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TOLERANCIA y AUTOINMUNIDADDr. Pedro Antonio Paucar PrezInmunologaGeneralidadesEl sistema inmune ha desarrollado un conjunto de puntos de control y balances que le permiten diferenciar las seales de peligro de las que no lo son, permitindole responder frente a los antgenos extraos y no a los propios.GeneralidadesAutotoleranciaSe define como el estado de falta de respuesta frente a un antgeno propio. Ocurre cuando el reconocimiento de un antgeno propio por un linfocito auto-reactivo generan seales que fallan en la activacin celular.Tolerancia CentralEs la que se produce durante la maduracin del linfocito (rganos linfoides centrales o primarios).Tolerancia PerifricaEs la que se produce cuando el linfocito ya es maduro (rganos linfoides perifricos o secundarios).

Tolerancia CentralGen AIRELas clulas tmicas epiteliales medulares pueden expresar antgenos que se encuentran en determinados rganos, diferentes del timo.La expresin de muchas de estas protenas depende de un solo gen denominado Regulador de Autoinmunidad (AIRE)Sus defectos se asocian con la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra diferentes glndulas (Sndrome de Poliendocrinopata Tipo I)

Gen AIRE

Tolerancia CentralAnergiaSe define como la inactivacin funcional del linfocito dando como resultado la falta de respuesta frente al contacto con antgenos propios.Las clulas B anrgicas no pueden activarse para proliferar y volverse clulas productoras de anticuerposLas clulas T anrgicas no pueden ser activadas para proliferar y secretar citoquinasEn los rganos centrales la anergia se presenta sobre todo cuando el contacto es con antgenos solubles, los que tienen menor capacidad para generar seales fuertes.Tolerancia CentralEdicin del ReceptorEs el principal mecanismo de tolerancia central del linfocito B. El proceso permite que el receptor en formacin pueda alterar o editar su especificidad antignica.

En el timocito en desarrollo, los re-acomodos se producen continuamente en el locus del TCR de ambos cromosomas hasta que se produce la seleccin positiva o la clula muere.Tolerancia CentralDeleccin ClonalEs el mecanismo por el que las clulas B y T autorreactivas son eliminadas por apoptosis. Linfocitos B, el encuentro con el antgeno propio fijo en las membranas induce contactos cruzados extensos del BCR y la generacin de seales potentes, induciendo apoptosis.Linfocito T, es el mecanismo dominante a nivel central, las clulas que se unen con alta afinidad a los antgenos propios unidos a molculas HLA son eliminadas rpidamente.

Tolerancia CentralIgnorancia ClonalSe refiere a los linfocitos autorreactivos que han escapado a los mecanismos de tolerancia debido a su baja afinidad por el antgeno propio o, porque este se encuentra en muy poca cantidad (epitope criptognica). Las clulas autorreactivas pasan a la circulacin y pueden activarse bajo ciertas condiciones: (1) si la concentracin de antgeno se incrementa por muerte celular excesiva o (2) cuando se liberan seales de co-estimulacin potentes, durante las infecciones.Tolerancia PerifricaOcasionalmente linfocitos T y B autorreactivos escapan a la seleccin negativa y pasan a los tejidos perifricos.

La tolerancia perifrica ha evolucionado como una red de seguridad que permite detectar las clulas T y B que evaden los mecanismos de control en los rganos linfoides centrales.

MecanismosClulas T reguladorasAnergia de linfocitos TApoptosis por Fas-FasLInmunoprivilegioTolerancia Perifrica de Clulas T

Tolerancia PerifricaClulas T Reguladoras/Supresoras

Son linfocitos T CD4+, se generan en el timo y expresan el CD25. Adems expresan el factor de transcripcin FOXP3 que induce a los linfocitos T a adquirir actividad inmunosupresora en los tejidos perifricos.

Los Treg constituyen aproximadamente el 10% de los LTCD4+ perifricos.

Una vez activadas su funcin de supresin no depende del antgeno y son capaces de regular tanto linfocitos TCD4+ como CD8+ autorreactivos.Tolerancia PerifricaAnergia de Linfocitos TPrincipal mecanismo de control del LT en la periferia.El LT virgen para activarse requiere de dos seales, del complejo antgeno/HLA y TCR y del par de co-estimulacin (B7 CD28).Si se genera la primera seal en ausencia de la segunda el mRNA de la IL-2 se degrada con rapidez y el linfocito entra en anergia.Para que las CPA expresen molculas de co-estimulacin primero deben activarse, porque las molculas B7 no se expresan de forma constitutiva.

ANERGIA DEL LT LT REGULADORES ACCIN DE CTLA -4Tolerancia PerifricaInteracciones Fas FasL

Tiene un papel importante para la remocin de los linfocitos autorreactivos madurosLos linfocitos activados expresan la molcula Fas sobre su membrana que se activa al unirse al Fas-LLas personas que tiene mutaciones del gen Fas son portadoras de un trastorno autoinmune llamado Sndrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS).Fenmeno de Apoptosis

Tolerancia PerifricaAnergia de Linfocitos BLos linfocitos B, dependientes del linfocito T requieren de dos seales para activarse: (1) la del antgeno y (2) de las molculas CD40 CD40L.La ausencia de colaboracin del LT provoca la anergia de las clulas B, por ausencia de la segunda seal.Los LB anrgicos no pueden ingresar a los folculos de los ganglios ni del bazo y son relegados al borde del folculo de las clulas B (exclusin folicular), donde mueren por falta de factores de estimulacin.Tolerancia del Linfocito B

CENTRAL PERIFERICATolerancia PerifricaInmunoprivilegioNo se desarrollan respuestas inmunes a patgenos, clulas tumorales o tejidos transplantados no compatibles.Incluyen a los ojos, testculos, cerebro, ovarios y placenta.Se cree que el inmunoprivilegio se debe a la falta de drenaje linftico y a la presencia de una barrera sangunea, que impiden que las clulas autorreactivas puedan tener contacto con los autoantgenos.Otros factores que tienen un papel importante son los efectos inmunosupresores de la IL-10 y el TGF-b as como la expresin de FasL.AutoinmunidadCuando los mecanismos de control de los linfocitos autorreactivos fallan, estos pueden activarse y generar procesos autoinmunes.

Los procesos autoinmunes generalmente son provocados por la conjuncin de una serie de alteraciones genticas y factores ambientales.

AutoinmunidadLos trastornos autoinmunes afectan a ms del 5% de la poblacin mundial.Las enfermedades autoinmunes son aquellas en las que las respuestas contra antgenos especficos propios colaboran con el dao tisular que se presenta en la enfermedadLas enfermedades pueden ser rgano especficas (un antgeno) o sistmicas (antgenos mltiples).Mecanismos de Autoinmunidad

Etapas de los procesos autoinmunesEl desarrollo de las enfermedades autoinmunes se puede analizar en cuatro etapas:Fase de susceptibilidadFase de inicio antes de la aparicin del cuadro clnico.Fase de propagacin, corresponde a la aparicin de la enfermedad clnica, caracterizada por la diseminacin de respuestas inmunes especficas.Fase de regulacin o resolucin, en muchos casos se activan vas reguladoras que pueden conducir a una resolucin permanenteSusceptibilidadInduccin incompleta de tolerancia en el timo, por ejemplo defectos de expresin del gen AIRE en la mdula tmica. Remocin incompleta de las clulas apoptsicas, los tejidos perifricos proporcionan antgenos para los cuales es sistema inmune debe ser tolerante. La fagocitosis de cuerpos apoptsicos se acompaa de secrecin de IL-10 y TGFb.

Predisposicin GenticaEnfermedadHLARiesgo RelEspondilitis AnquilosanteB27>150Tiroiditis SubagudaB3514Psoriasis vulgarCw67Enfermedad de GravesDR34Miastenia GravisDR32Enfermedad de AddisonDR35Artritis ReumatoideDR4 (algunos)9Artritis Idioptica JuvenilDR88Enfermedad CeliacaDQ2 (+DQ8)30NarcolepsiaDQ6(02)>40Esclerosis MltipleDQ6(02)12Diabetes Tipo IDQ8(+)14SusceptibilidadProduccin defectuosa de Linfocitos T reguladores (Treg), los defectos del gen FOXP3 impiden la transcripcin de factores para la generacin de linfocitos que regulan la activacin y diferenciacin de los linfocitos T efectores.

Umbrales de seal y susceptibilidad, los defectos de las seales de estimulacin e inhibicin (defectos del CTLA-4, PTPN22), llevan a prdida del balance estimulacin/inhibicin que favorece la activacin del linfocito T.

InicioEl inicio de una respuesta adaptativa requiere presentar al linfocito T, molculas cuyas estructuras no son toleradas por el husped, y en concentraciones que generen seales por encima del umbral de activacin.

La tolerancia requiere la produccin de determinantes propios en cantidad suficiente para que sean reconocidos por los linfocitos T, los que sern eliminados por deleccin en el timo o se volvern anrgicos en los tejidos perifricos.Teora de la InmunodominanciaCuando un antgeno tiene varias determinantes para ser presentadas, algunas se presentan con ms eficiencia (determinantes dominantes)Aquellas determinantes que no logran ser mostradas en cantidad significativa se denominan crpticas.El procesamiento antignico en todas las clulas sigue un mismo patrn, dando como resultado la presentacin constante de un grupo de determinantes.Los antgenos procesados de forma estndar son tolerados completamente y las clulas autorreactivas son eliminadas.Teora de la InmunodominanciaLas alteraciones de la presentacin de determinantes dominantes y crpticas (debido a proteolisis, modificaciones post-translacionales, formacin de complejos), pueden dar lugar a la variacin del balance de determinantes inmunodominantes/crpticas, con aparicin de epitopes crpticas que pueden ser reconocidas como autoantgenos.Infeccin y AutoinmunidadActuando como superantgenos, activacin policlonal de linfocitos T y/o B y macrfagos y liberar gran cantidad de citocinas que rescataran clulas anergizadas autorreactivas.Pueden causar la modificacin de un autoantgeno, crendose un neoantgeno capaz de desencadenar una respuesta.Virus infectando las propias clulas linfocitarias podran destruir o alterar la funcin de determinadas poblaciones con capacidad reguladora de la respuesta.Mimetismo molecular

Modificacin antignicaLos cambios de la estructura del autoantgeno puede ser relevante en diferentes estados:

Por interacciones de alta afinidad con ligandos o anticuerpos.Por modificacin de la estructura del autoantgenoPor modificaciones durante el procesamiento antignico (fosforilacin, degradacin proteoltica, citrulinacin etc). Por la aparicin de eventos proteolticos nuevos, que no se presentan en la CPA, y que se producen por muerte celular, dao o inflamacin.Por aparicin de nuevas formas de autoantgenos, debido a mutaciones, truncamientos o uniones moleculares nuevas.

Mimetismo molecularEl mecanismo de mimetismo molecular tiene importancia cuando se tiene claro el antecedente infeccioso.

Este puede tener un rol en el inicio de la autoinmunidad y su auto-sostenimiento.

La similitud del antgeno extrao puede provocar una respuesta cruzada de anticuerpos contra molculas propias (mimetismo molecular). Este tipo de respuesta tiende a ser autolimitada, y puede volver a presentarse con la re-exposicin al antgeno.

INFECCIONES Y AUTOINMUNIDAD

PropagacinAmplificacinUna de las caractersticas de los procesos autoinmunes es la tendencia a la amplificacin progresiva, acompaada de dao tisular. La amplificacin hace difcil la resolucin espontnea.La amplificacin se caracteriza por un ciclo que depende del antgeno.La expresin del antgeno, y sus propiedades adyuvantes inducen la respuesta inmuneLa respuesta inmune induce mayor expresin antignica y dao tisular, lo que genera ms respuesta inmuneMecanismos de Cronicidad