REVISIN

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270 261

INTRODUCCINA pesar de la detallada descripcin de la paralysis agitans reali-zada por James Parkinson hace ya casi 200 aos, donde, en adi-cin a los sntomas motores conocidos, se describi e hipotetizuna serie de trastornos de diferente ndole, la enfermedad siem-pre ha ocupado un lugar dentro de las enfermedades motoras,tanto en los libros de texto como en los tratados especializados,sesgando subliminalmente al mdico examinador o investigadorhacia la problemtica de los trastornos motores nicamente. Es-to se traduce hoy en da en un asimtrico desarrollo de la eva-luacin y teraputica de los sntomas cardinales motores, encontraste con el poco reconocimiento de la constelacin de sn-tomas no motores (SNM) que afectan a los pacientes parkinso-nianos e impactan en su calidad de vida, como es el caso de ladepresin, demencia, psicosis y trastornos del sueo, de manerams prominente que muchos de los sntomas motores [1]. Se hainformado de que, en general, los SNM no se identifican por losespecialistas en ms del 50% de las consultas, aun entre espe-cialistas entrenados [2], y, en particular, los trastornos del sueono se reconocen en ms del 40% de los pacientes, con la impor-tante consecuencia de no iniciar tratamiento de un trastorno tra-table [3-5].

Por lo general, los sntomas no motores se hacen ms evi-dentes con la evolucin de la enfermedad; no obstante, algunosde ellos pueden estar presentes en su inicio o incluso preceder laaparicin de los sntomas motores, como es el caso de la consti-pacin crnica, los trastornos del sueo REM y la hiposmia. Nose ha establecido la prevalencia de los SNM en conjunto. Pero,a manera de ejemplo, en un anlisis multicntrico de registro de

la enfermedad de Parkinson (EP) recientemente publicado, lossntomas de disfuncin autonmica, tomados en conjunto sobrems de 3.000 pacientes, se comunicaron con la misma prevalen-cia que las discinesias, oscilando entre un 11-16% [6].

La problemtica de los SNM es compleja, ya que, en general,no se benefician con la terapia de reposicin dopaminrgica, ymuchas veces tienen sntomas idnticos a los efectos adversos dedichos tratamientos y, por ende, se confunden, con el agravante,en muchos casos, de fluctuar a la par de los sntomas motores.

El objetivo del presente trabajo es revisar el conocimientoactual de los SNM y destacar su importancia y frecuencia. Sediscutir su fisiopatologa y epidemiologa, junto con los im-portantes problemas para su diagnstico y cuantificacin.

FISIOPATOLOGA DE LOS SNTOMAS NO MOTORESPara comprender los SNM, debemos inicialmente asumir quelos ganglios basales no son una estructura involucrada nica-mente en la gnesis y control del movimiento, ni tampoco sonlos nicos patolgicamente afectados durante el desarrollo de laenfermedad. En este contexto, el papel de los sistemas no dopa-minrgicos, tanto dentro como fuera del circuito de los gangliosbasales, es clave [7,8].

Estudios recientes han enfatizado el hecho de que los gan-glios basales desempean un papel importante en diversas fun-ciones denominadas no motoras, involucradas en procesamien-to de alto orden, que van desde el control motor, procesamientodel feedback sensitivo, alternancias de contextos, atencin, per-cepcin visual, aprendizaje, memoria de trabajo, toma de deci-siones y seleccin de movimientos. Este amplio espectro defunciones estara de acuerdo con los ltimos hallazgos anatmi-cos de las numerosas aferencias hacia el caudado/putamen decasi todas las reas corticales [9-13], sumado a que el outputde los ganglios basales apunta a numerosas regiones involucra-das con funciones cognitivas [14,15].

Hipotticamente, la idea del inicio de la EP con la degenera-cin de la pars compacta de la sustancia negra se ha puesto enrevisin hace algn tiempo. Braak et al [16] describieron el pro-

TRASTORNOS NO MOTORES EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Resumen. Introduccin. La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno progresivo que se encuentra fuertemente asociadoa sntomas no motores (SNM). Lamentablemente, stos han recibido muy poca atencin durante muchos aos, y slo recien-temente se ha comenzado a valorar su implicacin sobre la calidad de vida de los pacientes con EP. Objetivos. Revisar el co-nocimiento actual y resaltar la importancia de los SNM en la EP. Desarrollo. Estudios recientes han enfatizado el hecho deque los ganglios basales desempean un papel importante en diversas funciones no motoras. Simultneamente, la exclusivaafectacin de la sustancia negra en la EP se ha puesto en revisin, y se ha definido el desarrollo de la EP como un continuo atravs de diferentes estadios, incluyendo ncleos y sistemas no dopaminrgicos. Esto explicara la constelacin de sntomasde caractersticas no motoras que no responden a la terapia de reemplazo dopaminrgica y que afectan a los pacientes conEP, como depresin, apata, sialorrea e incontinencia urinaria, entre otros. Conclusiones. Los SNM contribuyen significativa-mente a la morbimortalidad de la EP, y son, en muchos casos, la principal causa de hospitalizacin de los pacientes con EP.La evidencia actual sugiere que algunos SNM, como estreimiento, hiposmia y trastornos del sueo REM, podran incluso sermarcadores preclnicos de la EP. Ambos motivos refuerzan la imperiosa necesidad de incrementar su diagnostico rpido ytemprano. [REV NEUROL 2008; 47: 261-70]Palabras clave. Autnomo. Cognitivo. Enfermedad de Parkinson. Levodopa. Parkinsonismo. Sntomas no motores.

Aceptado tras revisin externa: 05.06.08.Departamento de Neurociencias. Seccin de Movimientos Anormales. Insti-tuto de Investigaciones Neurolgicas Ral Carrea (FLENI). Buenos Aires,Argentina.Correspondencia: Dr. Marcelo Merello. Instituto de Investigaciones Neuro-lgicas Ral Carrea (FLENI). Montaeses, 2325. 1428 Buenos Aires (Ar-gentina). E-mail: mmerello@fleni.org.ar 2008, REVISTA DE NEUROLOGA

Trastornos no motores en la enfermedad de Parkinson

M. Merello

M. MERELLO

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270262

ceso neurodegenerativo, midiendo la aparicin de cuerpos deLewy de la EP como un continuo a travs de seis estadios, entrelos cuales la degeneracin de la sustancia negra slo ocurriracuando promedia el proceso. Antes y despus de aqulla habraafectacin de ncleos y sistemas no dopaminrgicos, que expli-caran la gran variedad de sntomas no respondedores a la levo-dopa y de caractersticas no motoras. Es as como el estadio ini-cial, denominado I, muestra degeneracin del bulbo olfatorio yel ncleo olfatorio anterior, claramente asociado a hiposmia, lacual, caractersticamente, es un sntoma que antecede el desa-rrollo de sntomas motores. En el segundo estadio de Braak, laenfermedad progresara a la parte inferior de la protuberancia yafectara ncleos relacionados con el mantenimiento del ciclode sueo-vigilia [17], como es el caso del locus coeruleus, n-cleos del rafe y ncleo pedunculopontino; estos tres tambinson actores importantes en el desarrollo del trastorno del sueorelacionado con el REM [18-20]. Tambin en este estadio ha-bra afectacin del ncleo medular, autonmico, con lo que seexplica la temprana constipacin, seborrea e inapropiada trans-piracin de los pacientes parkinsonianos. En los estadios III-IV,la afectacin de los sistemas dopaminrgicos dara lugar a laaparicin de los sntomas motores de la enfermedad y la termi-nacin del perodo presintomtico desde el punto de vista mo-tor, para que luego, en los dos estadios finales, la afectacin delsistema lmbico y la neocorteza den lugar a la aparicin de lossntomas neuropsiquitricos ms invalidantes: la depresin y eldeterioro cognitivo. Indudablemente, si bien esta estratificacinexplicara la aparicin presintomtica de algunos sntomas,no explicara la progresin de los sntomas a travs de los esta-dios, como tampoco el hecho de que no todos los pacientespresentan SNM, y no en todos comienzan en el mismo orden;no obstante, constituye un muy buen ejemplo de la afectacin nodopaminrgica en la EP como explicacin de los SNM.

PREVALENCIASi bien son muy pocos los estudios sobre prevalencia y correla-tos clnicos de los SNM, Martnez-Martn et al [21] publicaronrecientemente un comprensivo estudio multicntrico con el ob-jetivo de determinar la prevalencia de los SNM y la potencialinfluencia del sexo, la edad y la gravedad de la enfermedad enla presencia de los SNM. Por medio del Non-Motor SymptomsQuestionnaire (NMSQ) se evalu a 545 pacientes. Slo el 1,6%de los pacientes respondi que no presentaba SNM; la nocturiafue el SNM ms prevalente en el 61,9% de los pacientes; y laincontinencia fecal, el menos prevalente, ya que se present s-lo en el 8,28% de los pacientes. El total del NMSQ que repre-senta el nmero de respuestas positivas a la pregunta de si de-terminado SNM se encuentra presente lo que evidencia el n-mero de diferentes SNM de un paciente oscil entre 9,2-12,7.Interesantemente, cuando dividieron el NMSQ en dominios, elrelacionado con los sntomas urinarios recibi el mayor nme-ro de respuestas positivas, seguido por el dominio de depresiny ansiedad, y luego el de apata, atencin y memoria. Los pa-cientes de ms edad fueron aqullos que presentaron ms SNM,y las mujeres, en general, presentaron ms SNM que los hom-bres, con prevalencia estadsticamente mayor en los dominiosde depresin, ansiedad, funcionamiento sexual y sntomas car-diovasculares. Existi tambin una correlacin positiva entreduracin de la enfermedad y estadio Hoehn-Yahr con el totaldel NSMQ.

DIAGNSTICO Y EVALUACINLa evaluacin de los SNM involucra su diagnstico, as comotambin su graduacin. Debido a la diversidad de sntomas, esmuy dificultoso pensar en el desarrollo de una herramienta quecumpla con ambos objetivos.

La Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) es,sin lugar a dudas, la escala ms ampliamente utilizada en laevaluacin de los enfermos parkinsonianos, y contiene algunostems que evalan trastornos no motores. No obstante, una nue-va versin revisada incluye cinco tems nuevos: ansiedad, cali-dad del sueo nocturno, capacidad de mantenerse despierto du-rante el da, funcin urinaria y constipacin. Recientemente,hemos validado con Starkstein [22] los tems de pensamiento,comportamiento y humor de la UPDRS, y hemos visto que unapuntuacin de 2 en el tem pensamiento tiene un 60% de sen-sibilidad y un 92% de especificidad para detectar demencia deacuerdo con los criterios del Manual diagnstico y estadsticode los trastornos mentales, cuarta edicin (DSM-IV). Cuandose le agrega una puntuacin de 23 en el test minimental deFolstein (MMSE), la sensibilidad aumenta al 85%. Una pun-tuacin igual o mayor a 2 en el tem de trastornos del pensa-miento tiene un 43% de sensibilidad y 92% de especificidadpara detectar alucinaciones y/o delusiones. Una puntuacinigual o mayor a 2 en el tem depresin tiene un 77% de sensi-bilidad y un 82% de especificidad para detectarla de acuerdocon los criterios del DSM-IV, y, finalmente, una puntuacinigual o mayor a 2 en el tem de motivacin e iniciativa tieneun 73% de sensibilidad y un 65% de especificidad en la detec-cin de problemas en dichas reas. En sntesis, esa seccin dela UPDRS es una herramienta adecuada para detectar depresiny apata, con una adecuada sensibilidad de demencia cuando secombina con el MMSE, pero muy baja sensibilidad en la detec-cin de psicosis.

El NMSQ [2] contiene tems que evalan la presencia de 30SNM, cuya sola respuesta puede ser s o no, y se ha considera-do como una herramienta rpida de cribado. Se dise para larpida y temprana identificacin de sntomas, y no es una esca-la de graduacin ni permite que su uso pueda servir como moni-torizacin de terapia. Actualmente, se valid el dominio de lostrastornos de sueo en nuestro laboratorio. Los tems relaciona-dos con el sueo y fatiga diurna confirman su utilidad como he-rramienta de bsqueda de trastornos de sueo en enfermos par-kinsonianos [23]. Existe un sinnmero de escalas desarrolladasespecficamente para la valoracin de los diferentes sntomasmotores, pero muchas de ellas no se validan para su uso en en-fermos de Parkinson.

TRASTORNOS NEUROPSIQUITRICOSDepresinLa presencia de depresin mayor es posible hasta en el 70% delos pacientes con EP en algn momento de su vida, lo que signi-fica una prevalencia varias veces mayor a la de la poblacinnormal. En muchos casos, la depresin precede a la aparicinde los sntomas motores y se ha considerado incluso un factorde riesgo para el desarrollo de la enfermedad, correspondientea un trastorno puramente orgnico, seguramente secundario a laafectacin de circuitos mesolmbicos. El diagnstico de depre-sin de acuerdo con los criterios del DSM-IV, sumado a las re-currentes ideas de muerte, inapropiada culpabilidad y nimo de-presivo, incluye una serie de tems, como disminucin del inte-

PARKINSON NO MOTOR

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270 263

rs (confundible con apata), dificultad para obtener placer (an-hedonia), prdida de peso, insomnio, somnolencia diurna, pr-dida de energa y retraso psicomotor. Todos estos ltimos snto-mas se hallan tambin en pacientes con EP sin depresin. Adi-cionalmente, muchos de los estigmas motores de la depresin,como la hipomimia facial, el bajo volumen de la voz, la lentitudde los movimientos y la postura flexionada, son tems clara-mente parkinsonianos, lo que demuestra lo dificultoso de reali-zar el diagnstico de depresin en dichos enfermos. De estosurge la explicacin a la amplia variabilidad del registro de de-presin en la EP, que oscila entre el 4-70% [24-26]. Se ha discu-tido largamente si, basados en el punto de la gran superposicinde sntomas parkinsonianos y depresivos, se debera construiruna escala especfica para la graduacin de depresin en EP. Noobstante, un grupo de expertos [27] recomend que las escalasde depresin de Hamilton, Montgomery y Asberg, Beck y esca-la autoadministrada de diagnstico de depresin seran suficien-tes. Sin embargo, para evitar el problema de superposicin desntomas parkinsonianos y depresivos, se deberan ajustar lospuntos de corte de las mismas y promover su utilizacin en con-junto con la UPDRS. La pobre correlacin entre las puntuacio-nes de la UPDRS y la depresin claramente demuestra que stano es una reaccin psicolgica ante la enfermedad, sino una en-tidad clinicopatolgica que surge como resultado de la afecta-cin del mesencfalo ventral. Chan et al encontraron que lapresencia de sntomas motores que no responden a levodopa enpacientes con EP sera un factor de riesgo para la aparicin desntomas depresivos [28].

ApataLa descripcin de un estado de letargia caracterizado por faltade inters, iniciativa, atencin, concentracin con fatiga tempra-na y tendencia a la incomunicacin en pacientes parkinsonianosno es nueva [29]. Se ha definido la apata como la falta de inte-rs y motivacin, junto con una disminucin del contenido delpensamiento y aplanamiento afectivo [30]. No hay muchos es-tudios que hayan evaluado la frecuencia de la apata en pacien-tes parkinsonianos, y existe un amplsimo rango de dispersin,que oscila entre el 17-70%. Cuando los estudios disocian laapata de la depresin (ambas se encuentran sumamente relacio-nadas, de muy difcil diferenciacin y consideradas en muchoscasos comrbidas), el rango de incidencia de la apata disminu-ye un 12-40% [31-34]. Estas grandes dispersiones obviamentese deben a factores como los diferentes mtodos y herramientasutilizados para su diagnstico y la falta de un instrumento estan-darizado para su diagnstico y graduacin. Estos requerimien-tos son bsicos tambin para confirmar si la apata en la EP esun sndrome independiente de la depresin y la demencia, situa-cin que contina sin aclararse. Starkstein [29] estudi una se-rie de 164 pacientes con EP y controles con depresin primaria,Alzheimer y normales con una completa evaluacin neuropsi-quitrica, que inclua un cuestionario estructurado y una escalaespecfica de apata. Encontr que los siete criterios diagnsti-cos de la entrevista estructurada (prdida de motivacin relativaal nivel previo de funcionamiento del paciente, falta de esfuerzoy/o energa para las actividades de la vida diaria, dependenciade terceros para las actividades de la vida diaria, prdida de in-ters para aprender nuevas cosas, prdida de inters en los pro-blemas de los terceros, afectividad plana y prdida de respuestaemocional ante situaciones negativas) tenan una alta sensibili-dad y especificidad para el diagnstico de apata. El 32% de los

parkinsonianos present apata, el 83% mostr como comorbili-dad depresin, y el 56%, demencia. Slo el 13% de los parkin-sonianos present apata sin depresin ni demencia, por lo quese concluye la existencia de una fuerte asociacin entre la apatay la depresin o demencia.

AnsiedadExisten diferentes tipos de trastornos de ansiedad, que van des-de uno generalizado, como el ataque de pnico, la agorafobia yla fobia social, hasta ansiedad asociada a trastorno obsesivo-compulsivo. No obstante, an no se ha determinado la formams frecuente en la EP. Comparada con la extensa bibliografasobre depresin en la EP, los estudios sobre ansiedad son limita-dos. De acuerdo con los criterios diagnsticos del DSM-III-Rde trastorno de ansiedad, sta tendra una prevalencia en la EPdel 20-38% [35,36]. Este nmero es significativamente mayorque el de la poblacin normal de igual edad [37,38]. La grave-dad del trastorno de ansiedad no se correlaciona con la gravedadde los sntomas motores, la duracin de la enfermedad o la do-sis de levodopa, pero s se ha establecido que la ansiedad es unacomorbilidad frecuente de la depresin [39,40]. Henderson et alencontraron coexistencia de ansiedad en pacientes con EP de-primidos en el 38% de los casos, a diferencia del 8% entre depri-midos sin EP [39], mientras que Menza et al encontraron que el92% de los pacientes con EP y trastorno de la ansiedad presen-t depresin. La forma ms frecuente en la que los pacientes serefieren a la ansiedad es como una inhabilidad para relajarse oimposibilidad de mantenerse calmo. Si la ansiedad surge comouna respuesta psicolgica a los sntomas motores o al estigmasocial que stos representan, no se ha dilucidado. Una forma deansiedad que afecta casi al 40% de los pacientes y tiene impli-caciones muy importantes es la denominada miedo a las ca-das, que claramente se correlaciona con cadas, traumatismos yaislamiento social [41].

DemenciaDe acuerdo con un consenso recientemente publicado por el co-mit de la Movement Disorders Society, el diagnstico de de-mencia en la EP debe apoyarse en la obvia presencia de los cri-terios clnicos de dicha enfermedad del Banco de Cerebros de laSociedad de Parkinson de Londres: el desarrollo de los signosde demencia ha de ser posterior al desarrollo de los sntomasmotores, un claro deterioro de las funciones cognitivas medidopor MMSE por debajo de un punto de corte de 25 puntos consuficiente magnitud clnica para afectar la vida diaria [42], y,por ltimo, al menos dos dominios cognitivos afectados [43].

La prevalencia de demencia en la EP se ha estimado con unrango del 20-40% [43-46]. Esta amplia variacin depende devarios factores, pero, en general, es ms alta en aquellos estudiosque han utilizado bateras neuropsicolgicas completas que enaqullos que han usado solamente tcnicas de cribado globales[47]. El nmero de pacientes estudiados en estadios tempranofrente a aqullos en estadio tardo, ya que el deterioro cognitivoavanza conforme lo hace la enfermedad, evidencia una inciden-cia de demencia en pacientes con Hoehn-Yahr estadio I del 6%;estadio II, del 16%; estadio III, del 37%; y estadio IV-V, del57% [48]. La demencia en la EP es progresiva y clnicamentecaracterizada por un sndrome disejecutivo con alteracin de lashabilidades visuoespaciales y la memoria. La presencia de cuer-pos de Lewy en la corteza cerebral y la degeneracin del ncleobasal de Maynert podran explicar este cuadro [49]. Adems,

M. MERELLO

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270264

estudios por resonancia magntica han mostrado disminucindel volumen del hipocampo de similar magnitud al observadoen la enfermedad de Alzheimer [50], lo que demuestra que eldficit dopaminrgico no es la nica ni ms importante explica-cin para el dficit cognitivo [51]. Este ltimo, junto con la de-mencia de cuerpos de Lewy, constituyen los dos diagnsticosdiferenciales ms frecuentes y difciles de la demencia por EP.La relacin temporal entre el desarrollo de la demencia y de lossntomas motores conforma una de las observaciones clnicasms sensibles para establecer el diagnstico diferencial, y es si-multnea o dentro de un lapso de 18 meses en el caso de la de-mencia con cuerpos de Lewy, mientras que en la enfermedad deAlzheimer, la demencia precede a los sntomas motores enaos, como sntoma inicial y prevalente, a la inversa de lo queocurre en la EP. Son numerosas las escalas utilizadas para diag-nstico y evaluacin de la demencia en la EP [43]. A todas ellasse ha agregado recientemente una nueva, desarrollada por Pago-nabarraga et al, con excelentes propiedades clinomtricas ymuy buen balance entre los dominios corticales y subcorticalesde la enfermedad [52].

TRASTORNOS DEL SUEOEl sueo en los adultos mayores se caracteriza por una gran va-riabilidad en su calidad. A pesar de que el porcentaje de sueoREM no diminuye, su latencia se hace mayor, se incrementa elnmero de despertares nocturnos [53], las siestas diurnas se ha-cen ms frecuentes y hay un avance de fase. Los problemas desueo en la EP ocurren en el 60-98% de los pacientes. Los tras-tornos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad me-dida por la UPDRS, dosis de levodopa, rigidez y bradicinesia[54,55]. Aproximadamente el 40% de los parkinsonianos tomapldoras para dormir [55], y la fragmentacin del sueo es tresveces ms frecuente en parkinsonianos que en controles nor-males [56]. Seguramente, la etiologa de los trastornos del sue-o est relacionada con la patologa primaria de la EP, queafecta reas involucradas con el control del sueo, en particularel ncleo pedunculopontino y el rea tegmental ventral. Nume-rosas escalas se han utilizado para evaluar los trastornos de sue-o en la EP [57].

Varios estudios han confirmado que las apneas de sueo noson ms comunes en parkinsonianos que en controles normales[58-60], y parecera que ste no es un problema que contribuyaespecficamente a los trastornos del sueo en la EP.

Sndrome de piernas inquietas y movimientos peridicos de las piernasLas piernas inquietas son un sndrome caracterizado por un tras-torno subjetivo definido por el deseo imperioso de mover laspiernas, precedido o no de parestesias o disestesias y predomi-nantemente nocturno. Podra afectar hasta al 10% de los adultosnormales, y la mayora de los pacientes con piernas inquietaspresenta tambin movimientos involuntarios de 0,5 a 5 segun-dos de duracin a intervalos de 20-40 segundos, denominadosmovimientos peridicos de los miembros. La incidencia depiernas inquietas en la EP es el doble que en la poblacin nor-mal [61,62], y en el 68% de los casos, este sntoma precede eldiagnstico de la enfermedad. No se correlaciona con la edad,sexo, duracin o gravedad de la enfermedad, as como tampococon el uso de agonistas dopaminrgicos o levodopa. No es clarala relacin entre las piernas inquietas, los movimientos peridi-

cos de los miembros y la EP. Estudios con resonancia magnti-ca funcional arrojaron resultados conflictivos y contradictorios[63,64], por lo que la relacin entre ambas permanece incierta.Se ha sugerido que las piernas inquietas podran surgir de lafuncin dopaminrgica reducida secundaria a deficiencia dehierro local ms que a una deplecin celular dopaminrgica [65].Si bien el tratamiento de ambas es por medio de agentes do-paminrgicos, en el caso de las piernas inquietas no se ha des-crito el desarrollo de fluctuaciones motoras, como en la EP, pe-ro s un fenmeno de aumentacin, que consiste en el incremen-to de la dosis para mantener la magnitud del efecto. En general,los sntomas de piernas inquietas se agravan durante el estadode off.

Trastorno del sueo REMEl trastorno del sueo REM se caracteriza por un comporta-miento agresivo sumamente violento durante la etapa del sueoREM, en contraposicin con la atona muscular esperada, queusualmente representa la actuacin de sueos violentos de lu-cha, ataque, defensa o huida [66,67]. Incluye hablar de formadeclamativa con gesticulacin y movimientos de los miembros.El trastorno del sueo REM lo presenta hasta el 47% de los pa-cientes parkinsonianos [68], y tiene una clara correlacin con laduracin y gravedad de la enfermedad, as como con la dosis demedicacin dopaminrgica [69]. El uso de antipsicticos atpi-cos no mejora este problema, y puede incluso incrementarlo,pero el uso de clonacepam parece indicado. Los pacientes conEP pueden tener tambin alucinaciones nocturnas o pesadillasno asociadas al REM [70,71]. Quizs el punto ms importanteen el trastorno del sueo REM es que el 50% de las personassintomticas afectadas por este problema posiblemente desarro-lle EP a los 15 aos del diagnstico, por lo que este sntomaconstituye un potencial marcador presintomtico [72].

Alteraciones del ritmo circadianoLa EP est claramente asociada con una clara disrupcin del ci-clo de sueo y vigilia con adelanto de fase, insomnio y somno-lencia diurna. Muchos factores que tienen que ver con la faltade actividad diurna, la disfuncin autonmica y la polifarmaciaagravan estos problemas. El 30% de los pacientes parkinsonia-nos tiene insomnio [55], ya sea en la forma de despertares fre-cuentes o terminacin temprana del sueo. Los factores moto-res y la nocturia tienen un papel muy importante tambin, yaque la reaparicin de bradicinesia, temblor, rigidez o dolor des-pus de un despertar perpeta ste, lo que hace difcil reconci-liar el sueo [58]. Hay una clara correlacin tambin entre ladepresin y los trastornos del sueo.

Somnolencia diurnaEste problema grave e inhabilitante afecta hasta el 50% de lospacientes con EP [73]. Los factores que contribuyen a su desa-rrollo son el insomnio, la depresin y la ansiedad, el deteriorocognitivo, la polifarmacia y las fluctuaciones motoras. El rangopuede variar entre somnolencia hasta sbitos y abruptos episo-dios de sueo no precedidos de prdromos. Estos episodios sonun grave problema, especialmente en pacientes jvenes queconducen vehculos [74]. En general, la somnolencia precedidade prdromos puede aliviarse con una hora de siesta. Los episo-dios abruptos sin prdromos duran entre 2-5 minutos, despusde los cuales el paciente se despierta sin tener recuerdo de lo su-cedido. Este problema se agrava por el uso de agonistas dopa-

PARKINSON NO MOTOR

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270 265

minrgicos [75], y aparentemente su incidencia con el uso destos sera el doble que con el uso de levodopa (el 32,4 frente al17%, respectivamente) [76,77].

DISFUNCIN AUTONMICALa disfuncin autonmica se encuentra presente virtualmenteen todos los pacientes en algn estadio de su enfermedad, y esconsistente no slo con los cambios neuropatolgicos relacio-nados con el diagnstico de la EP, explicados en la introduc-cin, referentes a la afectacin del hipotlamo, y de los sistemassimptico y parasimptico, sino tambin a la afectacin de estossistemas a nivel medular y plexual relacionados con la innerva-cin del intestino, el corazn y la pelvis. La amplia gama de losllamados trastornos de disfuncin autonmica incluyen snto-mas cardiovasculares, gastrointestinales, urinarios, termorregu-lacin, trastornos en la motilidad pupilomtrica y funcin se-xual. La incidencia registrada de la disfuncin autonmica osci-la ampliamente entre el 14-80%, y se encuentra relacionada conla edad y los factores de la enfermedad, como la gravedad y eltratamiento mdico. La discrepancia en la notificacin de la in-cidencia est relacionada [78-80] mayormente con los diferen-tes mtodos de evaluacin y criterios diagnsticos.

Transpiracin inapropiadaEstudios iniciales sobre el tema han demostrado el incrementode la transpiracin en reposo y en respuesta al calentamiento enenfermos parkinsonianos [81]. Otros estudios complementarioshan mostrado supresin de la respuesta simptica de la piel,asociada a una disfuncin de la regulacin sudomotora [82,83].Pursiainen et al [84] demostraron, adems, que la transpiracinflucta con el estado motor y que pacientes con wearing-off in-crementan su transpiracin a la par del incremento de las disabi-lidades motoras con la prdida del efecto de la levodopa. Tam-bin la queja de transpiracin profusa es mucho mayor duranteel perodo de off que durante el perodo de on [85]. Si bien elorigen de sta respondera a factores centrales y perifricos,tambin podra considerarse como una respuesta termorregula-toria exagerada, debido a la rigidez muscular. La hiperhidrosisaxial en los pacientes con Parkinson no se correlaciona con latranspiracin excesiva del tronco, la cara y la cabeza, y podraser la expresin de un mecanismo compensatorio de un defectosudomotor en pies y manos, como tambin se ha registrado enpacientes con neuropata perifrica o lesiones centrales queafectan el sistema nervioso autnomo.

Sntomas urinariosLos sntomas urinarios en EP corresponden a sntomas del trac-to urinario inferior y se clasifican en irritativos u obstructivos.Dentro de los irritativos, se encuentran el incremento de la fre-cuencia, la urgencia y la nocturia, causados todos por hiperacti-vidad vesical resultante a hiperreflexia vesical. El vaciado in-completo, la intermitencia del chorro miccional, la pequeamagnitud de ste y el retraso para comenzar a orinar, por otrolado, corresponden a los sntomas obstructivos, que en generalocurren con menor frecuencia que los irritativos [86]. La fre-cuencia de sntomas urinarios en la EP se ha sido comunicadocon una gran variabilidad, debido a las diferentes herramientasutilizadas para su diagnstico y los diferentes subgrupos de pa-cientes utilizados, y vara entre el 27-75% [87-89]. La hiperac-tividad vesical podra explicarse por la prdida de los efectos in-

hibitorios dopaminrgicos sobre el reflejo urinario [90,91]. Sibien no est validada para su uso en la EP, la escala de la Acade-mia Americana de Urologa AUA-7 parece ser un buen instru-mento para medir estos sntomas [92]. Los sntomas urinariosno estn relacionados con el sexo, no se correlacionan con laUPDRS, pero s con la edad, el estadio de Hoehn-Yahr y las ac-tividades de la vida diaria [87]. Un estudio no encontr correla-cin entre la presencia de sntomas urinarios e hipotensin or-tosttica sintomtica o no sintomtica [93]. Obviamente, el efec-to anticolinrgico de muchas medicaciones antiparkinsonianasconstituye un factor de confusin para el diagnstico y evalua-cin del tratamiento de estos trastornos.

Hipotensin ortostticaLa disfuncin noradrenrgica en la EP es clnicamente relevan-te, y la hipotensin ortosttica se encuentra entre el 20-50% delos pacientes [94]. Puede tener suficiente magnitud como paraafectar gravemente la calidad de vida. La hipotensin ortostti-ca se encuentra asociada a edad avanzada, sexo masculino, du-racin de la enfermedad, MMSE y fenotipo de la enfermedaddel tipo de inestabilidad postural y trastornos de la marcha, y nose encuentra relacionada con la medicacin de reemplazo dopa-minrgica [95].

Disfuncin sexualLa disfuncin sexual ocurre en muchos pacientes con EP, y, apesar de deberse a un trastorno autonmico, se encuentra fuer-temente influida por la medicacin antiparkinsoniana. En loshombres, la dificultad para iniciar o mantener una ereccin, ascomo el retraso o inhibicin de la eyaculacin, son frecuentes,mientras que en la mujer, la inhibicin del orgasmo es el proble-ma ms comn. Si bien hombres y mujeres tienen disminucinde la libido como caracterstica de la enfermedad crnica, y msan de la frecuente concomitante depresin, la medicacin anti-parkinsoniana, en especial la levodopa, suele producir hiperse-xualidad como efecto adverso. Es de fundamental importanciael rpido reconocimiento de este ltimo problema, ya que, en elcontexto de alucinaciones y deterioro cognitivo, constituye ungran problema para la familia y los cuidadores.

SNTOMAS GASTROINTESTINALES DisfagiaLa dificultad para tragar ocurre desde estadios muy tempranosde la enfermedad y aun en casos presintomticos [96,97]. Semanifiesta por la prdida de saliva por la comisura labial, pre-sencia de residuos de comida en la boca, mala formacin delbolo alimenticio, lentitud del trnsito farngeo, retropulsindel bolo alimenticio por la lengua, reflejo de deglucin retrasa-do, residuos de comida en los senos piriformes, hasta verdaderaaspiracin de lquidos y slidos [98,99]. A todo este trastorno sele sumaria el inadecuado uso de los cubiertos, con pedazos decomida de tamaos inapropiados o mal manejo de los vasos conlquido, que vierten inapropiadamente su contenido en la bocadebido al temblor, rigidez y bradicinesia, lo que hace de esteproblema uno de gran importancia clnica. Varios estudios de-mostraron que broncoaspiracin silente puede preceder al reco-nocimiento del sntoma. La relacin entre disfagia y duracinde la enfermedad es controvertida [100,101], y el hecho de quela levodopa slo mejore el sntoma en un subgrupo de enfermostambin cuestiona su relacin con la gravedad de la enfermedad

M. MERELLO

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270266

y su relacin con el dficit dopaminrgico [101]. La disfagia es-t asociada con un incremento de la morbimortalidad relaciona-da con la EP [102], y es causa de aislamiento social. Es impe-rioso ajustar a la realidad del paciente qu comer y en qu mo-mento hacerlo para disminuir las consecuencias de este proble-ma [103].

Sialorrea La sialorrea se define como la imposibilidad de controlar la se-crecin de saliva, y resulta en una acumulacin anormal de staen la orofaringe. En casos graves, este proceso puede resultar enla incapacidad de mantenerla dentro de la boca, por lo que saleal exterior por la comisura labial [104]. La sialorrea puede re-sultar de diferentes procesos neurolgicos, incluyendo disfun-cin neuromuscular, hipersecrecin, anormalidades anatmicas,dificultad para tragar, edentulia, postura anormal y rigidez ybradicinesia de los msculos de la deglucin, como es el casode los pacientes parkinsonianos [105].

El 78% de los pacientes parkinsonianos experimenta sialo-rrea como sntoma muy temprano [102,106]. La sialorrea es unproblema que surge de la combinacin de una inadecuada de-glucin de la saliva, dificultad para mantener la boca cerrada yuna postura anormal, ms que de una excesiva produccin deaqulla [106]. En un estudio reciente, Friedman y Potulska des-cribieron pacientes con similar puntuacin en la UPDRS parasialorrea que presentaban rangos de secrecin de saliva muydiferentes, lo que confirma claramente que otros factores dife-rentes a la secrecin son los responsables de la sialorrea [107].Un estudio de Eadie y Tyrer concluy que el 86% de los su-jetos con Parkinson y disfagia presentaba sialorrea, a diferen-cia del 44% de los que no tenan disfagia, lo que refuerza a es-ta ltima como un factor crtico para el desarrollo de sialorrea[108]. La sialorrea constituye uno de los problemas ms moles-tos de los pacientes con Parkinson, causa vergenza y aisla-miento social, empeora los sntomas depresivos y representauna de las principales causas de broncoaspiracin y consecuen-te neumona.

Se han publicado numerosas tcnicas para medir la secrecinsalival, todas de difcil y engorrosa implementacin [109,110], yla mayora de ellas no representa la incomodidad del sntoma.Adems del tem 6 de la seccin de actividades de la vida diariade la UPDRS, que evala la disconformidad producida por lasialorrea, se han desarrollado algunas escalas especficas [111,112]. En nuestro laboratorio, hemos validado [113] una escalaclnica para valoracin de la sialorrea en la EP (SCS-PD), quedemostr muy buenas propiedades clinimtricas, buena correla-cin con mtodos objetivos de valoracin de contenido bucal desaliva y de fcil utilizacin clnica.

Se han publicado muy pocos estudios con diseo apropiadocon respecto al tratamiento ptimo. El uso aislado de tratamien-to farmacolgico, rehabilitacin oromotora o ciruga no ha sidoefectivo universalmente. No obstante, con la optimizacin de laterapia antiparkinsoniana en combinacin con algn frmacoespecfico de efecto anticolinrgico, se puede encontrar ciertobeneficio. Otra buena opcin explorada en los ltimos aos esla aplicacin de toxina botulnica.

EstreimientoEl estreimiento es uno de los SNM ms comunes de la EP, ypuede preceder el desarrollo de la enfermedad por muchos aos[114]. Un estudio prospectivo realizado por Abbott et al [115]

sobre los hbitos defecatorios de ms de 7.000 pacientes duran-te 24 aos demostr que aquellos pacientes que no vaciaban elintestino diariamente durante un perodo mayor a 10 aos tenantres veces ms riesgo de desarrollar EP que aqullos que lo ha-can a diario. Si bien la afectacin no dopaminrgica estara im-plicada en el estreimiento, hemos visto que aquellos pacientescon imposibilidad de defecar durante el off pueden hacerlo conla ayuda de apomorfina subcutnea. Incluso en un paciente conleo paraltico, ste se revirti por el uso de apomorfina [116], loque sugiere que la afectacin de los plexos de Auerbach y Meis-ner con cuerpos de Lewy podra estar relacionada con un trastor-no de la motilidad colnica. El uso indiscriminado de laxantesen estos pacientes, lejos de ayudar, perpeta el megacolon ad-quirido por el estreimiento crnico y empeora este problema.

RinorreaLa rinorrea es cinco veces ms comn en pacientes con EP queen controles normales, afecta a ms del 50% de los enfermos, yes igualmente prevalente en mujeres que en hombres [117]. Nose encontr efecto de la levodopa sobre ella, pero s de la apo-morfina [118], a diferencia del resto de los agonistas dopaminr-gicos. No se encontr relacin entre la rinorrea y la hiposmia.La rinorrea se produce por una disminucin del tono simpticoen la mucosa nasal, lo que provoca un desequilibrio a favor deltono parasimptico que estimula la secrecin nasal [119].

Prdida de pesoLos pacientes con EP frecuentemente pierden peso con una in-cidencia del 52-65% [120-122]. Esta prdida de peso es msprominente en mujeres que hombres, y es muy marcada en pa-cientes con enfermedad avanzada [123]. La prdida de peso sedebe primariamente a prdida de grasa y no de masa muscular[120,121]. Bsicamente, se debe, por un lado, a una inadecuadaingesta de energa, relacionada con prdida del apetito que sur-ge de los trastornos gastrointestinales y disfagia, y, por otro, alincremento de gasto energtico que surge de la rigidez, el tem-blor y las discinesias [124]. La levodopa puede incrementar elmetabolismo de la glucosa. La prdida de peso tiene una fuertecorrelacin con la demencia, la depresin y las complicacionesmdicas, como es el caso de la neumona, que surge por la en-fermedad [125].

SNTOMAS SENSORIALESDolorLa prevalencia de dolor en la EP es del 40-75% [126-128]. Eldolor parkinsoniano se ha clasificado en musculoesqueltico,radicular-neuroptico, distnico, central primario y acatsico.En estadios iniciales de la enfermedad, e incluso antes del diag-nstico, muchos pacientes presentan dolor de espalda, cuello yhombros como consecuencia de la rigidez o dolores en las pier-nas que resultan del sndrome de piernas inquietas o distona delpie. Esto motiva que muchos de los pacientes busquen atencintraumatolgica incluso antes de ver a un neurlogo. En estadiosavanzados, el dolor puede estar causado por discinesias, disto-na de off, patologa radicular secundaria a rigidez o escoliosis.No obstante, hasta el 30% de los parkinsonianos presenta dolorno explicado por las causas anteriormente enumeradas [129].Este dolor, caracterizado por sensaciones quemantes y oprimen-tes, difcil de definir en determinadas partes del cuerpo, se de-nomina fenmeno de dolor primario de origen central. Su ex-

PARKINSON NO MOTOR

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270 267

plicacin estara dada por un incremento de la sensibilidad aldolor a partir de alteraciones en el circuito de los ganglios basa-les relacionados con la funcin somatosensorial.

La relacin entre el dolor y la medicacin antiparkinsonianaes confusa, y mientras que algunos estudios encuentran que s-ta podra aliviar el dolor, otros muestran agravamiento por eluso de frmacos dopaminrgicos [130-132]. Recientemente,Tinazzi et al [133] vieron que el dolor musculoesqueltico deltipo reumtico caracterstico de los pacientes de avanzada edadse presentaba con ms frecuencia en parkinsonianos que encontroles normales, mientras que el dolor no clasificable dentrode ese grupo que ellos denominaron distnico estaba claramen-te relacionado con las fluctuaciones motoras y discinesias.

HiposmiaLa hiposmia afecta al 90% de los pacientes con EP. La baja sen-sibilidad de la pregunta usted huele bien? utilizada en la prc-tica clnica habitual puede dar una idea errnea de la magnitud deeste problema. La hiposmia es tan frecuente y precoz, notificadaen muchos casos de aparicin anterior al desarrollo de los snto-mas motores, que se ha planteado su utilidad como marcadorpresintomtico de la enfermedad [134]. Otros estudios han en-contrado no slo una anticipacin de cuatro aos entre la hipos-mia y el desarrollo de la enfermedad, sino tambin una relacinlineal entre la gravedad de la EP y la prdida del olfato [135].

En un estudio muy interesante [136], 40 de 361 familiaresasintomticos de pacientes con EP presentaron hiposmia medi-da por un test objetivo. De ese grupo, a los dos aos, el 10% ha-ba desarrollado EP, y otro 12% presentaba anormalidades en latomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT),a diferencia del grupo con olfato normal, entre los cuales ningu-no haba desarrollado ni EP ni anomalas en la SPECT. La pr-dida de olfato podra estar relacionada con la prdida de peso enlos pacientes parkinsonianos, por su efecto sobre el gusto y laestimulacin a comer. La hiposmia estara relacionada clara-mente con una patologa por acmulo de -sinuclena, y aque-llos casos con EP por expresin del gen parkin tendran olfac-cin normal.

OTROSFatigaEs muy difcil el anlisis de la fatiga en la EP, debido a que lossntomas que la definen tienen una gran superposicin con otrostrastornos no motores aqu descritos, como tambin con los tras-tornos motores bsicos de la enfermedad [137]. No obstante, lafatiga es un sntoma frecuente que afecta casi al 33-58% [138]de los parkinsonianos, y, de acuerdo con algunos estudios, pare-cera ser un sntoma independiente de la depresin o la demen-cia [137,139]; no obstante, algunos estudios los han asociado[140]. Se define como fatiga a la sensacin subjetiva de cansan-cio o falta de energa, que resulta en una disminucin cualitativay cuantitativa de las actividades de un individuo [141,142]. Lafatiga es un SNM inhabilitante en la EP y, de acuerdo con suscaractersticas, se puede dividir en central o perifrica. En la fa-tiga central existe una clara falla para iniciar o mantener una ta-rea que requiera esfuerzo mental y fsico, lo que pone esta de-finicin muy cerca de la que anteriormente llamamos apata,mientras que la fatiga perifrica slo hace referencia al cansan-

cio fsico durante un esfuerzo muscular sostenido. Obviamente,las causas mdicas son muy frecuentes (frmacos, hipotiroidis-mo, anemia, virus de inmunodeficiencia humana, etc.) y debenser cuidadosamente descartadas antes de relacionar la fatiga conla EP. Existen varias escalas para la medicin y diagnstico de lafatiga [139,142]. Los pacientes tratados con amantadina tienenmenos fatiga [141] y la levodopa mejora la fatiga fsica. Recien-temente se ha postulado que el uso del metilfenidato podra serun tratamiento til y seguro para la fatiga en la EP [143].

DiplopaLos trastornos visuales, como visin borrosa, dificultad para leery diplopa, no son infrecuentes en la EP, y podran llegar aafectar hasta al 78% de los parkinsonianos. Si corresponden auna comorbilidad ms que sntomas de EP, ha sido controverti-do durante mucho tiempo. Algunos informes han notado la di-plopa selectiva como una posible alucinacin visual [144] odiscinesia. Lepore [145] encontr trastornos de la convergenciaen el 100% de los pacientes con EP. Un estudio reciente comu-nic diplopa en el 21,9% de los parkinsonianos frente al 4,2%de los controles normales. Se caracteriza por ser selectiva, epi-sdica y durar slo segundos. Los pacientes en una evaluacinoftalmolgica presentaron heteroforia y estrabismo divergente,por lo que se debera a trastornos de la percepcin y suaves eimperceptibles trastornos de la motilidad ocular. Los trastornoscognitivos, la somnolencia y las alucinaciones pueden empeorarel problema, y se encuentran fuertemente asociados con la di-plopa; no obstante, el papel de las medicaciones antiparkinso-nianas es controvertido.

SeborreaEl papel de la seborrea en el desarrollo de dermatitis seborreicaest cuestionado. La hiperactividad de las glndulas sebceas esnecesaria para el desarrollo de este problema, y esta situacines rara despus de la pubertad, y tiende a afectar a la frente, lacabeza y la parte superior del tronco. Se sabe que la EP est aso-ciada a seborrea, pero un estudio reciente [146] mostr que sloel 18,6% de los enfermos con EP presenta seborrea. La levodo-pa reduce la excrecin de las glndulas y ofrece un tratamientoefectivo del problema [147]. La dermatitis seborreica no es unacomplicacin frecuente de la seborrea en la EP, y no est pre-sente ms que en el 3% de los pacientes [148].

CONCLUSIONESLos SNM son variados, frecuentes y responsables directos de lapobre calidad de vida de los pacientes parkinsonianos. Su im-pacto est, en general, infravalorado, y el tratamiento es empri-co. Por otro lado, teniendo en cuenta la urgente necesidad de untratamiento neuroprotector para la enfermedad y el hecho deque en el momento de la aparicin de los sntomas motores laafectacin del sistema nervioso central est ampliamente distri-buida, la bsqueda de sntomas promotores que puedan adelan-tar el diagnstico sera fundamental. Estudios futuros, por un la-do, debern confirmar el papel del estreimiento, el trastornodel sueo REM y la hiposmia como marcadores presintomti-cos, mientras que otros tambin debern desarrollar nuevas he-rramientas de valoracin de los SNM para ayudar a desarrollartratamientos especficos.

M. MERELLO

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270268

BIBLIOGRAFA

1. Martnez-Martn P, Linazasoro G, Kulisevsky J, Aguilar-Barber M,De Pedro-Cuesta J, Cubo-Delgado E, et al. A longitudinal study of pa-tients with Parkinsons disease (ELEP): aims and methodology. Neu-rology 2006; 42: 360-5.

2. Chaudhuri R, Martnez-Martn P, Schapira A, Stocchi F, Sethi K, OdinP, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensiveself-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinsons dis-ease: the NMSQuest Study. Mov Disord 2006; 21: 916-23.

3. Clarke CE, Zobkiw RM, Gullaksen E. Quality of life and care inParkinsons disease. Br J Clin Pract 1995; 49: 288-93.

4. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, Weiner WJ. Nonrecognitionof depression and other non-motor symptoms in Parkinsons disease.Parkinsonism Relat Disord 2002; 8: 193-7.

5. Slaughter JR, Slaughter KA, Nichols D, Holmes SE, Martens MP.Prevalence, clinical manifestations, etiology, and treatment of depres-sion in Parkinsons disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001; 13:187-96.

6. Wllner U, Schmitz-Hbsch T, Antony G, Fimmers R, Spottke A, Oer-tel WH. Autonomic dysfunction in 3414 Parkinsons disease patientsenrolled in the German Network on Parkinsons disease: the effect ofageing. Eur J Neurol 2007; 14: 1405-8.

7. Ahlskog JE. Challenging conventional wisdom: the etiologic role ofdopamine oxidative stress in Parkinsons disease. Mov Disord 2005;20: 271-82.

8. Benarroch EE. Central neurotransmitters and neuromodulators in car-diovascular regulation. In Mathias CJ, Bannister R, eds. Autonomicfailure. 4 ed. Oxford: Oxford University Press; 1999. p. 37-44.

9. Oberg RGE, Divac I. Cognitive functions of the neostriatum. In Di-vac I, Oberg RGE, eds. The neostriatum. New York: Pergamon Press;1979. p. 291-312.

10. McGeorge AJ, Faull RL. The organization of the projection from thecerebral cortex to the striatum in the rat. Neuroscience 1989, 29: 503-37.

11. Selemon LD, Goldman-Rakic PS. Longitudinal topography and inter-digitation of corticostriatal projections in the rhesus monkey. J Neuro-science 1985, 5: 776-94.

12. Flaherty AW, Graybiel AM. Corticostriatal transformations in the pri-mate somatosensory system. Projections from physiologically mappedbody-part representations. J Neurophysiol 1991, 66: 1249-63.

13. Saint-Cyr JA, Ungerleider LG, Desimone R. Organization of visualcortical inputs to the striatum and subsequent outputs to the pallido-ni-gral complex in the monkey. J Comp Neurol 1990; 298: 129-56.

14. Middleton FA, Strick PL. Anatomical evidence for cerebellar and basalganglia involvement in higher cognitive function. Science 1994; 266:458-61.

15. Middleton FA, Strick PL. The temporal lobe is a target of output fromthe basal ganglia. Proc Natl Acad Sci U S A 1996, 93: 8683-7.

16. Braak H, Del Tredici K, Rb U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease.Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211.

17. Saper C, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic con-trol of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001; 24: 726-31.

18. Rye DB, Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/wake state from an unlikely source: PD. Neurology 2002; 58: 341-6.

19. Diederich NJ, Goetz CG, Stebbins GT. Repeated visual hallucinations inParkinsons disease as disturbed external/internal perceptions: focusedreview and a new integrative model. Mov Disord 2005; 20: 130-40.

20. Fantini ML, Ferini-Strambi L, Montplaisir J. Idiopathic REM sleep be-havior disorder: toward a better nosologic definition. Neurology 2005;64: 780-6.

21. Martnez-Martn P, Schapira AH, Stocchi F, Sethi K, Odin P, MacPheeG, et al. Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinsons disease inan international setting; study using Non-Motor Symptoms Question-naire in 545 patients. Mov Disord 2007; 22: 1623-9.

22. Starkstein SE, Merello M. The Unified Parkinsons Disease RatingScale: validation study of the mentation, behavior, and mood section.Mov Disord 2007; 22: 2156-61.

23. Prez-Lloret S, Rossi M, Cardinali DP, Merello M. Validation of thesleep related items of the Non-motor Symptoms Questionnaire for Par-kinsons disease (NMSQuest). Parkinsonism Relat Disord 2008; [Epubahead of print].

24. Mayberg HS, Solomon DH. Depression in Parkinsons disease. A bio-chemical and organic viewpoint. Adv Neurol 1995; 65: 49-60.

25. Brooks DJ, Doder M. Depression in Parkinsons disease. Curr OpinNeurol 2001; 14: 465-70.

26. Cummings JL. Depression and Parkinsons disease: a review. Am JPsychiatry 1992; 149: 443-54.

27. Schrag A, Barone P, Brown RG, Leentjens AF, McDonald WM, Stark-

stein S, et al. Depression rating scales in Parkinsons disease: critiqueand recommendations. Mov Disord 2007; 22: 1077-92.

28. Chan-Cuevas P, Juri-Clavera C, Alburquerque D, Soto-Olmedo MJ,Benavides-Canales O. Risk factors associated to the presentation ofepisodes of major depression in a population of outpatients with Par-kinsons disease. Neurology 2006; 42: 521-4.

29. Starkstein S, Merello M, Jorge R, Brockman S, Bruce D, Petracca G, etal. The syndromal validity and nosological position of apathy in Parkin-sons Disease. Mov Disord 2008 [in press].

30. Marin RS. Differential diagnosis and classification of apathy. Am JPsychiatry 1990; 147: 22-30.

31. Pluck GC, Brown RG. Apathy in Parkinsons disease. J Neurol Neuro-surg Psychiatry 2002; 73: 636-42.

32. Starkstein SE, Mayberg HS, Preziosi TJ, Andrezejewski P, LeiguardaR, Robinson RG. Reliability, validity, and clinical correlates of apathyin Parkinsons disease. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 1992; 4: 134-9.

33. Isella V, Melzi P, Grimaldi M, Iurlaro S, Piolti R, Ferrarese C, et al.Clinical, neuropsychological, and morphometric correlates of apathyin Parkinsons disease. Mov Disord 2002; 17: 366-71.

34. Dujardin K, Sockeel P, Devos D, Delliaux M, Krystkowiak P, DesteeA, et al. Characteristics of apathy in Parkinsons disease. Mov Disord2007; 30: 778-84.

35. Stein M, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Anxiety disorders in patientswith Parkinsons disease. Am J Psychiatry 1990; 147: 217-20.

36. Gotham AM, Brown RG, Marsden CD. Depression in Parkinsons dis-ease: a quantitative and qualitative analysis. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry 1986; 49: 381-9.

37. Richard IH, Schiffer RB, Kurlan R. Anxiety and Parkinsons disease.J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996 8: 383-92.

38. Starkstein SE, Robinson RG, Leiguarda R, Preziosi TJ. Anxiety anddepression in Parkinsons disease. Behav Neurol 1993; 6: 151-4.

39. Henderson R, Kurlan R, Kersun JM, Como P. Preliminary examinationof the comorbidity of anxiety and depression in Parkinsons disease.J Neuropsychiatr Assoc 1992 4: 257-64.

40. Nuti A, Ceravolo R, Piccinni A, DellAgnello G, Bellini G, Gambacci-ni G, et al. Psychiatric comorbidity in a population of Parkinsons dis-ease patients. Eur J Neurol 2004; 11: 315-20.

41. Bloem BR, Grimbergen YA, Cramer M, Willemsen M, ZwindermanAH. Prospective assessment of falls in Parkinsons disease. J Neurol2001; 248: 950-8.

42. Martnez-Martn P. Impact of the cognitive impairment on the qualityof life in patients with Parkinsons disease. Neurology 2006; 43: 168-72.

43. Dubois B, Burn D, Goetz C, Aarsland D, Brown RG, Broe GA, et al.Diagnostic procedures for Parkinsons disease dementia: recommenda-tions from the movement disorder society task force. Mov Disord 2007;22: 2314-24.

44. Marttila RJ, Rinne UK. Dementia in Parkinsons disease. Acta NeurolScand 1976; 54: 431-41.

45. Brown RG, Marsden CD. How common is dementia in Parkinsonsdisease? Lancet 1984; 2: 1262-5.

46. Tison F, Dartigues JF, Auriacombe S, Letenneur L, Boller F, Alpro-vitch A. Dementia in Parkinsons disease: a population-based study inambulatory and institutionalized individuals. Neurology 1995; 45: 705-8.

47. Marder K, Tang MX, Cote L, Stern Y, Mayeux R. The frequency andassociated risk factors for dementia in patients with Parkinsons dis-ease. Arch Neurol 1995; 52: 695-701.

48. Erkinjuntti T, Ostbye T, Steenhuis R, Hachinski V. The effect of differ-ent diagnostic criteria on the prevalence of dementia. N Engl J Med1997; 337: 1667-74

49. Cummings J. Reconsidering diagnostic criteria for dementia withLewy bodies: highlights from the Third International Workshop on De-mentia with Lewy Bodies and Parkinsons Disease Dementia, Sep 17-20, 2003, Newcastle upon Tyne, UK. Rev Neurol Dis 2004; 1: 31-4.

50. Laakso MP, Partanen K, Riekkinen P, Lehtovirta M, Helkala EL, Halli-kainen M, et al. Hippocampal volumes in Alzheimers disease, Parkin-sons disease with or without dementia: an MRI study. Neurology 1996;46: 678-81.

51. Leiva-Santana C, lvarez-Saco M. Levodopa and cognitive disordersin Parkinsons disease. Neurology 2006; 43: 95-100.

52. Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Llebaria G, Garca-Snchez C, Pas-cual-Sedano B, Gironell A. Parkinsons Disease-Cognitive Rating Scale:a new cognitive scale specific for Parkinsons disease. Mov Disord 2008;[Epub ahead of print].

53. Ancoli-Israel S. Epidemiology of sleep disorders. Clin Geriatr Med1989; 5: 347-62.

54. Happe S, Schrdl B, Faltl M, Muller C, Auff E, Zeitlhofer J. Sleep dis-orders and depression in patients with Parkinsons disease: results of a

PARKINSON NO MOTOR

REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270 269

study with the Sleep Disorders Questionnaire (SDQ) and the Zung De-pression Scale (ZDS). Acta Neurol Scand 2001; 104: 275-80.

55. Kumar S, Bhatia M, Behari M. Sleep disorders in Parkinsons disease.Mov Disord 2002; 17: 775-81.

56. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep dis-orders in patients with Parkinsons disease. Mov Disord 1998; 13: 895-9.

57. Martnez-Martn P, Cubo-Delgado E, Aguilar-Barber M, Bergareche A,Escalante S, Rojo A, et al. A pilot study on a specific measure for sleepdisorders in Parkinsons disease: SCOPA-Sleep. Neurology 2006; 43:577-83.

58. Happe S, Ludemann P, Berger K, on behalf of the FAQT Study Investi-gators. The association between disease severity and sleep-related pro-blems in patients with Parkinsons disease. Neuropsychobiology 2002;46: 90-6.

59. Wetter TC, Collado-Seidel V, Pollmacher T, Yassouridis A, Trenkwal-der C. Sleep and periodic leg movement patterns in drug-free patientswith Parkinsons disease and multiple system atrophy. Sleep 2000; 23:361-7.

60. Ferini-Strambi L, Franceschi M, Pinto P, Zucconi M, Smirne S. Respi-ration and heart rate variability during sleep in untreated Parkinson pa-tients. Gerontology 1992; 38: 92-8.

61. Ondo WG, Dat Vuong K, Khan H, Atassi F, Kwak C, Jankovic J. Day-time sleepiness and other sleep disorders in Parkinsons disease. Neu-rology 2001; 57: 1392-6.

62. Prez-Romero T, Comas-Fuentes A, Debn-Fernndez M, Gonzlez-Nuevo Quiones JP, Maujo-Fernndez J. Prevalence of restless legs syn-drome at the office in primary health care. Neurology 2007; 44: 647-51.

63. Eisensehr I, Wetter TC, Linke R, Noachtar S, Von Lindeiner H, GildehausFJ, et al. Normal IPT and IBZM SPECT in drug-naive and levodopa-treated idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2001; 57: 1307-9.

64. Morrison AR. The pathophysiology of REM-sleep behavior disorder.Sleep 1998; 21: 446-9.

65. Gilman S, Koeppe RA, Chervin RD, Consens FB, Little R, An H, et al.REM sleep behavior disorder is related to striatal monoaminergicdeficit in MSA. Neurology 2003; 61: 29-34.

66. Gagnon JF, Bdard MA, Fantini ML, Petit D, Panisset M, Rompr S, etal. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia inParkinsons disease. Neurology 2002; 59: 585-9.

67. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Lucas JA, Parisi JE. Association ofREM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may re-flect an underlying synucleinopathy. Mov Disord 2001; 16: 622-30.

68. Eisensehr I, Von Lindeiner H, Jaeger M, Noachtar S. REM sleep be-havior disorder in sleep-disordered patients with versus without Parkin-sons disease: is there a need for polysomnography? J Neurol Sci 2001;186: 7-11.

69. Garcia-Borreguero D, Caminero AB, De la Llave Y, Larrosa O, BarrioS, Granizo JJ, et al. Decreased phasic EMG activity during rapid eyemovement sleep in treatment nave Parkinsons disease: effects oftreatment with levodopa and progression of illness. Mov Disord 2002;17: 934-41.

70. Manni R, Pacchetti C, Terzaghi M, Sartori I, Mancini F, Nappi G. Hal-lucinations and sleep-wake cycle in PD: a 24-hour continuous poly-somnographic study. Neurology 2002; 59: 1979-81.

71. Comella CL. Sleep and Parkinsons disease. In Adler CH, Ahlskog JE,eds. Parkinsons disease and movement disorders: diagnosis and treat-ment guidelines for the practicing physician. Totowa, NJ: Humana Press;2000. p. 151-60.

72. Postuma R, Montplaisir J. Potential early markers of Parkinsons dis-ease in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder. Lan-cet Neurol 2006; 5: 552-3.

73. Paus S, Brecht HM, Koster J, Seeger G, Klockgether T. Neurourologicfindings in Parkinsons disease. J Urol 1983; 192: 80-3.

74. Parkes JD, Tarsy D, Marsden CD, Bovill KT, Phipps JA, Rose P, et al.Amphetamines in the treatment of Parkinsons disease. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry 1975; 38: 232-7.

75. Gjerstad MD, Aarsland D, Larsen JP. Development of daytime somno-lence over time in Parkinsons disease. Neurology 2002; 58: 1544-6.

76. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE,for the 056 Study Group. A five-year study of the incidence of dyskine-sia in patients with early Parkinsons disease who were treated withropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342: 1484-91.

77. Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, Kieburtz K, Lang A, Marek K, et al,for the Parkinson Study Group. Pramipexole vs. levodopa as initialtreatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial.Arch Neurol 2004; 61: 1044-53.

78. Aminoff M, Wilcox C. Assessment of autonomic function in patientswith parkinsonian syndrome. Br Med 1971; 4: 80-4.

79. Mathias C. Disorders affecting autonomic function in parkinsonian pa-tients. Adv Neurol 1996; 69; 383-91.

80. Colosimo C, Albanese A, Hughes A, De Bruin B Lees A. Some specif-ic clinical features differentiate multiple system atrophy from Parkin-sons disease. Arch Neurol 1995; 52: 294-8.

81. Hirayama M. Sweating dysfunctions in Parkinsons disease. J Neurol2006; 253 (Suppl 7): S42-7.

82. Turkka JT, Myllyla VV. Sweating dysfunction in Parkinsons disease.Eur Neurol 1987; 26: 1-7.

83. Haapaniemi TH, Korpelainen JT, Tolonen U, Suominen K, SotaniemiKA, Myllyla VV. Suppressed sympathetic skin response in Parkinsonsdisease. Clin Auton Res 2000; 10: 337-42.

84. Pursiainen V, Haapaniemi TH, Korpelainen JT, Sotaniemi KA, MyllylaVV. Sweating in Parkinsonian patients with wearing-off. Mov Disord2007; 22: 828-32.

85. Sage JI, Margery HM. Drenching sweats as an off phenomenon inParkinsons disease: treatment and relation to plasma levodopa profile.Ann Neurol 1995; 37: 120-2.

86. Weinberger MW. Differential diagnosis of urinary incontinence. In Os-tergard DR, Bent AE, eds. Urogynecology and urodynamics, theoryand practice. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996: 83-9.

87. Araki I, Kuno S. Assessment of voiding dysfunction in Parkinsonsdisease by the International Prostate Symptom Score. J Neurol Neuro-surg Psychiatry 2000; 68: 429-33.

88. Lemack GE, Dewey RB. Questionnaire-based assessment of bladderdysfunction in patients with mild to moderate Parkinsons disease.Urology 2000; 56: 250-4.

89. Pavlakis AJ, Siroky MB, Goldstein I, Krane R. Neurourologic findingsin Parkinsons disease. J Urol 1983; 192: 80-3.

90. Singer C, Weiner WJ. Autonomic dysfunction in men with Parkinsondisease. Eur Neurol 1992; 32: 134-40.

91. Yoshimura N, Mizuta E, Yoshida O, Kuno S. Therapeutic effects ofdopamine D1/D2 receptor agonists on detrusor hiperreflexia in MPTPlesioned parkinsonian cynomolgus monkeys. J Pharmacol Exp Ther1998; 286: 228-33.

92. Barry MJ, Fowler FJ Jr, OLeary MP, Bruskewitz RC, Holtgrewe HL,Mebust WK, et al. The American Urological Association symptom in-dex for benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992; 148: 1549-57.

93. Campos-Sousa RN, Quagliato E, Da Silva BB, De Carvalho RM Jr, Ri-beiro SC, De Carvalho DF. Urinary symptoms in Parkinsons diseaseprevalence and associated factors. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61: 359-63.

94. Goldstein DS. Orthostatic hypotension as an early finding in Parkinsonsdisease. Clin Auton Res 2006; 16: 46-54.

95. Oka H, Yoshioka M, Onouchi K, Morita M, Mochio S, Suzuki M, et al.Characteristics of orthostatic hypotension in Parkinsons disease. Brain2007; 130: 2425-32.

96. Nilsson H, Ekberg O, Olsson R, Hindfelt B. Quantitative assessment oforal and pharyngeal function in Parkinsons disease. Dysphagia 1996;11: 144-50.

97. Potulska A, Friedman A, Krolicki L, Spychala A. Swallowing disordersin Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9: 349-53.

98. Castell JA, Johnston BT, Colcher A, Li Q, Gideon RM, Castell DO.Manometric abnormalities of the oesophagus in patients with Parkin-sons disease. Neurogastroenterol Motil 2001; 13: 361-4.

99. Ertekin C, Tarlaci S, Aydogdu I, Kiylioglu N, Yuceyar N, TurmanAB, et al. Electrophysiological evaluation of pharyngeal phase ofswallowing in patients with Parkinsons disease. Mov Disord 2002;17: 942-9.

100. Clarke CE, Gullaksen E, Macdonald S, Lowe F. Referral criteria forspeech and language therapy assessment of dysphagia caused by idio-pathic Parkinsons disease. Acta Neurol Scand 1998; 97: 27-35.

101. Monte FS, Da Silva-Junior FP, Braga-Neto P, Souza M, De Bruin VMS.Swallowing abnormalities and dyskinesia in Parkinsons disease. MovDisord 2005; 20: 457-62.

102. Johnston BT, Li Q, Castell JA, Castell DO. Swallowing and esophagealfunction in Parkinsons disease. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1741-6.

103. Miller N, Noble E, Jones D, Burn D. Hard to swallow: dysphagia inParkinsons disease. Age Ageing 2006; 35: 614-8.

104. Lal D, Hotaling AJ. Drooling. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg2006; 14: 381-6.

105. Manor Y, Giladi N, Cohen A, Fliss DM, Cohen JT. Validation of aswallowing disturbance questionnaire for detecting dysphagia in pa-tients with Parkinsons disease. Mov Disord 2007; 22: 1917-21.

106. Edwards LL, Quigley EM, Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction inParkinsons disease: frequency and pathophysiology. Neurology 1992;42: 726-32.

107. Friedman A, Potulska A. Quantitative assessment of parkinsonian sial-orrhea and results of treatment with botulinum toxin. ParkinsonismRelat Disord 2001; 1: 329-32.

108. Eadie MJ, Tyrer JH. Alimentary disorder in parkinsonism. AustralasAnn Med 1965; 14: 13-22.

NON-MOTOR DISORDERS IN PARKINSONS DISEASESummary. Introduction. Parkinsons disease (PD) is a progressive disorder that is strongly linked to non-motor symptoms(NMS). Unfortunately, these symptoms have been almost neglected for many years and only recently have researchers begunto assess how they affect the quality of life in patients with PD. Aims. To review our current understanding of the subject andto highlight the importance of NMS in PD. Development. Recent studies have emphasised the fact that the basal ganglia playan important role in a number of non-motor functions. At the same time, the exclusive involvement of the substantia nigra inPD is being reviewed and the development of PD has been defined as a continuum that covers a range of different stages,including non-dopaminergic systems and nuclei. This would account for the constellation of non-motor symptoms that do notrespond to dopamine replacement therapy and which affect patients with PD, such as depression, apathy, sialorrhea andurinary incontinence, among others. Conclusions. NMS make a significant contribution to the morbidity and mortality rates ofPD and are often the main cause of hospitalisation of patients with PD. Current evidence suggests that some NMS, such asconstipation, hyposmia and REM sleep disorders, could even be preclinical markers of PD. Both of these reasons stress theimportance of reaching a diagnosis faster and earlier. [REV NEUROL 2008; 47: 261-70]Key words. Autonomic. Cognitive. Levodopa. Non-motor symptoms. Parkinsonism. Parkinsons disease.

128. Ford B. Pain in Parkinsons disease. Clin Neurosci 1998; 5: 63-72.129. Djaldetti R, Shifrin A, Rogowski Z, Sprecher E, Melamed E, Yarnitsky

D. Quantitative measurement of pain sensation in patients with Parkin-sons disease. Neurology 2004; 62: 2171-5.

130. Quinn NP, Koller WC, Lang AE, Marsden CD. Painful Parkinsons dis-ease. Lancet 1986; 1: 1366-9.

131. Goetz CG, Lutge W, Tanner CM. Autonomic dysfunction in patientswith Parkinsons disease. Neurology 1986; 36: 73-5.

132. Goetz CG, Tanner CM, Levy M, Wilson RS, Garron DC. Pain in Par-kinsons disease. Mov Disord 1986; 1: 45-9.

133. Tinazzi M, Del Vesco C, Ottaviani S, Smania N, Moretto G, Fiaschi A,et al. Pain and motor complications in Parkinsons disease. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2006; 77: 822-5.

134. Ansari KA, Johnson A. Olfactory function in patients with Parkinsonsdisease. J Chronic Dis 1975; 28: 493-7.

135. Ross W, Petrovitch H, Abbott RD, et al. Association of olfactory dys-function with risk of future Parkinsons disease. Mov Disord 2005; 20(Suppl 10): S439.

136. Montgomery EB Jr, Baker KB, Lyons K, Koller WC. Abnormal per-formance on the PD test battery by asymptomatic first-degree relatives.Neurology 1999; 52: 757-62.

137. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Is fatigue an independent andpersistent symptom in patients with Parkinson disease? Neurology 2004;63: 1908-11.

138. Friedman J, Brown R, Comella C. Fatigue in Parkinsons disease: a re-view. Mov Disord 2007; 22: 297-308.

139. Herlofson K, Larsen JP. The influence of fatigue on health-relatedquality of life in patients with Parkinsons disease. Acta Neurol Scand2003; 107: 1-6.

140. Katsarou Z, Bostantjopoulou S, Hatzizisi O, Giza E, Soler-Cardona A,Kyriazis G. Immune factors or depression? Fatigue correlates in Parkin-sons disease. Neurology 2007; 45: 725-8.

141. Martnez-Martn P, Cataln MJ, Benito-Len J, Moreno AO, ZamarbideI, Cubo E, et al. Impact of fatigue in Parkinsons disease: the fatigueimpact scale for daily use (D-FIS). Qual Life Res 2006; 15: 597-606.

142. Chaudhuri A, Behan PO. Fatigue and basal ganglia. J Neurol Sci 2000;179: 34-42.

143. Mendona DA, Menezes K, Jog MS. Methylphenidate improves fa-tigue scores in Parkinson disease: a randomized controlled trial. MovDisord 2007; 22: 2070-6.

144. Nebe A, Ebersbach G. Selective diplopia in Parkinsons disease: a spe-cial subtype of visual hallucination? Mov Disord 2007; 22: 1175-8.

145. Lepore F. Parkinsons disease and diplopia. Neuroophtalmol 2006; 30:37-40.

146. Fischer M, Gemende I, Marsch WC, Fischer PA. Skin function and skindisorders in Parkinsons disease. J Neural Transm 2001; 108: 205-13.

147. Parish LC, Arndt K. Seborrhoeic dermatitis of the beard. Br J Dermatol1972; 87: 241-4.

148. Burton JL, Cartlidge M, Shuster S. Effect of L-dopa on the seborrhoeaof parkinsonism. Br J Dermatol 1973; 88: 475-9.

109. Aung W, Murata Y, Ishida R, Takahashi Y, Okada N, Shibuya H. Studyof quantitative oral radioactivity in salivary gland scintigraphy and de-termination of the clinical stage of Sjogrens syndrome. J Nucl Med2001; 42: 38-43.

110. Pai S, Ghezzi E, Ship J, Arbor A. Development of a visual analoguescale questionnaire for subjective assessment of salivary dysfunction.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 91: 311-6.

111. Marks L, Turner K, OSullivan J, Deighton B, Lees A. Drooling inParkinsons disease: a novel speech and language therapy intervention.Int J Lang Commun Disord 2001; 36 (Suppl): S282-7.

112. Thomas-Stonell N, Greenberg J. Three treatment approaches and clin-ical factors in the reduction of drooling. Dysphagia 1988; 3: 73-8.

113. Prez-Lloret S, Pirn-Arce G, Rossi M, Caivano-Nemet ML, Salsamen-di P, Merello M. Validation of a new scale for the evaluation of sialorrheain patients with Parkinsons disease. Mov Disord 2007; 22: 107-11.

114. Byrne KG, Pfeiffer R, Quigley EM. Gastrointestinal dysfunction inParkinsons disease: a report of clinical experience at a single center. JClin Gastroenterol 1994; 19: 11-6.

115. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, Masaki KH, Tanner CM, CurbJD, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkin-sons disease. Neurology 2001; 57: 456-62.

116. Merello MJ, Leiguarda RC. A dynamic bowel syndrome with dramaticresponse to apomorphine. Clin Neuropharmacol 1994; 17: 574-8.

117. Friedman JH, Amick MM, Chou KL. Rhinorrhea and olfaction in Par-kinsons disease. Neurology 2008; 70: 487-9.

118. Chen JJ, Obering C. A review of intermittent subcutaneous apomor-phine injections for the rescue management of motor fluctuations asso-ciated with advanced Parkinsons disease. Clin Ther 2005; 27: 1710-24.

119. Krajina Z, Harvey JE, Ogura JH. Experimental vasomotor rhinitis.Laryngoscope 1972; 82: 1068-73.

120. Abbott RA, Cox M, Markus H, Tomkins A. Diet, body size and micronu-trient status in Parkinsons disease. Eur J Clin Nutr 1992; 46: 879-84.

121. Beyer PL, Palarino MY, Michalek D, Busenbark K, Koller WC. Weightchange and body composition in patients with Parkinsons disease. J AmDiet Assoc 1995; 95: 979-83.

122. Kashihara K. Weight loss in Parkinsons disease. J Neurol 2006; 253(Suppl 7): S38-41.

123. Durrieu G, Llau ME, Rascol O, Senard JM, Rascol A, Montastruc JL.Parkinsons disease and weight loss: a study with anthropometric andnutritional assessment. Clin Auton Res 1992; 2: 153-7.

124. Markus HS, Cox M, Tomkins AM. Raised resting energy expenditurein Parkinsons disease and its relationship to muscle rigidity. Clin Sci1992; 83: 199-204.

125. Markus HS, Tomkins AM, Stern GM. Increased prevalence of undernutrition in Parkinsons disease and its relationship to clinical diseaseparameters. J Neural 1993; 5: 117-25.

126. Snider SR, Fahn S, Isgreen WP, Cote LJ. Primary sensory symptoms inParkinsonism. Neurology 1976; 26: 423-9.

127. Ilson J, Fahn S, Cote L. Painful dystonic spasms in Parkinsons disease.Adv Neurol 1984; 40: 395-9.

270 REV NEUROL 2008; 47 (5): 261-270

M. MERELLO