Tratamiento de la resistencia a

Imatinib en GIST: Segundas líneas

Palma de Mallorca, Febrero - 2007

• IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST

• 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT

• Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas KIT: proto-oncogen que codifica un receptor tirosina kinasa, cuya activación estimula

el crecimiento celular y supervivencia

Heinrich MC. ASCO 2003Heinrich MC. ASCO 2003

• La mayoría de GIST poseen mutaciones activantes de KIT (90%)

• La actividad tirosina kinasa KIT es necesaria para el crecimiento celular y supervivencia del GIST

• Imatinib es un inhibidor específico de la actividad tirosina kinasa de KIT, y produce el bloqueo de las vías de señales de KIT

Bases biológicas para el Tto con Imatinib del GIST

Rankin C. ASCO 2004

Ensayo fase III de Imatinib a dos niveles de dosis en GIST avanzadoNorth American Intergroup S0033

La mutaciLa mutación de KIT o PDGFR como predictor de ón de KIT o PDGFR como predictor de respuesta al tratamiento en GISTrespuesta al tratamiento en GIST

Heinrich MC. JCO 2003Heinrich MC. JCO 2003

Largo seguimiento del estudio fase II randomizado de Imatinib en GIST avanzado

Blanke. ASCO 2006Blanke. ASCO 2006

147 pts. Seguimiento med: 52 meses

• Duración respuesta med: 27 meses • Supervivencia global med: 58 meses (RP = EE)• Estado mutacional predictivo de SG: exon 11 v. exon 9

Pretratamiento Imatinib 2 meses

Imatinib 6 meses Progresión a Imatinib a 20 meses

Mujer de 59 años afecta de recidiva en epiplon de GIST gástrico

Factores pronósticos de resistencia inicial y tardía a Imatinib en GIST

• 934 pts evaluables incluidos en ensayo fase III EORTC

• Factores Predictivos de Resistencia Inicial (<3m): 116 pts

· MTS pulmonares

· Ausencia de MTS hepáticas

· Nivel de Hb bajo

· Recuento de granulocitos elevado

• Factores Predictivos de Resistencia Tardía (>3m): 347 pts· Recuento de granulocitos elevado

· Tm primario no gástrico

· Tm primario >12 cm

· Dosis inicial de Imatinib de 400 mgVan Glabbeke. JCO 2005Van Glabbeke. JCO 2005

Resistencia a Imatinib en GIST

• 10-20% de los pts con GIST presentan resistencia

primaria a Imatinib. En el resto de pts, pueden aparecer

resistencias secundarias, especialmente a partir del 2º año

• La resistencia primaria es más común en GIST con

mutación en exón 9, PDGFR exón18 D842V, o wild-type TK

• La resistencia secundaria se asocia con frecuencia a

desarrollo de mutaciones adquiridas, y es más común en

GIST con mutación pre-imatinib en exón 11

Heinrich MC. JCO 2006 Heinrich MC. JCO 2006 Antonescu C. CCR 2005Antonescu C. CCR 2005

Wardelmann E. CCR 2006Wardelmann E. CCR 2006

Heinrich MC. ASCO 2006Heinrich MC. ASCO 2006

Estudios Fase III

CIRUGIA EN EL GIST REFRACTARIO

Estudios retrospectivos de cirugía en GIST tras Imatinib:

• Subgrupo de 46 pts en progresión: 32 localizada y 14

generalizada. La cirugía se asoció a una SLP a 1 año de

33% en la progresión localiz. y 0% para la generaliz.

Raut CP. JCO 2006Raut CP. JCO 2006

• Subgrupo de 55 pts en progresión: 13 focal y 42

generalizada. PFS: 8 m (2-25+) en focal y 3 m en general.

Hohenberger P. JCO 2006Hohenberger P. JCO 2006

Progression-free survival according preoperative disease status in 69 pts with advanced GIST who underwent surgery after Imatinib treatment

Raut CP. JCO 2006Raut CP. JCO 2006

Disease Progression and Imatinib Dosing

Two Phase III Studies Compared 400mg Once Daily with 400mg Twice

Daily in Patients with advanced GIST. Crossover to Higher Dose Was

Allowed and Evaluated After Disease Progression

Two Phase III Studies Compared 400mg Once Daily with 400mg Twice

Daily in Patients with advanced GIST. Crossover to Higher Dose Was

Allowed and Evaluated After Disease Progression

Response After Response After Cross-OverCross-Over

S0033S0033

(N=68)(N=68)

EORTCEORTC

(N=133)(N=133)

PRPR 7%7% 2%2%

SDSD 29%29% 27%27%

PFS (Months)PFS (Months) 44 33

Rankin. ASCO 2004

Zalcberg. EJC 2005

EORTC studyEORTC study:: 1 year PFR: 18%1 year PFR: 18%

Higher incidence of anemia and fatigue Higher incidence of anemia and fatigue

Supervivencia libre de progresión en 337 pts con GIST tratados con Imatinib 400 v. 800 en ensayo fase III EORTC

Debiec-Rycgter M. EJC 2006Debiec-Rycgter M. EJC 2006

PFS de toda la seriePFS de toda la serie PFS en pts con mutación en PFS en pts con mutación en KIT en exon 9 KIT en exon 9

Bases para el uso de Sunitinib en GIST refractario

• Inhibidor multiselectivo de receptores tirosina-kinasa

• Unión al dominio ATP-binding de c-kit y PDGFR, con diferentes características de unión y afinidad que Imatinib

• Inhibición de VEGFR, implicados en angiogénesis tumoral

Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST

avanzado tras fracaso de Imatinib

• Pts GIST avanzado en progresión o intolerantes a Imatinib

• Ensayo fase III randomizado de Sunitinib versus Placebo (randomización 2:1). Diseño cruzado para pts en placebo

• Sunitinib 50 mg/día po: 4 sem. ON, 2 sem. OFF

Demetri G. Lancet 2006Demetri G. Lancet 2006

•Endpoint: TTP. Tras análisis intermedio, se abrió el ciego y se cruzaron pts a Sunitinib

Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST

avanzado tras fracaso de Imatinib

RESULTADOS: 312 pts (Dic 03-Dic 04)

Demetri G. Lancet 2006Demetri G. Lancet 2006

Actividad de Sunitinib v. Placebo en GIST refractario

Demetri G. Lancet 2006Demetri G. Lancet 2006

Toxicidad de Sunitinib en GIST refractario

Demetri G. Lancet 2006Demetri G. Lancet 2006

Hematologic Tox.

Non Hematologic

Correlación entre la respuesta a Sunitinib y el estado

mutacional en la biopsia pre y post Imatinib en GIST

Heinrich MC. ASCO 2006Heinrich MC. ASCO 2006

97 pts con GIST refractario incluidos en un ensayo fase I / II

Nilotinib• Phase I study in refractory GIST pts

• Inhibitor of PDGFR, KIT and Bcr-Abl TK

• 37 patients– Nilotinib alone (N=18)– Nilotinib + Imatinib (N=19)

• Responses– 2 PR (5%)– 17 SD (46%)

Reichardt P. ASCO 2006Reichardt P. ASCO 2006

Nuevas drogas en investigación en GIST refractario:

PTK 787/ ZK 222584• Ensayo fase II en GIST refractario

• Inhibidor de VEGFR, KIT y PDGFR

• 15 pts. TTP 8.9 meses

Van Oosterom. ASCO 2005Van Oosterom. ASCO 2005

RAD001

• Ensayo fase I en GIST refractario

• Inhibidor de mTOR

• 18 pts tratados con RAD001 2.5 o 5 mg/día + Imatinib 600 mg/día

• Eficacia

– 1 PR

– 2 SD (>4m)

• Ensayo fase II en marcha

Van Oosterom. ASCO 2005Van Oosterom. ASCO 2005

Otras estrategias en investigación

Imatinib en asociación con Quimioterapia:

- Estudios in vitro sugieren un sinergismo entre doxorubicina e Imatinib

- Ensayo fase I/II en GIST refractario, en curso

- Imatinib 400 mg + Doxorubicina 20 mg/m2/sem

Effects of cessation of imatinib mesylate therapy in pts with refractory GIST as visualized by FDG-PET scanning

Van Den Abbeele. Van Den Abbeele. ASCOASCO 2004 2004

Conclusiones• A pesar de la alta efectividad de Imatinib en el Tto del GIST avanzado, existen resistencias primarias, y con el seguimiento se desarrollan resistencias secundarias

• Imatinib a dosis altas, y probablemente la cirugía, pueden beneficiar a algunos pts. Sunitinib es activo en estos pts, aumentando significativamente el TTP

• Es necesaria la identificación de nuevos fármacos y estrategias activas en estos pts. Es necesaria la participación en ensayos clínicos en centros de referencia

•El análisis del genotipo puede ayudarnos a elegir Ttos más específicos y activos. Son precisos estudios adicionales