tolerancia y autoinmunidad
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tolerancia, autoinmunidad, inmunologia, saludTRANSCRIPT
ToleranciaFalta de respuesta a un antígeno. Exposición previa Importante de la tolerancia
Reconocimiento de lo propioInmunización con antígenos extraños (balance)Inducción de tolerancia como terapia (trasplantes, enf
inflamatorias)/
David Huston, Biology of the Immune System, JAMA 278 (22)
La supervivencia requiere tanto la habilidad de montar una respuesta inmunitaria destructora contra lo no propio como la habilidad de no montar una respuesta destructora contra lo propio.
Se define como la no respuesta a un antígeno que es inducida por exposición previa a ese antígeno.
Tolerogenos: Ags que inducen tolerancia
Inmunogenos: Ags que inducen inmunidad
Tolerancia Inmunológica:
HISTORIA: Modelos experimentales
1938. TRAUB. Los ratones reaccionan diferente a infección por virus LCMV según su edad.
1945. OWEN. Introduce el termino TOLERANCIA a la Inmunologia. Terneras dicigoticas muestran tolerancia reciproca de sus celulas sanguineas
1949. BURNET. Hipotesis: Un Ag introducido en etapa embrionaria sera confundido como molecula propia y un nuevo encuentro en etapa adulta no desencadenara R.I.
1953. BILLINGHAM, BRENT Y MEDAWAR. Primera experiencia de induccion experimental de edo de tolerancia. Inyectan celulas esplenicas alogenicas a neonatos. Estos ratones en su adultez aceptan Tx piel del mismo haplotipo H-2 de las celulas usadas como tolerogenos.
1957. BURNET. Teoria de la DELECION CLONAL
Características generalesTolerancia es especificaTolerancia es inducible
CentralPeriferica
Anergia Reguladoras Apoptosis Ignorancia
Tolerancia linfocitos T Central
Selección negativa o positiva Concentración del antígeno Afinidad
Periferica Anergia
Coestimulación Concentración del antígeno Origen endógeno del antígeno Mediada por CTLA-4 Estado de la APC
Eliminación Activación repetida (CD3 o superantigeno) Apoptosis por FAS-FAS-L Apotosis mitocondrial
Supresión T reguladoras CD4+ CD25 high Especificidad de antigeno IL-10 y TGFβ
Tolerancia central de LT
Seleccion positiva y negativa en el timo
Tolerancia periferica de LT
ApoptosisEs una forma específica de muerte celular, mediada
por degradación enzimática del ADN y que en contraste a la necrosis celular, esta no esta asociada con signos de inflamación.
NECROSISNECROSIS
NORMALNORMAL DESINTEGRACIONDESINTEGRACION CELULARCELULAR
EDEMAEDEMAIRREVERSIBLEIRREVERSIBLE
EDEMA EDEMA REVERSIBLEREVERSIBLE
LESIONLESIONQUIMICA O FISICAQUIMICA O FISICA
NORMALNORMAL FRAGMENTACIONFRAGMENTACIONCONDENSACIONCONDENSACION FAGOCITOSISFAGOCITOSIS
SEÑALSEÑALAPOPTOTICAAPOPTOTICA APOPTOSISAPOPTOSIS
Apoptosis en el desarrollo de Células T
TCR defectuoso
TCR autoreactivo
Activación en ausencia MHC
Activación en ausencia MHC
Apagado de la activación
Carencia de citoquinas
Selección Neg = Tolerancia
Anergia
Falta de respuesta ante un antígeno (por ejemplo, un autoantígeno) por parte de un linfocito T o B, a pesar del reconocimiento del mismo por sus receptores correspondientes.
SupresiónSupresión Linfocitos CD4Linfocitos CD4++CD25CD25++
5% de timocitos CD4 5% de timocitos CD4 + + expresan CD25expresan CD25Necesitan IL-2 para su generación y expansiónNecesitan IL-2 para su generación y expansiónEfecto supresor necesita contacto célula/célulaEfecto supresor necesita contacto célula/célula
Ciriaco A. Piccirillo McGill Faculty of Medicine, Montreal
CD4+CD25+ regulatory T cell (orange/red) physically interacts with responding T cells on surface of APC.
Tolerancia CD8 Anergia por falta de coestimulaciónCTLA-4 ?????Apoptosis por FAS-FAS-L ????CD8 reguladoras CD8 CD28
Tolerancia BCentral
Antigeno de membrana selección negativaAntigeno soluble, reduce expresion de Ig pero no
muereAPOPTOSISEdición del receptor
Periférica Sin T cooperadoras : anergia
No activa Syk No expresa CXCR5 No migra
Con T cooperadoras: apoptosis por fas
Apoptosis en el desarrollo de Células B
BCR defectuoso o ausente
BCR autoreactivo
Activación en ausencia MHC
Perdida del BCR o BCR autoreactivo
Apagado de la activación
Carencia de citoquinas
Selección Neg= Tolerancia
Tolerancia a antigenos extraños proteicosAntígeno sin adyuvanteInducción de T reguladorasVía de adminstración
Tolerancia oral
Restablecimiento de la homeostasis Pierde el antigeno
No coestimulaciónNo citoquinasApoptosisNo señales de innata
CTLA-4Retroalimentación por anticuerpos unidos a sus
receptores inhibitorios Red idiotipo-anitidiotipo
PI(3,4,5,)P3
FcRgIIb
HPO4
PI(3,4,)P2
PLCg
SHIP
Ca2+
IgG
INHIBICION ACTIVACION
Fosfatasas
Cinasas
BCRAg
“La autoinmunidad resulta del fracaso o ruptura de los mecanismos
normalmente responsables del mantenimiento de la autotolerancia”
Genes
Ambientales
T
B
D
Regulacióninmune
Enfermedad λs λmz
Artritis reumatoide 3-10 20-60
LES 20 250
Esclerosis múltiple 20 250
Diabetes tipo I 15 60
Espondilitis anquilosante 54 500
Concordancia de la enfermedades autoinmunes
De la genetica compleja a la monogenicidad en autoinmunidad
Inflamación multiorgánica
Anticuerpos de múltiples especificidades
Candidiasis mucocutanea
Hipoparatiroidismo Enfermedad de Addison
aire -/-
Síndrome poliendocrino autoinmune APS tipo I o APECED
Otros órganos comprometidos Displasia
ectodermicaDiabetes tipo IHipotiroidismoAlteraciones
gonadales
Enfermedad autosómica recesiva
Inicia en la infancia o adolescencia
CaracterísticasCandidiasis
mucocutaneaHipoparatiroidismoEnf de Addison
Jiang W et al. J Exp Med. 2005 Sep 19;202(6):805-15.Peterson P, Org T, Rebane A. Nat Rev Immunol. 2008 Dec;8(12):948-57Eisenbarth GS, Gottlieb PA. N Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2068-79
Eisenbarth GS, Gottlieb PA. N Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2068-79
Ratón Scurfy
Enfermedad linfoproliferativa mediada por células CD4+
CaquexiaInfiltrados linfociticos en
varios oragnos
IPEX
Diabetes tipo IDisregulación inmuneEnteropatia Ligado al X
Eisenbarth GS, Gottlieb PA. N Engl J Med. 2004 May 13;350(20):2068-79
HipergamaglobulinemiaGlomerulonefritisLinfadenopatias masiva Aumento de los DNPresencia de
autoanticuerpos
Linfadenopatia EsplenomegaliaCitopenias autoinmunesAumento de los CD3+
CD4-CD8-Presencia de
autoanticuerpos
Païdassi H., Tacnet-Delorme P., Arlaud GJ., and Frachet P. 2009. How phagocyte track down and respond to apoptotic cells. Crit Rev Immunol. On pressNavratil JS., Watkins SC., Wisnieski JJ., and Ahearn JM. 2001. The globular heads of C1q specifically recognize surface blebs of apoptotic vascular endothelial cells. J Immunol166:3231-3239
Deficiencia de C1q
Es el primero de los genes asociado con LUPUS monogénico
Lesiones en piel como las descritas en LES FotosensibilidadEritema malarUlceras orales Angioedema Glomerulonefritis Vasculitis del SNCANA positivos y ENAS positivos
Cheng MH, Anderson MS.Annu. Rev. Immunol. 2012. 30:393–427
Cheng MH, Anderson MS.Annu. Rev. Immunol. 2012. 30:393–427
Asociaciones genéticas de las enfermedades autoinmunes
Genes asociados con enfermedades autoinmunes
Genes con expresión aumentada Genes que codifican inhibidores de la apoptosisGenes que codifican proteínas del ciclo celularGenes que codifican proteínas que participan en procesos inflamatorios
Genes inducibles por interferones tipo I Genes de la familia del TNF / TNF-R (BLyS) Metaloproteinasas
Genes que codifican proteínas de limpieza C2*, C4*, C1q*, DNAsa I, Nrf2, CRP*
Genes con expresión disminuidaGenes que codifican proteínas relacionadas con la tolerancia inmunológica
FoxP3*, AIRE*Genes que controlan la señalización o que señalizan negativamente.
FcgRIIb, Shp1, PTP-PEST, PTEN, Cbl-B, PTPN22*Genes que inducen apoptosis
Fas* / FasL*, TRAIL
*Se han identificado polimorfismos
LES y asociaciones HLAEtnicidad Número
dePacientes
Asociaciones HLA
Estados Unidos(LUMINA)
229 DRB1*0301 (DR3): Caucasicos
DRB1* 08 (DR8): Hispanicos
DRB1*1503 (DR2): AAMexico 237 DQB1*0402,DQA1*0102,
DRB1*15
España 106 DRB1 *1303, DQB1 *0301
Cortes LM et al. Human Immunol. 2004,65:1469-1476Ramal LM et al, Lupus 2004, 13:934-940Revielle JD et al, Arthritis Rheum,1998:1161-72
Polimorfismos de IL-10 en LES
Rudwaleit M, Curr Opin Rheum. 2001: 250-254
Objetivos.
Establecer la relación entre polimorfismos de los genes de las citoquinas y
susceptibilidad a LES en pacientes Colombianos.
Evaluar la relación entre los polimorfismos estudiados y manifestaciones clínicas del
LES
Guarnizo P et al, Tissue antigens, 2007. 70:376-382
ConclusionesExiste una fuerte asociación entre TGFβ 1
codon 25C, y susceptibilidad a LES en pacientes Colombianos. Este alelo se relaciona con baja producción de TGFβ1.
Existe una asociación entre TNFα -308 A, y susceptibilidad a LES en pacientes Colombianos. Este alelo se relaciona con alta producción de TNFα.
Factores ambientales relevantes en LES
1. Factores físico / químicosAminas aromáticasMedicamentos (Procainamida, Hidralazina, Isoniazida)TabacoTinturas cabelloLuz Ultravioleta
2. Factores dietéticosAlfalfaGrasas saturadas
3. Agentes infecciosos? DNA bacteriano / endotoxinas? Retrovirus
4 Hormonas y estrógenos ambientalesTRH Exposición prenatal a estrógenos
Mok C, Lau C. J Clin Pathol 2003; 56:481 – 490.
Majka DS et al, Ann Rheum Dis. 2006 65(5):561-563
VIRUS Y PATOGÉNESIS DEL LES
Inducen enfermedades Reumáticas
Semejanza molecularDisfunción de LT – LB Alteración de la
inmunoregulaciónPresentación antigénicaPerfil de citoquinasAlteración en la apoptosis
Perl A. Ann Rheum Dis 1999;58:454-461.
Semejanza molecular entre proteínas virales y auto-antígenos
Autoantígeno Prevalencia %* Virus Proteína Viral
70K/U1snRNP 30 MoMLV Gag
HRES-1 21-52 HTLV-1 Gagp24
Sm B/B´ 30 HIV-1 Gagp24
C/U1snRNP 30 HHV-1 ICP4
Sm D 36 EBV EBNA-1
Sm B/B´ 25-40 EBV EBNA-1
La 15 FSB Gag
P542 10-50 EBV EBNA-1
ERV-3 32 MoMLV emv
Perl A. Ann Rheum Dis 1999;58:454-461.* Prevalencia de ant icuerpos en pacientes con LES
HORMONAS EN LES Predilección femenina Incidencia pico en años fértiles Modulan incidencia / severidad
Anticonceptivos T.R.H Síndrome de Klinefelter
Estrógenos, progestágenos, andrógenos Prolactina
McMurray R, May W. Arthrit is Rheum 2003;48:2100 – 2110.
Cambios en la expresión génicaSin alterar el DNAEstable Reversibles Específicos de celulaHeredables
Epigenética
Meda F et al. Cell Mol Immunol. 2011, 8(3): 226–236.Renaudineau Y, Youinou P. Keio J Med. 2011;60(1):10-6
Epigenética
Modificaciones del DNADeterminadas por
Metiltrasferasas de DNA (DNMT)Proteinas unidoras de CpG metilados (MBD)
Enzimas activadas porEdadSexoDrogas (procainamida, hidralazina)Retrovirus endogenos
Modificación de las histonas
Generación de los antígenosCélulas senecentesDetritos celulares fagocitadosCuerpos apoptóticos
Por ellos mismos?Fagocitados
Exógenos con reacción cruzada
Los macrofagos lupicos muestran un “clearence” reducido de celulas apoptoticas
Mackay I, Rosen S. N Eng J Med 2001;344: 1140 – 1144.
Yassin L, et al; 2010, Cell Immunol; 266(1):52-60.
Muñoz C, Vásquez G. Inmunología. 2012
MOTIVOS CpG
Secuencias DNA motivo central
Vertebrados, motivos CpG escasos
70% metilados.CpG hipometiladoDNA bacteriano
Evidencias de CpGs en LES CpG presentes en complejos inmunes circulantes
en los pacientes con LES. Sano H. et al 1989.
Fragmentos de DNA contienen CpG, en suero de pacientes con LES. Sato Y. et al 1999; Miyata M et al 2001.
Posibles causas . . .LES ↓ actividad de la enzima
metiltransferasa. Richardson B et al 1999.↓Remoción de cuerpos apoptóticos;
acumulación, liberación nucleosomas con DNA hipometilado. Huck S et al 1999.
↓Actividad DNasa en LES. Yasutomo K et al 2001.
Zorro S et al. Lupus. 2009;18(8):718-26.
Meyer-Bahlburg and Rawlings. Autoimmun Rev. 2008 February ; 7(4): 313–316.
L. Rönnblom et al. Seminars in Immunology 23 (2011) 113–121
Deng et al,
Enfermedad autoinmune
Condición patológica mediada directa o indirectamente por el sistema inmune adaptativo, ya sean linfocitos T o anticuerpos dirigidos contra uno o más componentes del organismo
Fallas en la inducción y/o mantenimiento de la tolerancia inmunológica
““El organismo toma ciertas precauciones mediante las El organismo toma ciertas precauciones mediante las cuales la reaccion inmunitaria, tan fácilmente producida cuales la reaccion inmunitaria, tan fácilmente producida por todo tipo de células, se inhibe de actuar contra por todo tipo de células, se inhibe de actuar contra lo propio y de producir autotoxinas....... lo propio y de producir autotoxinas.......
De esa forma podríamos justificar elDe esa forma podríamos justificar elhablar de un hablar de un horror autotoxicushorror autotoxicus del organismo”del organismo”
Erlich P. Berl KLIN Wochenser 1901;28:251Erlich P. Berl KLIN Wochenser 1901;28:251
Autoinmunidad
Ante la pérdida de la auto-tolerancia el sistema inmunitario adaptativo responde a los antígenos propios (auto-antígenos) mediando daño celular y tisular.
Puede ser órgano-específica (artritis, tiroiditis, diabetes) o sistémica (LES)
Hahn BH. N Eng J Med 1998;338;1359-1368.Koutouzov S et al. Rheum Dis Clin N Am 2004;30:529-558.
DAÑO TISULAR
Bloqueo de la funciónEstímuloDestrucción celularActivación del complementoInflamaciónTrombosis (aCL)
NuclearesPeriféricoPeriférico
MoteadoMoteadoNucleolarNucleolar
CentrómeroCentrómero
HomogeneoHomogeneo
