neutropenia febril en un 50%. Esto posiblemen-te implicaría menos días de hospitalización, menos procedi-mientos diagnósticos y una mejor calidad de vida. Sinembargo, al no observarse beneficios en la supervivencia oen la respuesta, el uso de estos factores implicaría tratarcomo mínimo a un 50% de pacientes que no los necesitan,a la vez que se aumentarían de forma significativa los costeshospitalarios. Para la profilaxis secundaria la situación es dis-tinta, ya que en pacientes que previamente han sufrido unepisodio de neutropenia febril se ha documentado una dis-minución de la probabilidad de nuevos episodios si se admi-nistran factores en ciclos de quimioterapia subsecuentes.

¿Qué hacer con un paciente con neutropenia? En este pun-to las guías son categóricas. No se recomienda la adminis-tración de factores de crecimiento por el simple hecho deque el enfermo esté neutropénico. Sin embargo, en la situa-ción clínica de la asociación de neutropenia y fiebre, es ne-cesario hacer unas consideraciones previas. Los resultadosde 8 estudios clínicos han demostrado que no procede elinicio de tratamiento con factores de crecimiento para la lla-mada neutropenia febril sin complicaciones, que se definecomo la que tiene una duración de 10 días o menos y noestá asociada a neumonía, celulitis, abceso, sinusitis, hipo-tensión, disfunción multiorgánica ni infección por hongos.Los 8 estudios han demostrado de manera consistente, queel uso de los factores de crecimiento disminuye la duraciónde la neutropenia de menos de 500 µl; sin embargo, y encontra de lo esperado no se ha obtenido de manera convin-cente una mejoría clínica paralela a la mejora de la neutro-penia. En el caso, pues, de la profilaxis secundaria, aunquesu uso está muy generalizado, no se puede justificar tampo-co de forma sistemática, y habría que seleccionar a los pacientes que se beneficiarían de la misma. A juzgar por labibliografía vigente, si se pretende actuar con rigurosidad,habría que regresar a la antigua solución de reducir la dosiso bien demorar el tratamiento, alternativa nada aceptablepara el oncólogo moderno. Sin embargo, su uso se podríajustificar perfectamente en casos asociados a enfermos dealto riesgo, entre los que se incluyen los pacientes con sida,mayores de 65 años, y enfermos con alguno de los proble-mas médicos mencionados con anterioridad, lo que se defi-niría como neutropenia febril complicada5.

Uso en tratamientos de intensidad de dosis y de altas dosis

Uno de los aspectos que más justifican el uso de los facto-res de crecimiento ha sido la posibilidad de llevar a la prác-tica el modelo teórico de intensidad de dosis. Sin embargola falta de ensayos clínicos apropiados hace que las guíasde la ASCO se muestren cautelosas y lleguen a no recomen-dar su empleo en tales situaciones, a menos que se hagadentro de un estudio clínico que evalúe los parámetros desupervivencia absoluta, supervivencia libre de enfermedad,calidad de vida y toxicidad.En cambio, sí existe bibliografía abundante en el caso deluso de estos factores en el trasplante de progenitores hema-topoyéticos. En este campo, los factores reducen el períodode neutropenia y las complicaciones infecciosas en los pa-cientes que reciben dosis altas de citotóxicos con trasplan-te, lo que también se denomina rescate de progenitores au-tólogo. Su uso es ya sistemático para la movilización de losprogenitores en la sangre periférica. Tanto es así que prácti-camente ha sustituido al trasplante que requería la obten-ción de médula ósea como fuente de células stem. Tambiénestá indicado su empleo en casos donde se evidencie fraca-so del injerto.¿Cuál es el momento óptimo de iniciar el uso de los facto-res? Iniciarlo 72 h después de acabar la quimioterapia pare-ce aceptable, según la bibliografía publicada, para obteneruna recuperación óptima de los neutrófilos. En el caso delautotrasplante, en un estudio aleatorio se comprobó que sepodía iniciar el uso de G-CSF el día 5 en lugar del día cerodespués de la reinfusión de progenitores periféricos, sinperjuicio para la recuperación hematopoyética. En otro tra-bajo más reciente, se acortó la intensidad de la leucopeniasi el G-CSF se administraba antes del tercer día. Estos da-tos, de seguirlos en la práctica, pueden significar cierto aho-rro económico para los hospitales5-8.

N. REGUART Y P. GASCÓN.– USO ACTUAL Y FUTURO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS

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Uso en enfermos tratados concomitantemente con radioterapia y quimioterapia

Éste es un terreno donde se aconseja de manera clara evi-tar el uso de factores, en particular si el mediastino entra enel campo a irradiar. En aquellas situaciones en las que nose administre quimioterapia y se considere tratar con radio-terapia campos muy extensos, se podrá contemplar el usode los factores sólo si se prevé una recuperación muy lenta de la función hematopoyética5.

Uso en leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos

Los resultados de varios estudios clínicos demuestran unbeneficio real pero modesto en cuanto a la reducción de lahospitalización por el uso de los factores en pacientes so-metidos a tratamientos antileucémicos, pero no por lo querespecta a la supervivencia o a la prolongación del tiempoen remisión. Se recomienda su uso después del tratamientode consolidación en la leucemia mieloblástica. En el casoespecífico de la leucemia linfoblástica, se recomienda utili-zar G-CSF a los pocos días de terminar la quimioterapia deinducción o del primer curso posremisión. Para los pacien-tes con síndromes mielodisplásicos, su uso se recomiendade forma intermitente en caso de neutropenia con infeccio-nes recurrentes. En el campo experimental se ha observadocómo estos factores pueden alterar la cinética del ciclo ce-lular en pacientes con leucemia mieloide aguda, de maneraque aumentan la sensibilidad de agentes específicos defase S, como la citarabina. Por tanto, se puede predecir unfuturo uso de estos factores como agentes sensibilizadores.Uno de los problemas graves que se presentaron en un ini-cio en el tratamiento de estos enfermos era si el uso de es-tos factores favorecería la recidiva o la aparición de la leuce-mia aguda. La verdad es que existían razones para la dudapor el simple hecho de que muchas células leucémicas omielodisplásicas presentan receptores en su membrana deG-CSF o de GM-CSF. Aparte de algunos casos anecdóticosde enfermos con síndrome mielodisplásico en quienes seobservó franca progresión a la leucemia, se puede decirque los temores iniciales no se han visto confirmados. Porotra parte, es muy difícil juzgar el papel de los factores enestos casos, ya que esta evolución forma parte de la historianatural de la enfermedad. Por todo ello, se considera perti-nente la utilización de estos factores en ambos tipos de pa-cientes si éstos los necesitan.La introducción de los factores de crecimiento en la clínicadespertó una gran esperanza de poder modificar el cursode aquellas enfermedades sensibles a la quimioterapia, ymejorar con ello el porcentaje de curaciones de ciertos tu-mores. En particular, se preveía que el uso de estos facto-res, combinado con el empleo de dosis altas de quimiotera-pia podría mejorar los resultados en los casos de cáncer detestículo y de mama. En dos estudios publicados sobre elcáncer de mama que utilizaron dosis altas de quimioterapiacon trasplante de progenitores periféricos, se obtuvieron re-sultados negativos cuando se analizaron la supervivenciaabsoluta y la supervivencia libre de progresión9,10. Excep-tuando el linfoma y el cáncer de testículo, los resultados enel resto de enfermedades han sido más bien desalentado-res, y el uso del autotrasplante en tumores sólidos es fran-camente escaso.En definitiva, el uso de los factores de crecimiento, siguien-do el principio de la medicina basada en la evidencia, sólose puede justificar en la profilaxis secundaria y en el trata-miento con quimioterapia a dosis altas para la movilizaciónde las células progenitoras y el soporte hematopoyético des-pués de la infusión.

Futuro

¿Qué se intuye en el horizonte? Si nos atenemos a lo que in-dican los estudios in vitro, parecería que el uso de combina-ciones de factores reguladores de crecimiento presenta mu-chas más ventajas que la utilización de un único factor, yque el empleo profiláctico de estos factores resulta muchomás eficiente que cuando la médula ósea está ya hipoplási-ca. ¿Hemos agotado todas las combinaciones posibles defactores de crecimiento, las dosis y los tiempos de adminis-tración? Posiblemente no, y por tanto queda todavía muchoque aprender sobre el uso y el mal uso de estos factores.De ahí que haya que esperar a que se lleven a cabo estu-dios clínicos diseñados para contestar los resultados de labibliografía experimental básica. Mucho nos tememos queesto tardará mucho en realizarse, y no por cuestiones cientí-ficas, sino puramente económicas.Una revisión de la bibliografía más reciente aporta un par dedatos de interés, ambos relacionados con la movilización de progenitores. Así, se ha observado en un estudio que lacombinación de eritropoyetina y G-CSF aumentaba de formasignificativa tanto la movilización como la recogida de célulasprogenitoras cuando se comparaba con G-CSF solo11,12. Enel mismo sentido, otro estudio demostraba una extraordina-ria movilización de células CD34+ cuando se utilizaba lacombinación del factor de las células stem (SCF) con G-CSFmuy superior a G-CSF solo13. El futuro del SCF es, por el mo-mento, incierto, por no haber sido aprobado su uso clínicopor la Food and Drugs Administration (FDA). Por sus efectos,se podía prever una reducción de los días de aféresis de losdonantes pretrasplante, así como una mayor movilización decélulas stem en enfermos con reserva medular comprometi-da, ya sea por radioterapia previa o por quimioterapia excesi-va. Habrá que esperar un cambio de opinión de la agenciagubernamental americana para ver en qué aspectos el SCFenriquecería el actual arsenal terapéutico. Otro factor regula-dor de interés es la IL-8. Se ha observado que esta interleu-cina posee una gran capacidad no tan sólo para movilizarprogenitores hematopoyéticos, sino para conseguirlo de unamanera muy rápida con una sola inyección, entre 15 y 30min. Es un factor que también interviene en la quimiotaxis yactivación de los neutrófilos. Estos estudios están todavía enfase preclínica, en ratones y monos14,15. Es de esperar queesta nueva y prometedora citocina pase a ser ensayada enhumanos en un futuro próximo.Existe interés en obtener factores de crecimiento que pue-dan administrarse una vez a la semana en lugar de a diario,como es la norma actual. A pesar de existir en el mercadofactores sin glucosilar y factores glucosilados, su forma na-tural, la práctica médica ha pasado por alto este hecho y,con ello, la posibilidad de utilizar factores con vida mediasuperior. La estrategia que tiene más seguidores es la deformar moléculas pegiladas, uniendo una o dos moléculasde polietinil glicol (PEG) a la del factor mieloide, aunquetambién se ha experimentado el mismo sistema con la eri-tropoyetina. En un estudio preclínico utilizando G-CSF unidoa dos cadenas de PEG, realizado en monos Cynomolgus, se observó la presencia del factor en suero durante más de96 h, mientras que la forma no pegilada no se detectabadespués de transcurridas 48 h de la inyección16. En el mo-mento actual se están realizando estudios clínicos que utili-zan la misma estrategia.Finalmente, es de interés constatar que tanto el uso de G-CSF como la combinación de SCF y G-CSF no aumenta laproporción de células tumorales que pueden contaminar losprogenitores de sangre periférica en los tratamientos de au-totrasplante17.

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Factores trombopoyéticos: IL-11 y trombopoyetina

No cabe duda de que la llegada de factores trombopoyéti-cos ha sido un hecho deseado largamente por la comuni-dad médica, en particular por hematólogos y oncólogos. Sinembargo, los resultados, por una parte, de recientes estu-dios clínicos donde se establecía que el número de plaque-tas por encima de 10 × 109/l no justificaba una transfusiónde las mismas, a menos que hubiera factores de riesgo parala hemorragia, y por otra, la importante reducción de trom-bocitopenia como resultado del uso de progenitores periféri-cos, en lugar de la médula ósea, en el trasplante autólogohan hecho que la necesidad de estos factores sea menosurgente.En 1994 se clonó el factor regulador de la producción demegacariocitos y plaquetas, que se llamó trombopoyetina.Paralelamente, y de manera sorprendente, se comprobóque otra citocina, la IL-11, ejercía una actividad trombopoyé-tica muy acusada.En los EE.UU. se ha aprobado el uso de la IL-11 para laprevención de la trombocitopenia secundaria a tratamientoquimioterápico.La IL-11 aumenta la trombocitosis y, con ello, reconstituyela trombocitopenia inducida por la quimioterapia. Tieneciertos efectos secundarios, entre los que destacan la re-ducción del hematócrito por hemodilución, que puede co-rregirse mediante el uso de diuréticos y la inducción dearritmias cardíacas, en especial la fibrilación auricular. Portodo esto es aconsejable la monitorización del paciente du-rante las primeras 24 a 48 h. Sin embargo, y contrariamen-te a lo que ocurre con los factores de crecimiento mieloide,no todos los enfermos responden al tratamiento y, en casode hacerlo, pueden tardar de 2 a 3 días, y a veces más.Esto hace que el uso de la IL-11 sea completamente inefi-caz en casos urgentes.Con respecto a la trombopoyetina, el resultado de los estu-dios clínicos ha sido, por el momento, desalentador. En unestudio fase I/II, la molécula pegilada fue bien tolerada y secomprobó que aceleraba la recuperación plaquetaria, redu-ciendo la trombocitopenia y el número de transfusiones deplaquetas. Obviamente, por tratarse de un estudio en faseI/II, no se pudieron extraer demasiadas conclusiones18. Pordesgracia, se observó que esta forma pegilada de la trombo-poyetina (molécula denominada factor de crecimiento y de-sarrollo megacaricítico [MGDF]) inducía, en voluntarios, laformación de anticuerpos neutralizantes, después de variasinyecciones. Esto llevó a la interrupción de futuros estudiosclínicos. En la actualidad dos laboratorios están utilizando laforma glucosilada entera de la molécula en estudios clíni-cos. Habrá que esperar los resultados con esta molécula, li-geramente distinta de la pegilada, para conocer el futuro delos factores trombopoyéticos.

Dr. Francesc Cardellach. ¿Cuál es el motivo de que no pue-dan administrarse factores de crecimiento a pacientes queestán siendo tratados simultáneamente con quimio y radio-terapia?

Dr. Pere Gascón. Cuando se administran factores de creci-miento, se induce una activación multicelular por la presen-cia de receptores de los factores de crecimiento en muchascélulas del organismo. Por lo que atañe a la médula ósea,esto es importante, ya que la activación induciría no sólo laliberación de múltiples citocinas y factores de crecimientopor la propia estroma medular, sino la entrada en el ciclocelular a progenitores hematopoyéticos e incluso a célulasstem que, de coincidir con la administración de quimiotera-

pia, las haría muy vulnerables, por ser células en división, ala citotoxicidad del tratamiento, con consecuencias gravespara la futura celularidad medular.Si el tratamiento es combinado –quimio y radioterapia– latoxicidad mielodepresora puede ser muy acusada por afec-tar, con la radioterapia, de manera directa a áreas óseas degran actividad hematopoyética como son las costillas y elesternón o la pelvis.

Dra. Anna Merino. ¿Considera que el uso de los factores decrecimiento irá en aumento en el futuro?

Dr. P. Gascón. Mi opinión es que efectivamente así será.No puedo concretar de qué manera, pero lo cierto es queuno de los grandes desafíos de este campo es encontrar elfactor, o la combinación de factores, que permita la expan-sión ex vivo de la stem cell o células CD34+. De conseguir-se, tanto el campo del trasplante como el de la terapia géni-ca habrían dado un paso de gigante. Opino que es muyfactible la aparición de factores de crecimiento, concreta-mente el G-CSF, la eritropoyetina y posiblemente la trombo-poyetina, con preparaciones pegiladas o glucosiladas quehagan la molécula más estable y alarguen su vida media.Esto llevaría a una acción biológica mucho más sostenida,lo que permitiría su administración una vez por semana enlugar de a diario o de tres veces por semana como se vienehaciendo en la actualidad. El CSF podría ser muy útil encombinación con otros factores por su gran capacidad demovilización de progenitores periféricos (CD34+). Por últi-mo, podría imaginarse la utilización de factores antes de laquimioterapia o radioterapia (IL-1, IL-6 y TNF-alfa) que pro-tegieran a la célula stem durante el tratamiento, como se hademostrado en animales, y de esta manera llegar un día enque se pudiera evitar la recolección de los progenitores en el trasplante autólogo.

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