“gist 101”

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1 “GIST 101” Life Fest - Jersey City, Junio 2010 Prof. David Josephy [email protected] Descargo de responsabilidad: No soy soy médico, soy un bioquímico con experiencia en investigación de toxicología y el cáncer. Soy miembro del Equipo Científico de Life Raft Group. Deseo agradecer al Dr. Jerry Call por su asistencia en la preparacion de este documento.

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“GIST 101”. Life Fest - Jersey City, Junio 2010 Prof. David Josephy [email protected]. Descargo de responsabilidad : No soy soy médico, soy un bioquímico con experiencia en investigación de toxicología y el cáncer. Soy miembro del Equipo Científico de Life Raft Group. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: “GIST 101”

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“GIST 101”

Life Fest - Jersey City, Junio 2010

Prof. David Josephy

[email protected]

Descargo de responsabilidad: No soy soy médico, soy un bioquímico con experiencia en investigación de toxicología y el cáncer.Soy miembro del Equipo Científico de Life Raft Group.

Deseo agradecer al Dr. Jerry Call por su asistencia en la preparacion de este documento.

Page 2: “GIST 101”

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Agenda

• Qué es GIST?• Como se diferencia GIST de otros canceres G.I.?• Donde surgen los GISTs?• Que causa el GIST?• Que es metástasis?• Que es “KIT”?• Cual es la conexión entre GIST y CML?• Como funcionan las drogas “TKI” (como Gleevec y Sutent)?• Que es un “exon” y porqué es importante?

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GISTGIST: GGastro-IIntestinal SStromal TTumor

[Tumor Estromal Gastro-Intestinal]

Un cáncer poco común; 5,000 casos/año, USA

Aproximadamente un 1% de los cánceres G.I. son GISTs

Una revolución en el diagnóstico y el tratamiento de GIST se inició hace unos diez años, y sigue avanzando; por lo que, por ahora, solo se consideran relevantes los datos recientes.

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El cáncer refiere a muchas enfermedades diferentes.

El órgano en el que un tipo de cáncer comienza es importante, pero el tipo de célula que forma el cáncer es aún más importante, y define la biología del cáncer.

Un GIST que surge en el estomago es un GIST

(… no un “cáncer de estomago” - adenocarcinoma).

Un GIST que surge en el colon es un GIST

(… no un “cáncer de colon” – carcinoma colorectal).

Son GIST porque ambos surgen del mismo tipo de célula.

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Incluso un solo órgano, como el estómago, se compone de muchos tipos de tejidos y células.

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Sarcoma: es un tipo de cáncer que se origina en las células del tejido conectivo, (vasos sanguíneos, cartílago, hueso, etc.)

Los sarcomas son mucho menos frecuentes que los carcinomas que surgen en tejidos epiteliales (piel, colon, pulmón, vejiga, próstata, mama, etc.)

El GIST se inicia en el exterior del tracto G.I.;

Los carcinomas inician en el interior.

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“Intersticial Células de Cajal”

ICCs: células donde inicia el GIST

Dr. Brian Rubin, Interstitial cells of Cajal: What are they and why should you care?www.liferaftgroup.org/news_sci_articles/interstitial_cells_cajal.html

ICCs en el intestino delgado

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ICCs son las celulas “marcapasos” que coor-dinan la peristalsis G.I. – acción muscular que empuja el alimento a través del intestino

esófago

Bolo alimen-ticio empuja hacia abajo Contracción

muscular

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Todos los tumores GIST surgen en el mismo tipo de célula y son variaciones de la misma enfermedad, independientemente de su localización en el tracto GI.

Esófago <5%

Estómago 40-70%

Intestino delgado 20-40%

Colon/rectum 5-15%

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GIST puede ser heredado (“correr en la familia”), pero esto es extremadamente raro.

Todos los otros GISTs surgen por razones desconocidas hasta ahora.No se conocen causas ambientales,

laborales, alimenticias, o por estilo de vida y si existiera alguna causa obvia, seguramente ya habría sido notada!

¿Qué causa el GIST?

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GISTGIST es peligroso por las mismas razones que los otros cánceres son peligrosos: El crecimiento local del tumor puede

alterar la función de un órgano vital, causar sangrado, etc.

Metástasis: puede causar daño a organos vitales (como el hígado, pulmón, cerebro).

Metástasis es la propagación del cáncer a nuevos sitios en el cuerpo, lejos del “primario”.

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• Dondequiera que ocurra la metástasis, se mantienen las propiedades biológicas del tumor primario.

• Las metástasis de GIST en el peritoneum*, hígado, cerebro, pulmones, etc. aún son GISTs y deben ser tratadas como GISTs – no son “cáncer de hígado” (cáncer originado de células de hígado), ni de cerebro, ni de pulmones!!!

* Revestimiento de la cavidad abdominal

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Este descubrimiento (1998) revolucionó nuestro entendimiento de la biología y el tratamiento de GIST.

La mayoría de los GIST tienen muta-ciones en el gen kit y expresan KIT activado en la proteína.

GIST y la proteína KIT

Yukihiko Kitamura,

M.D.

Seiichi Hirota, M.D.Escuela de Medicina, Universidad

de Osaka

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Genes y ProteínasGenes (DNA) son el código (diseño) para la construcción de las proteínas de la célula. El genoma humano codifica mas de 30,000 tipos diferentes de proteínas.

DNADNA

RNARNA

proteínaproteína

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KIT (alias c-Kit o “CD117”)

KIT es una proteína específica, se hace por sólo un tipo de células adultas, incluyendo ICCs GIST.

El paso esencial en el diagnóstico de GIST es probar si las células tumorales expresan KIT. Esto se hace mediante la tinción de la muestra de tejido con un anticuerpo que reconoce KIT: "inmunohistoquímica".

El tejido teñido se examina bajo el microscopio.

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El gen kit es un “oncogen”.

Un oncogen es un gen que codifica un producto de la proteína que, cuando muta, instruye la célula a seguir dividiendose: "pedal de gas atascado".

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¿Qué hace el KIT normalmente en la célula?

KIT es una proteína de transducción de señales.

KIT juega un papel importante en la regulación de las funciones celulares normales:- La formación de células de sangre- Fertilidad- Contracciones del tracto gastrointestinal (CPI)- Pigmentación de la piel

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Se envían mensajes químicos entre las células.

Los receptores de proteínas reciben estos mensajes.

Las células normales responden a estas señales de manera apropiada cambiando su metabolismo y comportamiento, por ejemplo, una célula se divide cuando así lo indique.

Transducción de la Señal *

*recuerdan STI-571? STI = “Signal Transduction Inhibitor”

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señalmolecular

Membrana celular

núcleo

receptor

Receptores de proteinas en la superficie celular

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signalmolecule

nucleus

receptor

Receptores de proteinas en la superficie celular

Entonces, ocurren un gran numero de cambios complejos y sutiles, afectando multiples aspec-tos del metabolismo celular y su compor-tamiento: una “transducción de señales en cascada”.

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En células ICC normales (marcapasos):

Un "factor de crecimiento" mensajero llamado "factor de células madre" se une al KIT ("pasos en el acelerador").

Dos moléculas KIT se unen (KIT dimerizas), activando el KIT.

KIT se convierte en una enzima activa "la tirosina kinasa.

La célula crece y se divide.

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En las células GIST:

El gen KIT se encuentra mutado.Una forma alterada de la proteína KIT se produce.Esta modalidad está "siempre activada", incluso en ausencia del factor de células madre. La célula de GIST sigue la división, de una manera descontrolada.

"Pedal de aceleración atascado"

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¿Qué es una mutación?

Son cambios en la secuencia que codifica el ADN de una proteína del ADN.

Las mutaciones ocurren al azar, pero la selección natural favorece el crecimiento de ciertas células portadoras de mutaciones.

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¿Qué significa "V654A" significa?

El residuo 654a de los aminoácidos (bloques de construcción) en la proteína (KIT, en este caso) ha cambiado (debido a una mutación en el ADN de la célula) de la valina normal (V) a un residuo de aminoácido diferente , alanina (A).

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- Se producen en las células del cuerpo durante el desarrollo o en la edad adulta, pero no afectan a las células germinales (óvulos o espermatozoides)

- La mutación somática del KIT es llevada por todas las células del tumor, pero no puede ser pasada a los hijos de un paciente

Las mutaciones del KIT en tumores GIST son casi siempre mutaciones somáticas - no la línea germinal -

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Las mutaciones en los GISTs pueden surgir en muchos sitios diferentes dentro del gen del KIT, afectando muchos sitios diferentes dentro de la proteína KIT.

El sitio de la mutación influye en la biología de la enfermedad:

- Sitio anatómico

- El pronóstico

- La respuesta a las drogas

Pruebas de mutación deben ser realizadas en todos los nuevos casos de GIST (declaración Baveno, 2008)

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KIT: Activando mutaciones en los GIST

Pero, qué es un exon? …Permanezca atento …

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membrana celular dominio de

yuxtamembrana

Exon 9: 13%

Exon 13: 4%

Exon 17: 4%

Exon 11: 71%

citoplasma

dominio de uniones

ambienteextra-celular

dominios de kinasas

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Y ahora, sobre un cáncer que parece completamente diferente...

pero que resulta estar relacionado, de una manera inesperada.

Leucemia Mielóide Crónica (LMC)Leucemia Mielóide Crónica (LMC)

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El “cromosoma Filadelfia” (1960, Peter Nowell, Univ. de Penn.)

Leucemia Mielóide Crónica (LMC)

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El reordenamiento del "cromosoma Filadelfia" genera "bcr-abl", codificando una forma activada de la proteína tirosina kinasa "Abl".

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ABL es una tirosina kinasa, lejanamente emparentada con el KIT. Los fármacos que inhiben una también puede inhibir la otra.La investigación GIST se ha beneficiado de los descubrimientos en LMC.

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Gleevec (imatinib) inhibe ABL y también KIT

N

N

N

HN

CH3

ON

NH

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Buchdunger et al., 2000:

“Recientemente, hemos descrito un inhibidor de la tirosina quinasa... que es selectivo para los receptores ABL y PDGF ... STI571 se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la LMC. En el estudio actual ... fue encontrado que el STI571 inhibe el c-Kit… Además de la LMC, STI-571 puede tener utilidad clínica potencial en cáncer ... Envolviendo la desregulación de la activación de los receptores c-kit o PDGF.”

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34Rubin et al., Lancet 2007

transducción de señales con el KIT activadoProliferación y supervivencia GIST

inhibición de KIT;reducir la proliferación de GIST;la apoptosis

No Tratado Inhibidor KIT (e.g. imatinib)

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Nombre generico y comercial objetivo cancer

imatinib (gleevec; 2001) c-KIT, BCR-ABL CML, GIST

erlotinib (tarceva; 2004) EGFR NSCLC

sorafenib (nexavar; 2005) RAF, VEGFR renal

dasatinib (sprycel; 2006) c-KIT, BCR-ABL CML, GIST

sunitinib (sutent; 2006) PDGFR, KIT renal, GIST

lapatinib (tykerb; 2007) HER2 cancer de mama

Gleevec inicia una nueva era: "quimioterapia dirigida"

las drogas TKI* orales para cáncer (lista parcial)

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*TKI = tirosin kinasa inhibidor

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Page 37: “GIST 101”

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Tema Advanzado: Exons

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La mayoría de las proteínas se componen de sub-estructuras llamadas "dominios", que tienen funciones especializadas.

Actin

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La mayoría de los genes se componen de segmentos llamados "exones", cada exón

codifica un dominio en la proteína.

1 2 3 4 5 6

exones

gen (DNA)

mRNA (solo exones)

proteina

Síntesis de ARN y"Empalme"

Síntesis deproteínas

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Pruebas de mutación KITLas pruebas de ADN identifican el exón que se encuentra

mutado

Exon 9

Exon 11

Exon 13

Exon 17