TOLERANCIA y AUTOINMUNIDAD

Dr. Sergio Alvizuri PastorFacultad de Medicina Humana

Universidad Ricardo Palma

Generalidades

• El sistema inmune ha desarrollado un conjunto de puntos de control y balances que le permiten diferenciar las señales de peligro de las que no lo son, permitiéndole responder frente a los antígenos extraños y no a los propios.

• Los sistemas innato y adaptativo han evolucionado para poder hacer esta distinción.

Selección Negativa

Generalidades• Autotolerancia

– Se define como el estado de falta de respuesta frente a un antígeno propio. Ocurre cuando el reconocimiento de un antígeno propio por parte de un linfocito auto-reactivo generan señales que fallan en la activación celular

• Tolerancia Central– Es la que se produce durante la maduración del linfocito

(órganos linfoides centrales o primarios)• Tolerancia Periférica

– Es la que se produce cuando el linfocito ya es maduro (órganos linfoides periféricos o secundarios)

Tolerancia Central

• Mecanismos de tolerancia central– Anergia clonal– Edición del receptor– Deleción clonal

• Gen AIRE– Ignorancia clonal

Tolerancia Central• Anergia

– Se define como la inactivación funcional del linfocito dando como resultado la falta de respuesta frente al contacto con antígenos propios.

• Las células B anérgicas no pueden activarse para proliferar y volverse células productoras de anticuerpos

• Las células T anérgicas no pueden ser activadas para proliferar y secretar citoquinas

– En los órganos centrales la anergia se presenta sobre todo cuando el contacto es con antígenos solubles, los que tienen menor capacidad para generar señales fuertes.

Tolerancia Central

• Edición del Receptor– Es el principal mecanismo de tolerancia central del

linfocito B. El proceso permite que el receptor en formación pueda alterar o “editar” su especificidad antigénica. Este mecanismo ha evolucionado para evitar autorreactividad

Tolerancia Central

• Deleción Clonal– Es el mecanismo por el que las células B y T autorreactivas

son eliminadas por apoptosis. – Linfocitos B, el encuentro con el antígeno propio fijo en las

membranas induce contactos cruzados extensos del BCR y la generación de señales potentes, induciendo apoptosis.

– Linfocito T, es el mecanismo dominante a nivel central, las células que se unen con alta afinidad a los antígenos propios unidos a moléculas HLA son eliminadas rápidamente.

• Gen AIRE

Gen AIRE• Las células tímicas epiteliales medulares

(mTECs) pueden expresar antígenos que se encuentran en determinados órganos, diferentes del timo.

• La expresión de muchas de estas proteínas depende de un solo gen denominado Regulador de Autoinmunidad (AIRE)

Tolerancia Central• Ignorancia Clonal

– Se refiere a los linfocitos autorreactivos que han escapado a los mecanismos de tolerancia debido a su baja afinidad por el antígeno propio o, porque este se encuentra en muy poca cantidad (epitope criptogénica).

– Las células autorreactivas pasan a la circulación y pueden activarse bajo ciertas condiciones: (1) si la concentración de antígeno se incrementa por muerte celular excesiva o (2) cuando se liberan señales de co-estimulación potentes, durante las infecciones.

Tolerancia Periférica

• Ocasionalmente linfocitos T y B autorreactivos escapan a la selección negativa y pasan a los tejidos periféricos.

• La tolerancia periférica ha evolucionado como una red de seguridad que permite detectar las células T y B que evaden los mecanismos de control en los órganos linfoides centrales.

• Mecanismos– Anergia de linfocitos T– Apoptosis por Fas-FasL– Inmunoprivilegio

Tolerancia Periférica

• Anergia de Linfocitos B– Los linfocitos B, dependientes del linfocito T

requieren de dos señales para activarse: (1) la del antígeno y (2) de las moléculas CD40 – CD40L.

– La ausencia de colaboración del LT provoca la anergia de las células B, por ausencia de la segunda señal.

• Los LB anérgicos no pueden ingresar a los folículos de los ganglios ni del bazo y son relegados al borde del folículo de las células B (exclusión folicular), donde mueren por falta de factores de estimulación.

Tolerancia Periférica

• Anergia de Linfocitos T– Se cree que es el principal mecanismo de control del LT en la

periferie– El LT virgen para activarse requiere de dos señales, del

complejo antígeno/HLA y TCR y del par de co-estimulación (B7 – CD28).

– Si se genera la primera señal en ausencia de la segunda el mRNA de la IL-2 se degrada con rapidez y el linfocito entra en anergia

– Para que las CPA expresen moléculas de co-estimulación primero deben activarse, porque las moléculas B7 no se expresan de forma constitutiva.

Tolerancia Periférica

• Interacciones Fas – FasL– Tiene un papel importante para la remoción de los

linfocitos autorreactivos maduros– Los linfocitos activados expresan la molécula Fas

sobre su membrana que se activa al unirse al Fas-L– Las personas que tiene mutaciones del gen Fas son

portadoras de un trastorno autoinmune llamado Sindrome Linfoproliferativo Autoinmune (ALPS).

Tolerancia Periférica

• Células T Reguladoras/Supresoras– Son linfocitos T CD4+, se generan en el timo y

expresan el CD25. Además expresan el factor de transcripción FOXP3 que induce a los linfocitos T a adquirir actividad inmunosupresora en los tejidos periféricos.

– Los Treg constituyen aproximadamente el 10% de los LTCD4+ periféricos.

Tolerancia Periférica

• Inmunoprivilegio– Son sitios del organismo donde no se desarrollan respuestas

inmunes a patógenos, células tumorales o tejidos transplantados no compatibles.

– Incluyen a los ojos, testículos, cerebro, ovarios y placenta.– Se cree que el inmunoprivilegio se debe a la falta de drenaje

linfático y a la presencia de una barrera sanguínea, ambos impiden factores que las células autorreactivas puedan tener contacto con los antígenos.

Autoinmunidad

• Cuando los mecanismos de control de los linfocitos autorreactivos fallan estos pueden activarse y generar procesos autoinmunes.

• Los procesos autoinmunes generalmente son provocados por la conjunción de una serie de alteraciones genéticas y factores ambientales.

Autoinmunidad

• Los trastornos autoinmunes afectan a más del 5% de la población mundial.

• Las enfermedades autoinmunes son aquellas en las que las respuestas contra antígenos específicos propios colaboran con el daño tisular que se presenta en la enfermedad

• Las enfermedades pueden ser órgano específicas (un antígeno) o sistémicas (antígenos múltiples)

Etapas de los procesos autoinmunes

• El desarrollo de las enfermedades autoinmunes se puede analizar en cuatro etapas– Fase de susceptibilidad– Fase de inicio antes de la aparición del cuadro clínico– Fase de propagación, corresponde a la aparición de la

enfermedad clínica, caracterizada por la diseminación de respuestas inmunes específicas

– Fase de regulación o resolución, en muchos casos se activan vías reguladoras que pueden conducir a una resolución permanente

Fase de Susceptibilidad• Inducción incompleta de tolerancia en el timo, por ejemplo

defectos de expresión del gen AIRE en la médula tímica. Los antígenos de tejidos periféricos que se expresan en el timo son la principal barrera para prevenir los procesos autoinmunes

• Remoción incompleta de las células apoptósicas, los tejidos periféricos proporcionan antígenos para los cuales es sistema inmune debe ser tolerante. La fagocitosis de cuerpos apoptósicos se acompaña de secreción de interleuquinas antiinflamatorias (IL-10, TGF). En modelos experimentales se ha observado que defectos de C1q se asociaría con deficiancias de remción de células en apoptosis (SLE)

Predisposición Genética

• Haplotipo del CPH (HLA)– AR, secuencias de HLA DRcomunes en DR1 y

DR4, se encuentran en proteínas de choque térmico de diferentes bacterias y del EBV (gp110)

– En la presentación de antígenos los HLA-DR presentan HSP bacterianas, dnaK análogas a la hsp73 humana.

Asociación HLA - Enfermedad

Enfermedad HLA Riesgo Rel

Espondilitis Anquilosante B27 >150

Tiroiditis Subaguda B35 14

Psoriasis vulgar Cw6 7

Enfermedad de Graves DR3 4

Miastenia Gravis DR3 2

Enfermedad de Addison DR3 5

Artritis Reumatoide DR4 (algunos) 9

Artritis Idiopática Juvenil DR8 8

Enfermedad Celiaca DQ2 (+DQ8) 30

Narcolepsia DQ6(02) >40

Esclerosis Múltiple DQ6(02) 12

Diabetes Tipo I DQ8(+) 14

Fase de Susceptibilidad

• Producción defectuosa de Linfocitos T reguladores (Treg), los defectos del gen FOXP3 impiden la transcripción de factores para la generación de linfocitos que regulan la activación y diferenciación de los linfocitos T efectores

• Umbrales de señal y susceptibilidad, los defectos de las señales de estimulación e inhibición (defectos del CTLA-4, PTPN22), llevan a pérdida del balance estimulación/inhibición que favoreciendo la activación del linfocito T.

Fase de Inicio

• El inicio de una respuesta adaptativa requiere presentar al linfocito T moléculas cuyas estructuras no son toleradas por el huésped, y en concentraciones que generen señales por encima del umbral de activación.

Teoría de la Inmunodominancia• Cuando un antígeno tiene varias determinantes para ser

presentadas, algunas se presentan con más eficiencia (determinantes dominantes)

• Aquellas determinantes que no logran ser mostradas en cantidad significativa se denominan crípticas

• El procesamiento antigénico en todas las células sigue un mismo patrón, dando como resultado la presentación constante de un grupo de determinantes

• Los antígenos procesados de forma «estándar» son tolerados completamente la células autorreactivas son eliminadas

Modificación antigénica

• Los cambios de la estructura del autoantígeno puede ser relevante en diferentes estados:– Por la presencia de interacciones de alta afinidad con

ligandos o anticuerpos– Por modificación de la estructura del autoantígeno– Por modificaciones durante el procesamiento antigénico

(fosforilación, degradación proteolítica, citrulinación etc). Los autoanticuerpos solamente reconocen las estructuras modificadas.

– Por la aparición de eventos proteolíticos nuevos, que normalmente no se presentan en la CPA, y que se producen por muerte celular, daño o inflamación

– Por la aparición de nuevas formas de autoantígenos, debido a mutaciones, truncamientos o uniones moleculares nuevas

Mimetismo molecular

• El mecanismo de mimetismo molecular tiene importancia cuando se tiene claro el antecedente infeccioso

• La similitud del antígeno extraño puede provocar una respuesta cruzada de anticuerpos contra moléculas propias (mimetismo molecular). Este tipo de respuesta tiende a ser autolimitada, y puede volver a presentarse con la re-exposición al antígeno.

Mimetismo molecular

Mimetismo molecular

• Para que la respuesta autoinmune se mantenga es necesario:– Quebrar la tolerancia de los LT a los antígenos

propios– Que se establezca un mecanismo que mantenga la

respuesta contra antígenos propios.

Fase de propagación

• Amplificación– Una de las características de los procesos

autoinmunes es la tendencia a la amplificación progresiva, acompañada de daño tisular. La amplificación hace difícil la resolución espontánea.

– La amplificación se caracteriza por un ciclo que depende del substrato (antígeno)

• La expresión del antígeno, y sus propiedades adyuvantes inducen la respuesta inmune

• La respuesta inmune induce mayor expresión antigénica y daño tisular, lo que genera más respuesta inmune

Obtención de propiedades adyuvantes

• Existen decenas de miles de antígenos que pueden ser blanco del sistema inmune, sin embargo el número de antígenos contra los que se generan respuestas específicas que tienen importancia clínica no pasan de algunos cientos.

• La elección de la molécula blanco de la respuesta por autoanticuerpos es consecuencia de sus propiedades pro-inflamatorias

• Cuando se marcan nucleoproteínas (que contienen DNA o RNA) estas adquieren la propiedad de unirse a receptores tipo Toll que pueden activar CPA adquiriendo capacidad para activar a los linfocitos contra antígenos propios.

Incremento de la expresión antigénica

• Existe una fuerte asociación entre la expresión del autoantígeno con la aparición del daño en el tejido.

• El aumento de expresión de los antígenos en la etapa de propagación de la enfermedad, además la expresión antigénica en la etapa de reparación pueden proveer fuentes adicionales que sostendrían y amplificarían el daño tisular.