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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

TESIS II

Estudios de perfiles de disolución y espectroscopia infrarroja de

tabletas de atenolol de 100 mg multifuente e innovador

PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE

BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA

AUTOR: CHÁVEZ VALENTÍN, Laura Lizbet

ASESOR: Dr. GANOZA YUPANQUI, Mayar Luis

TRUJILLO – PERÚ

2019

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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DEDICATORIA

A Dios

Por sujetar mi mano para seguir adelante, por

regalarme a tantas personas buenas en mi camino, por

enseñarme lo valioso que soy como mujer, por

enseñarme que el amor verdadero empieza por amarse a

uno mismo antes que, a nadie, por ser mi fuente de

energía para seguir en esta carrera importante que es la

vida.

A mis Padres

Por ser la motivación más importante que Dios

me dio en esta tierra.

Por guiarme en el conocimiento del verdadero

valor de la vida.

Gracias por ser el apoyo incondicional en los

momentos difíciles.

A mis familiares, al equipo de investigación 2019 y

demás amigos

Por su paciencia y su ayuda en un momento tan difícil de

mi vida, por demostrarme el valor de la amistad, gracias

por su apoyo incondicional.



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AGRADECIMIENTO

Mi sincero agradecimiento al Dr. Mayar Luis Ganoza Yupanqui, por darme la

oportunidad de desarrollar la presente investigación bajo su tutoría, por su apoyo

y confianza en el trabajo, además por su experiencia y guía en la culminación de

este trabajo.

Mi sincero agradecimiento al Dr. Pedro Marcelo Alva Plasencia, responsable del

proyecto de investigación PIC 06–2014 por haber facilitado los medios suficientes para

llevar a cabo todas las actividades propuestas durante el desarrollo de esta tesis, como

también por permitirme culminar con responsabilidad y éxito este trabajo de investigación.

Mi sincero agradecimiento a la Mg. Vanessa Saldaña Bobadilla, por sus valiosas

aportaciones, tiempo, apoyo y por compartir sus conocimientos, experiencias,

enseñanzas para el desarrollo del presente trabajo.



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RESUMEN

La investigación tuvo por objetivo comparar los perfiles de disolución y espectrogramas

infrarrojos de tabletas de atenolol de 100 mg multifuente e innovador, Se emplearon

tabletas de medicamento innovador (Tenormin®), tabletas adquiridas por el estado peruano

y de venta privada. Además, se trabajó con estándar secundario Sigma-Aldrich, Se

evaluaron los perfiles de disolución a pH 1,2; 4,5 y 6,8 entre 5 y 45 minutos, utilizando el

método II USP. La identificación de los grupos funcionales se realizó mediante

espectroscopia infrarroja (FTIR- ATR) en el rango de 4000 a 450 cm-1. La cinética que

mejor se ajustó para las tabletas de atenolol 100 mg fue modelo Weibull y los Kd

fluctuaron entre 0,077 y 0,541 min. Para todos los casos los perfiles de disolución de las

tabletas ensayo confirmaron que no existe similitud entre innovador y multifuentes. Se

obtuvieron espectrogramas mediante FTIR-ATR con señales de 3164 cm-1 (N-H de amida),

3351 cm-1 (N-H de amina) y 2964 cm-1 (C-H de metil) para los grupos representativos de

atenolol. Se concluye que las tabletas de atenolol 100 mg multifuentes e innovador

presentaron perfiles de disolución diferentes por ende no son similares, pero en el estudio

FTIR-ATR si se identificaron los mismos grupos funcionales entre innovador y

multifuentes.

Palabras clave: atenolol, perfil de disolución, espectroscopia infrarroja.



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ABSTRACT

The aim of the research was to compare the dissolution profiles and infrared

spectrograms of 100 mg and innovative atenolol 100 mg tablets, Innovative medication

tablets (Tenormin), tablets purchased by the Peruvian state and privately sold were

used, In addition, we worked with the Sigma-Aldrich secondary standard. The

dissolution profiles were evaluated at pH 1.2; 4.5 and 6.8 between 5 and 45 minutes,

using USP method II. The identification of the functional groups was carried out by

infrared spectroscopy (FTIR-ATR) in the range of 4000 to 450 cm-1. The best fit

kinetics for atenolol 100 mg tablets was Weibull model and the Kd fluctuated between

0.077 and 0.541 min, For all cases the dissolution profiles of the test tablets confirmed

that there is no similarity between innovative and multifuents, IR vibrational signals of

3164 cm-1 (N-H, amide), 3351 cm-1 (N-H, amine) y 2964 cm-1 (C-H, methyl), were

obtained for the representative groups of atenolol. It is concluded that the multi-source

and innovative atenolol 100 mg tablets have different profiles, therefore they are not

similar, but in the FTIR-ATR study if the same functional groups were identified

between innovative and multi-sources.

Keywords: atenolol, dissolution profile, infrared spectroscopy.

,



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ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN ............................................................................................. 1

II. MATERIAL Y MÉTODO ............................................................................... 10

III. RESULTADOS ............................................................................................... 19

IV. DISCUSIÓN .................................................................................................... 35

V. CONCLUSIONES ........................................................................................... 44

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................. 45

ANEXOS .................................................................................................................... 49



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I. INTRODUCCIÓN

En el Perú, la entidad responsable de regular y garantizar que los medicamentos en

el mercado nacional sean de calidad, seguros y eficaces es la Dirección General de

Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio de Salud; cuyo

objetivo es ofrecer disponibilidad y acceso racional de todos los medicamentos a la

población a un costo asequible [1].

El acceso a los medicamentos es sumamente preocupante en nuestro país, Por ello,

se están buscando alternativas. Una alternativa ha sido la producción de

medicamentos genéricos o multifuente [2].

Es necesario el acceso a medicamentos por parte de la población, por ello se tiene

que asegurar que estos medicamentos multifuente, llamados genéricos en nuestro

país, tengan las mismas características de calidad que aquellos que fueron

sometidos a estudios clínicos, es decir, los innovadores [3].

Las instituciones gubernamentales relacionadas con la comercialización de

medicamentos, llámese en los Estados Unidos de Norteamerica la Food and Drug

Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMEA), así como el

organismo Mundial de la Salud (OMS), han implementado ensayos in vivo e in

vitro, que permiten inferir equivalencias terapéuticas y equivalencia farmacéutica,

por tanto, intercambiabilidad [4].

Equivalencia farmacéutica se da en los medicamentos que contienen la misma

cantidad molar de IFA (ingrediente farmacéutico activo), en la misma forma

farmacéutica, que están destinados a ser administrados por la misma vía y cumplen

con estándares de calidad comparables. Un equivalente farmacéutico no implica



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equivalencia terapéutica ya que los excipientes y/o cambios en el proceso de

manufactura y algunas otras variables pueden afectar la absorción del

medicamento [4,5].

La equivalencia terapéutica internacionalmente se puede determinar mediante

diferentes métodos como: estudios farmacodinámicos; estudios clínicos; estudios

de biodisponibilidad (BD) comparativa o bioequivalencia (BE) y estudios de

liberación- disolución in vitro [5].

Los estudios de bioequivalencia forman parte de la base para la autorización de la

comercialización de los fármacos genéricos, que son formulaciones del mismo

principio activo con un precio bastante inferior a los fármacos de marca, siendo

esto la principal justificación de su existencia [6,7].

Antes del 2018, en nuestro país no se realizaban estudios de BD y BE, porque no

era requisito indispensable para obtener el registro sanitario y también porque se

desconoce sobre los medicamentos del mercado farmacéutico nacional que

requieren dichos estudios [6].

En el año 2018 con el DS 024-2018 el artículo 10 de la Ley Nº 29459 señala que,

para efectos de la inscripción y reinscripción en el Registro Sanitario de

medicamentos, se requieren los estudios de intercambiabilidad, en las condiciones

y prioridades que establece el Reglamento respectivo, de acuerdo a lo

recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS); y que solamente

son exigibles estudios de bioequivalencia in vivo a los productos de riesgo

sanitario alto y considerando las excepciones de acuerdo a la clasificación

biofarmacéutica [7].



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La bioequivalencia in vitro simula condiciones similares a las que encuentra el

medicamento cuando se administra, para medir la velocidad con que se disuelve o

libera el principio activo, desde la forma farmacéutica. Estos estudios se basan en

pruebas de cinéticas o fisicoquímicas para estimar o predecir en algunos casos la

BD y BE de los productos que desean comercializarse, y se encuentran

constituidos por estudios comparativos de perfiles de disolución, en donde se

determina porcentaje del principio activo disuelto en función del tiempo bajo

condiciones controladas y validadas. Para productos farmacéuticos altamente

solubles, y altamente permeables, la bioequivalencia in vitro (estudios de

disolución) es apropiada y considerada como criterio necesario y suficiente para

comparar el medicamento innovador y el de fuentes múltiples [8].

El SCB (Sistema de Clasificación Biofarmacéutica) clasifica a los principios

activos en base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal,

considerando tres factores: disolución, solubilidad y permeabilidad intestinal que

gobiernan la velocidad y cantidad de absorción del principio activo desde una

forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata. Adicionalmente, las

formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata pueden clasificarse de

acuerdo a que presenten rápida, muy rápida o lenta velocidad de disolución. Según

el SCB, las sustancias medicamentosas se clasifican de la siguiente manera: Clase

1 (solubilidad alta - permeabilidad alta); Clase 2 (solubilidad baja - permeabilidad

alta); Clase 3 (solubilidad alta - permeabilidad baja); y Clase 4 (solubilidad baja -

permeabilidad baja) [9].

Los estudios de perfiles de disolución son pruebas fisicoquímicas usada para

estimar la liberación del principio activo, por medio equipos e instrumentos, en un

medio de disolución conocido a una velocidad y tomando alícuotas en diferentes



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periodos de tiempo, para ser analizadas bajo un sistema descrito en las diferentes

directrices de Organismos Internacionales como: FDA, EMEA y OMS; haciendo

una comparación de la cantidad de fármaco disuelto en cada periodo de tiempo

[10].

Varios métodos han sido propuestos para la evaluación comparativa de los perfiles

de disolución. Estos pueden ser clasificados en: método modelo independiente y

método modelo dependiente. Entre los métodos denominados modelos

dependientes se encuentran como orden cero, primer orden, raíz cúbica, Higuchi,

Weibull y modelo independiente se encuentran el tiempo medio de disolución

(TMD), la eficiencia de disolución (ED%), la vida media de disolución, factor f1

(factor de diferencia) y f2 (factor de similitud) [10,11].

El factor f1 calcula la diferencia porcentual (%) entre las dos curvas de disolución

en cada punto temporal y es una medida del error relativo entre ambas, A su vez, el

factor f2 es la transformación logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la

suma de los errores al cuadrado y es una medida de la similitud entre las curvas de

disolución obtenidas de los productos de prueba y de referencia. Este factor se

calcula a partir de la media de los perfiles de disolución en cada uno de los tiempos

de muestreo [12,13].

Organismos reguladores tales como FDA y EMEA consideran que el factor f2 es

el método modelo independiente más adecuado para la comparación de perfiles de

disolución, cuando más de 3 puntos de tiempo de disolución son disponibles.

Además, se considera que los puntos de tiempo de disolución para ambos perfiles

deben ser los mismos, que solamente una medición debe ser considerada después

del 85 % de disolución de ambos productos; y para permitir el uso de los valores



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promedio, el coeficiente de variación porcentual en los primeros puntos no debe

ser más del 20 % y para los demás puntos no debe ser más del 10%. Este factor

representa una medida de similitud en el porcentaje de disolución entre ambas

curvas, y existirá una tendencia a cero a media que se hacen más disimiles. Así la

FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se consideran similares si el

valor de f2 se sitúa entre 50 y 100 [11-13].

La espectroscopia infrarroja (IR) resulta una técnica atractiva en el ámbito

industrial porque: a) proporciona una información química muy versátil. La

espectroscopia molecular, como consecuencia del tipo de transiciones propias de

esta zona, aporta información de una gran cantidad de compuestos químicos. Esta

propiedad, combinada a las técnicas multivalentes, permite considerar la

determinación simultánea de más de un analito o propiedad de interés a partir del

espectrograma registrado de la muestra; y b) la obtención del espectrograma se

hace de una forma rápida y no es necesario un pretratamiento de la muestra, lo que

facilita el acoplamiento de esta técnica a la línea de producción [14].

La espectroscopia IR es el método por el cual se estudia la absorción o emisión de

energía radiante originada por la interacción entre la radiación electromagnética y

el material en estudio. Los estudios por IR se basan en que las moléculas tienen la

posibilidad de rotar y vibrar a distintas frecuencias (modos normales vibracionales)

es decir que una molécula puede absorber la energía de fotones en el rango

energético de IR en el caso en que exista una diferencia en el momento bipolar de

la molécula mientras ocurre un movimiento vibracional rotacional y cuando la

frecuencia asociada con la radiación resuena con el movimiento vibracional, Los

componentes de los enlaces químicos tienen movimientos vibracionales con

frecuencias naturales dentro del rango de frecuencias del infrarrojo, número de



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onda para distintos rangos en el infrarrojo lejano de 10 a 650 cm-1, medio (IR) de

650 a 4000 cm-1, próximo de 4000 a 12 500 cm-1 [15].

Existen modos vibracionales que inducen oscilaciones que pueden entrar en

resonancia con un haz de IR, esto produce un intercambio de energía entre el haz y

las moléculas constituyentes. Existe un comportamiento característico para un

enlace con un tipo atómico, un entorno químico y una concentración de enlaces

determinadas. Se puede decir entonces, que en un espectro infrarrojo se pueden

manifestar bandas asociadas a prácticamente todos los compuestos moleculares.

Cada una de estas bandas correspondería a un movimiento de vibración de uno de

los enlaces dentro de la molécula. Se sostiene entonces que el conjunto constituye

la huella dactilar del compuesto. Cada compuesto tendrá entonces un

comportamiento particular frente a un haz de infrarrojos, en esto se basa la eficacia

de la IR [14,15].

El presente trabajo de investigación abordó al medicamento atenolol que es un

fármaco diseñado para su administración oral o intravenosa, su mecanismo de

acción está relacionada con el bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos, aunque a

altas dosis, también puede inhibir los receptores β2-adrenérgicos de la musculatura

lisa bronquial y vascular. El atenolol ejerce un efecto cronotrópico negativo por

bloqueo β del mismo, alargando el ciclo y el tiempo de recuperación del nódulo

sinusal. También prolonga el tiempo de conducción del nódulo aurículo-

ventricular. Diversos mecanismos explican el efecto antihipertensivo de atenolol:

1) un antagonismo competitivo de las catecolaminas sobre los receptores

adrenérgicos periféricos que disminuye el volumen minuto, 2) un efecto central

que reduce el flujo simpático a la periferia y 3) una supresión de la actividad de la

renina plasmática [16,17].



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En el año 2014, Shahnaz en Estados unidos de Norte América, presento estudios

de bioexención de tabletas de atenolol (100 mg): una alternativa in vivo estudios de

bioequivalencia. Se han evaluaron cuatro marcas de tabletas de atenolol de 100 mg

utilizando algunos parámetros de control de calidad, como variación de peso,

dureza, prueba de contenido, prueba de desintegración y disolución. Obteniendo

como perfiles de disolución de la marca-4 y marca-2 en pH 1,2 obtuvieron un

factor de similitud dentro del rango, solo la marca-3 no se encontró dentro del

rango, pero f1 está dentro del límite. En pH 4,5 y 6,8 todas las marcas cumplieron

con los requisitos de bioexención, excepto marca-2 en pH 6,8 que puede deberse a

la diferencia del proceso de fabricación [18].

En el 2017, Laura en Perú, realizó un estudio de equivalencia terapéutica in vitro

de tabletas de atenolol 100 mg y amlodipino 10 mg comercializados y distribuidos

en la ciudad del Cusco, con sus respectivos innovadores. Se utilizaron productos

farmacéuticos multifuente elaborados por 3 laboratorios peruanos y un producto

farmacéutico innovador para cada caso (atenolol y amlodipino). Se realizaron los

ensayos de control de calidad según la USP 37, se compararon los perfiles de

disolución de 12 tabletas por cada grupo a analizar a pH 1,2; 4,5 y 6,8 de los

porcentajes obtenidos en los perfiles de disolución se calculó el factor de similitud

(f2), el cual resulto menor 50 concluyendo que no existe similitud para el estudio

de atenolol y siendo mayor a 50 para amlodipino en el cual se concluyó que si

existe similitud [19].

En el año 2009, Ovalles en Venezuela realizó un estudio de determinación de

atenolol en productos farmacéuticos por FTIR. La cuantificación del analito se

llevó a cabo por cromatografía liquida de alta resolución (HPLC), en paralelo, Para

el desarrollo de este trabajo se seleccionó la banda centrada en 1512 cm–1 como



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banda principal y la de 1300 cm–1 de menor intensidad como banda secundaria; ya

que ambas lucen libres de interferencias. En todas las disoluciones usadas para este

estudio, se observa en ambas bandas un crecimiento centrado, sin ningún tipo de

deformación o desplazamiento que es consistente con la concentración del analito.

Si este comportamiento importante para la viabilidad del método propuesto [20].

En el 2012, Surmani en Brasil, realizó un estudio de desarrollo de nanosistemas

para liberar atenolol. En donde una pseudoboehmita fue la elección en este

proyecto para la adsorción/desorción de atenolol donde se estudiaron las

interacciones moleculares con el sustrato de pseudoboehmita mediante FTIR

dando como resultados después de la interacción con el pseudoboehmita una banda

que se refiere al grupo carbonilo cerca de 1650 cm-1, A 1500 cm-1 también se

observa una banda de los dobles enlaces de carbono de atenolol. Entre 3000 y

3500 cm-1 se observaron bandas de grupos amina y amida las cuales deben

encontrarse siempre presentes en la estructura química del fármaco. Estas bandas

evidencian la estabilidad química de la droga [21].

Por ello el objetivo de este trabajo de investigación es comparar los perfiles de

disolución y espectrogramas infrarrojos de tabletas de atenolol de 100 mg

multifuente e innovador con la finalidad de saber si el multifuente e innovador de

atenolol son equivalentes terapéuticos. Ya que, en Perú, los medicamentos

innovadores o clínicamente probados son de difícil acceso, es deber de los

profesionales de la salud contribuir con estudios que aseguren la

intercambiabilidad de los medicamentos genéricos.



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OBJETIVO GENERAL

Establecer perfiles de disolución y espectros infrarrojos de tabletas de

atenolol de 100 mg multifuente e innovador.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

Determinar la mejor cinética de disolución según el método de AKAIKE

para el perfil de disolución de atenolol en tabletas de 100 mg

multifuente e innovador.

Determinar el factor de similitud (f2) de atenolol en tabletas de 100 mg

multifuente e innovador.

Determinar el factor diferenciación (f1) de atenolol en tabletas de 100

mg multifuente e innovador.

Identificar los principales grupos funcionales de atenolol en tabletas de

100 mg multifuente frente a innovador por método de espectroscopia

infrarroja.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

2.1 MATERIAL

2.1.1 Material de estudio

Tabletas de atenolol (productos: innovador Tenormin®, multifuentes

adquiridos por el estado peruano y de venta privada), que declaran contener

100 mg de principio activo por tableta.

2.1.2 Reactivos

Estándar secundario de atenolol, USP

Fosfato monobásico de potasio 99,63% grado ACS

Hidróxido de sodio grado ACS

Ácido acético glacial 99,7% grado ACS

Acetato de sodio anhidro 99,65% grado ACS

Ácido clorhídrico 37% grado ACS

Agua destilada

Etanol 96° GL

Cloruro de potasio grado ACS

2.1.3 Material de laboratorio

Vasos de Precipitación 50, 100 mL

Pipetas graduadas 2, 5 y 10 mL

Morteros de porcelana y pilones

Fiolas 50, 100 y 1000 mL

Varillas de vidrio

Espátulas

Pizetas



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Probeta 500 y 1000 mL

Propipeta

Guantes de nitrilo

Filtros Whatman N°1823-025

2.1.4 Equipos de laboratorio e instrumentos

Balanza Analítica Electrónica – Precisa

Disolutor Automático - SOTAX AT Xtend

Espectrofotómetro UV–VIS - PerkinElmer Lambda 365

Espectrómetro infrarrojo - PerkinElmer Spectrum Two

Deshumedecedor – Frigidaire 70

Potenciómetro – HANNA HI844

Micropipeta 1000 µL – BRAND

Baño de ultrasonido - BRANSON 3510

2.2 MÉTODO

2.2.1 Recolección de muestra

Se adquirieron 100 tabletas del medicamento de innovador Tenormin® en un

establecimiento farmacéutico privado, 100 tabletas un medicamento multifuente

dispensado en la farmacia de un hospital del estado peruano (E1) y 100

tabletas de un medicamento multifuente de venta en el sector privado (E2). La

adquisición de los medicamentos se realizó al azar en la región La Libertad,

tomando como base el listado de establecimientos farmacéuticos en el

observatorio de precios, aprobado y autorizado por la Dirección General de

Medicamentos Insumos y Drogas (DIGEMID).



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2.2.2 Perfil de disolución

2.2.2.1 Preparación de medios de disolución

2.2.2.1.1 Buffer fosfato pH 6,8

Se medió y coloco en un matraz de 1 litro, 250 mL de una solución de

fosfato monobásico de potasio 0,2 M, se añadió 22,4 mL de una solución

de hidróxido de sodio 0,2 M; luego se agregó agua destilada a volumen y

se mezclo [22].

2.2.2.1.2 Buffer acetato pH 4,5

Se pesó y colocó 1,80 g de acetato de sodio anhidro en un matraz

volumétrico de 1 litro, luego se añadió 11,6 mL de una solución de ácido

acético 2 N, finalmente se agregó agua destilada a volumen y se mezcló

[22].

2.2.2.1.3 Buffer ácido clorhídrico pH 1,2

Se colocaron 250 mL de solución de cloruro de potasio 0,2 M en un

matraz volumétrico de 1 L, posteriormente se agregaron 425 mL de

ácido clorhídrico 0,2 M y se aforó con agua destilada [22].

2.2.2.2 Preparación de curvas de calibración

Se utilizó un estándar secundario de atenolol. Para los medios de

disolución: ácido clorhídrico 0,1N pH 1,2, buffer acetato pH 4,5 y buffer

fosfato pH 6,8; se prepararon soluciones estándar de atenolol a

concentraciones de 0,0056; 0,0111; 0,0222; 0,0333; 0,0444; 0,0556;

0,0667; 0,0889; 0,1111 mg/mL, Las lecturas se realizaron a una longitud

de onda de 274 nm para los tres medios.



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2.2.2.3 Ensayos de disolución

Los perfiles de disolución se realizaron con 12 tabletas de cada

formulación (producto de innovador, adquirido por el estado peruano y

de venta privada) en tres medios de pH (1,2; 4,5 y 6,8), según las

siguientes condiciones: Aparato 2 a una velocidad de rotación de 50 rpm,

medio de disolución de 900 mL, temperatura del medio de 37 °C ± 0,5

°C, se tomó una muestra de 4 mL, a los tiempos de 5, 10, 15, 20, 30, 45

minutos sin reponer el volumen tomado.

2.2.2.3.1 Determinación de los parámetros de modelo dependientes

Los porcentajes del principio activo liberado en el tiempo para cada lote

de las tabletas del medicamento de marca de referencia, adquiridas por

el estado peruano y de venta privada, se evaluaron según los modelos

cinéticos: Orden cero, Orden uno, Raíz cúbica, Higuchi y Weibull.

2.2.2.3.1.1 Orden cero

(Q∞ - Q) = -K0(t – t0) + Q∞

Q∞ = Cantidad de fármaco disuelto a tiempo infinito

Q∞ - Q = Fármaco remanente

K0 = Constante de velocidad de eliminación

T0 = Periodo de latencia



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2.2.2.3.1.2 Primer Orden

ln(Q∞ - Q) = lnQ∞ - Kd(t – t0)



Kd = Constante de velocidad de disolución


2.2.2.3.1.3 Raíz cúbica

3√𝑄∞− 3√(𝑄∞ − 𝑄) = Kd(t – t0)





2.2.2.3.1.4 Higuchi

𝑄 = 𝑘 , 3√(𝑡 − 𝑡0)


Q = Cantidad de fármaco disuelto en tiempo t



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2.2.2.3.1.5 Weibull

ln (ln 𝑄∞

) − 𝛽 ∙ ln(𝑡 − 𝑡0) − 𝛽 ∙ ln 𝑘𝑑 𝑄∞ − 𝑄


𝛽 = Parámetro de forma adimensional

Q = Cantidad de fármaco disuelto a tiempo t

Para identificar el modelo de la cinética de mejor ajuste, se determinó

mediante el criterio de información de Akaike (AIC), De la mejor

cinética para cada pH, se determinó sus constantes de velocidad de

disolución.

2.2.2.3.2 Determinación de los parámetros modelo independientes

2.2.2.3.2.1 Factor de diferencia (f1)

Refleja la diferencia acumulativa entre ambas curvas en todos los

puntos de muestreo y es una medida del error relativo entre las dos

curvas.

Conceptualmente es una función de la diferencia absoluta promedio

entre ambas curvas.

n = Número de puntos de muestreo

R = Valor de disolución para la formulación de referencia

T = Valor de disolución para la formulación de prueba

100/)(1)1()1(

n titin ti RTRf



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2.2.2.3.2.2 Factor de similitud (f2)

Es definido como una transformación logarítmica de la suma de

cuadrados del error de las diferencias entre el porcentaje de droga

disuelta del producto evaluado y el de referencia, en los tiempos

considerados. Es decir, es una medida de la similitud en el porcentaje

de disolución entre ambas curvas. Toma valor cuando los perfiles son

idénticos y tenderá a cero a medida que se hacen más disímiles. Así,

FDA y EMEA sugieren que dos perfiles de disolución se considerarán

similares si el valor de f 2 se sitúa entre 50 y 100.

n = Número de puntos de muestreo

R = Valor de disolución para la formulación de referencia

T = Valor de disolución para la formulación de prueba

2.2.2.3.2.3 Tiempo medio de disolución (TMD)

Puede considerarse como una función acumulativa en el sentido

estadístico, ya que se calcula a partir de las curvas acumulativas de las

cantidades disueltas de fármaco en función al tiempo, mediante la

ecuación:

ti =Tiempo intermedio de los intervalos de tiempos muestreados

∆ iQ = Incremento de las cantidades de fármaco disuelto

100./11log.50

5.0

2

1

2

jj

n

j

TRnf

Q

QtTMD

ii



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ICA

17

Q = Cantidad máxima disuelta

2.2.2.3.2.4 Eficacia de disolución (ED%)

Se calcula a partir de los valores obtenidos del área bajo la curva

(ABC) del perfil de disolución para cada intervalo de tiempo, a través

del método de los trapezoides, La ED es expresada en porcentaje y es

definida por la siguiente ecuación:

TABC0 = Suma de las áreas hasta el tiempo T

100Q = Máxima cantidad disuelta

T = Último punto experimental

2.2.2.3.2 Evaluación de datos

Los porcentajes temporales disueltos fueron caracterizados mediante

parámetros estadísticos descriptivos, media aritmética y coeficiente de

variación porcentual.

Los promedios de las constantes de disolución para cada formulación y

para cada pH fueron sujetos a un análisis de TMD, ED% y t student, con

un nivel de confianza del 5% (α= 0,05), se aceptará la similitud entre los

paramentos evaluados si el p < 0,05 (se rechazará si p> 0,05).

El análisis de los perfiles de disolución, para inferir similitud, se

realizaron según el modelo matemático independiente, factor de

similitud (f2) y factor de diferencia (f1)

100.

(%)100

0 xTQ

ABCED

T



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18

2.2.3 Identificación y comparación de espectrogramas infrarrojos

2.2.3.1 Obtención de muestra

Se utilizaron tres tabletas seleccionadas al azar de cada formulación

(producto innovador, adquirido por el estado peruano y de venta privada),

Se pulverizaron y se pesaron aproximadamente 5 mg de cada muestra

sólida.

2.2.3.2 Obtención de espectrogramas infrarrojos

Las muestras pulverizadas se colocaron en un Espectrómetro infrarrojo con

transformada de Fourier y accesorio de muestreo de reflexión total

atenuada universal (FTIR-ATR) en el rango de 4000 a 450 cm-1, con 32

acumulaciones por número de onda y humedad relativa del 50%, por

último, se compararon los grupos funcionales.



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19

III. RESULTADOS

Figura 1. Perfiles de disolución de atenolol 100 mg en tabletas (n=12) de productos innovador (R), adquirido por el estado peruano

(E1) y de venta privada (E2), en medio pH 1,2

24,7

48,1

67,2

82,5

97,7100,8

17,6

38,6

59,7

80,1

93,7

100,590,9

96,9 99,2 100,9 102,4 102,9

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Po

rcen

taje

de

dis

olu

ció

n

Tíempo

E1

E2

R



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Figura 2. Perfiles de disolución de atenolol 100 mg en tabletas (n=12) de productos innovador (R), adquirido por el estado

peruano (E1) y de venta privada (E2), en medio pH 4,5

31,3

62,2

84,1

95,098,7

101,0

21,3

47,1

68,6

87,3

98,7101,0

85,1

92,997,0 98,9 100,6 101,2

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Po

rcen

taje

de

dis

olu

ció

n

Tiempo

E1

E2

R



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Figura 3. Perfiles de disolución de atenolol 100 mg en tabletas (n=12) de productos innovador (R), adquirido por el estado

peruano (E1) y de venta privada (E2), en medio pH 6,8

35,7

67,0

88,9

95,498,4

100,7

25,9

51,7

75,6

93,797,4

101,1

77,2

90,294,4

96,699,1

101,1

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Po

rcen

taje

de

dis

olu

ció

n

Tiempo

E1

E2

R



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22

Tabla 1. Valores de coeficiente de determinación y criterios de información de Akaike para diferentes funciones de modelo de la

disolución de atenolol en tabletas 100 mg producto innovador (R), adquirido por el estado peruano (E1) y de venta privada (E2) en medio pH

1,2

Función de Modelo

Número de datos (n)

Parámetros de

ajustes (p)

(AIC)

R E1 E2 R – E1– E2 R E1 E2

Orden cero 4 5 5 1 0,7183 32,8069 36,4501

Orden uno 4 5 5 2 -4,3046 4,8437 2,0459

Raíz cúbica 4 5 5 1 -15,0923 -7,0548 -8,8418

Raíz cuadrada 4 5 5 1 46,8598 44,4199 51,6312

Weibulla 4 5 5 2 -16,6531 -8,6401 -4,3965

a: Modelo que explica mejor el fenómeno de disolución, AIC: Criterio de información de Akaike,



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disolución de atenolol en tabletas 100 mg producto innovador (R), adquirido por el estado peruano (E1) y de venta privada (E2) en medio

pH 4,5

Función de Modelo


Parámetros de

ajustes (p)

(AIC)

R E1 E2 R – E1– E2 R E1 E2

Orden cero 4 5 5 1 14,6723 40,0168 37,2091

Orden uno 4 5 5 2 4,0640 9,6077 6,0012

Raíz cúbica 4 5 5 1 -2,6474 2,5265 -7,3477

Raíz cuadrada 4 5 5 1 40,8914 52,1356 49,8453

Weibulla 4 5 5 2 -3,1739 -4,2339 -8,8151




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disolución de atenolol en tabletas 100 mg producto innovador (R), adquirido por el estado peruano (E1) y de venta privada (E2) en medio

pH 6,8

Función de Modelo


Parámetros de

ajustes (p)

(AIC)

R E1 E2 R – E1– E2 R E1 E1

Orden cero 4 5 5 1 17,7216 40,3946 39,7830

Orden uno 4 5 5 2 -8,2476 6,5820 2,1656

Raíz cúbica 4 5 5 1 -11,2101 5,2851 2,0154

Raíz cuadrada 4 5 5 1 41,8001 53,8424 51,3660

Weibulla 4 5 5 2 -18,3165 -5,6876 -6,8174




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Tabla 4. Comparación de las constantes de disolución (Kd) según la función de modelo

Weibull, tiempo medio de disolución (TMD) y eficacias de disolución (ED%), de atenolol

en tabletas de 100 mg producto innovador (R) y adquirido por el estado peruano (E1), en

medio pH 1,2

PARAMETRO Kd (min) TDM (min) ED %

PRODUCTO R E1 R E1 R E1

Promedio 0,5412 0,0751 1,5503 11,6829 86,7412 71,3183

DE 0,1983 0,0054 0,3097 0,6869 0,3917 1,3998

CV% 36,6365 7,2422 19,9732 5,8792 0,4516 1,9628

t Student 0,276420616 0,438595532 0,456493089

g.l: 22

p> 0,05

p > 0,05

p > 0,05 α = 0,05

CV%: Coeficiente de variación porcentual



en tabletas de 100 mg producto innovador (R) y de venta privada (E2), en medio pH 1,2



Promedio 0,5412 0,0656 1,5503 13,6659 86,7412 67,6894

DE 0,1983 0,0084 0,3097 2,0920 0,3917 4,3993

CV% 36,6365 12,7418 19,9732 15,3078 0,4516 6,4993

t Student 0,294091707 0,356285983 0,468349579

gl: 22

p> 0,05

p > 0,05

p > 0,05 α = 0,05




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medio pH 4,5



Promedio 0,4932 0,1032 2,0456 8,6704 86,1089 77,2904

DE 0,2093 0,0139 0,4550 1,4132 0,8377 2,6844

CV% 42,4423 13,4750 22,2437 16,2996 0,9728 3,4732

t Student 0,286204621 0,475612586 0,485165313

g.l: 22

p> 0,05

p > 0,05

p > 0,05 α = 0,05







Promedio 0,4932 0,0771 2,0456 11,6172 86,1089 72,1165

DE 0,2093 0,0065 0,4550 1,0389 0,8377 1,5726

CV% 42,4423 8,4344 22,2437 8,9425 0,9728 2,1806

t Student 0,230982762 0,450140224 0,459180596

g.l: 22

p> 0,05

p > 0,05

p > 0,05 α = 0,05




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medio pH 6,8



Promedio 0,4088 0,1135 4,2778 10,2910 82,9067 74,2833

DE 0,1109 0,0105 2,6142 0,8562 3,8297 1,7177

CV% 27,1325 9,2307 61,1107 8,3202 4,6193 2,3123

t Student 0,292679998 0,246424945 0,454363244

g.l: 22

p> 0,05

p > 0,05

p > 0,05 α = 0,05







Promedio 0,4088 0,0888 4,2778 10,2910 82,9067 74,2833

DE 0,1109 0,0075 2,6142 0,8562 3,8297 1,7177

CV% 27,1325 8,4605 61,1107 8,3202 4,6193 2,3123

t Student 0,301526725 0,246424945 0,454363244

g.l: 22

p> 0,05

p > 0,05

p > 0,05 α = 0,05




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Tabla 10. Factor de similitud (f2), factor de diferencia (f1) de tabletas atenolol de 100 mg,

producto innovador (R) y adquirido por el estado peruano (E1) en pH 1,2

(Minutos)

R E1

Q% CV% Q% CV%

5 90,8929 4,0535 24,6941 8,5659

10 96,9235 1,3775 48,1052 7,1168

15 99,1896 0,6392 67,2226 5,2106

20a 100,9344 0,7472 82,4572 4,0541

30 102,4444 0,8533 97,7199 2,4609

45 102,9204 0,6952 100,7615 1,4698

f2 = 21,695

f1 = 33,416

a: Tiempo hasta el cual se consideró el cálculo de f2 y f1. Q%: Porcentaje disuelto

Tabla 11. Factor de similitud (f2), factor de diferencia (f1) de tabletas atenolol de 100

mg, producto innovador (R) y de venta privada (E2) en medio pH 1,2

(Minutos)

R E2

Q% CV% Q% CV%

5 90,8929 4,0535 17,5679 14,7291

10 96,9235 1,3775 38,6164 11,9164

15 99,1896 0,6392 59,6521 10,4496

20a 100,9344 0,7472 80,1327 10,6184

30 102,4444 0,8533 93,7259 8,3861

45 102,9204 0,6952 100,4790 0,9825

f2 = 18,64

f1 = 39,941

a: Tiempo hasta el cual se consideró el cálculo de f2 y f1. Q%: Porcentaje disuelto



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Tabla 12. Factor de similitud (f2), factor de diferencia (f1), de tabletas atenolol de 100

mg, producto innovador (R) y adquirido por el estado peruano (E1) en medio pH 4,5

(Minutos)

R E1

Q% CV% Q% CV%

5 85,0763 4,6635 31,2925 15,1456

10 92,8707 2,6456 62,1718 11,5480

15 97,0178 1,9919 84,0668 7,9995

20 a 98,8677 0,8711 95,0032 5,0516

30 100,5548 1,3271 98,7396 1,0186

45 101,1542 1,3904 101,0472 1,0631

f2 = 29,338

f1 = 33,743

a: Tiempo hasta el cual se consideró el cálculo de f2 y f1. Q%: Porcentaje disuelto porcentual

Tabla 13. Factor de similitud (f2), factor de diferencia (f1), de tabletas atenolol de 100


(Minutos)

R E2

Q% CV% Q% CV%

5 85,0763 4,6635 21,2949 14,0619

10 92,8707 2,6456 47,1356 8,7947

15 97,0178 1,9919 68,6002 5,7174

20 a 98,8677 0,8711 87,2873 5,7488

30 100,5548 1,3271 98,6977 0,9453

45 101,1542 1,3904 101,0037 0,8971

f2 = 23,161

f1 = 29,691




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30

Tabla 14. Factor de similitud (f2) y factor de diferencia (f1), de tabletas atenolol de 100

mg, producto innovador (R) y adquirido por el estado peruano (E1) en medio pH 6,8

(Minutos)

R E1

Q% CV% Q% CV%

5 77,2109 4,2987 35,7488 9,6304

10 90,1778 3,4516 66,9984 7,6645

15 94,4126 3,0685 88,8610 5,4195

20 a 96,6296 2,4826 95,4491 2,8052

30 99,0991 2,1607 98,4208 1,1130

45 101,0990 1,8637 100,7364 1,3501

f2 = 35,436

f2 = 10,636


Tabla 15. Factor de similitud (f2) y factor de diferencia (f1), de tabletas atenolol de 100


(Minutos)

R E2

( Q%) CV% ( Q%) CV%

5 77,2109 4,2987 25,9036 11,5010

10 90,1778 3,4516 51,7231 7,2504

15 94,4126 3,0685 75,5804 7,6897

20 96,6296 2,4826 93,6676 4,0761

30 99,0991 2,1607 97,3927 1,8903

45 101,0990 1,8637 101,0882 0,9873

f2 = 28,17

f2 = 21,424




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Figura 4. Espectrograma de FTIR- ATR en la región de 4000 cm-1 a 450 cm-1 de atenolol 100 mg en tabletas de los productos referencia (R),

adquirido por el estado peruano (E1) y de venta privada (E2) en comparación con estándar secundario (S)



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Tabla 16. Bandas vibracionales de atenolol 100 mg en tabletas de los productos referencia (R), adquirido por el estado peruano (E1) y de

venta privada (E2) en comparación con estándar secundario (S)

Asignación de

bandas

vibracionales

Estándar

frecuencia

experimental

(cm-1)

% Transmitancia

de estándar

Innovador

frecuencia

experimental

(cm-1)

% Transmitancia

del innovador

Multifuente

E1 frecuencia

experimental

(cm-1)

% Transmitancia

del multifuente

Multifuente

E2 frecuencia

experimental

(cm-1)

% Transmitancia

del multifuente

Doblado

(C-H3)

Intensidad

media

1413 86,3 1418 88,8 1414 92,1 1416 91,7

Estiramiento amina 2ria

(N-H)

Intensidad fuerte

3165 82,8 3166 94,4 3166 88,9 3166 89,9

Estiramiento

amida 1ria

(C=O) Intensidad

fuerte

1634 74,9 1635 93,3 1635 85,7 1635 86,8

Estiramiento

amida 1ria

(N-H)

Intensidad

fuerte

3349 80,4 3350 93,8 3350 86,5 3350 88,2

Estiramiento Anillo

aromático

(C=C)

Intensidad

fuerte

1514 81,5 1515 92,1 1515 89,7 1515 89,7

Figura 4. Espectrogramas de ATR-FTIR del estándar secundario de atenolol



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35

IV. DISCUSIÓN

En los medicamentos sólidos el proceso de absorción está sujeto a su disolución o

solubilizarían bajo condiciones fisiológicas y de su permeabilidad a través de la

membrana de las células del tracto digestivo, siendo previamente liberado del

fármaco de la forma farmacéutica que lo transporta. Por lo general, implica la

disolución del fármaco en algún medio corporal, es decir, el fármaco se separa del

medicamento y pasa al medio acuoso quedando disuelto o en suspensión de

partículas sólidas. Es por ello que es necesario realizar estudios sobre los

medicamentos. Para este trabajo los parámetros evaluados para verificar si existe

similitud entre los medicamentos adquiridas por el estado peruano y otro de venta

privada fueron los perfiles de disolución y identificación de grupos funcionales de

cada molécula por espectroscopia infrarroja [22].

Los perfiles de disolución de atenolol 100 mg tabletas a pH 1,2; de las tres

formulaciones se muestran en la figura 1; donde se observa una mayor velocidad de

disolución del producto innovador y del adquirido por el estado peruano, respecto al

de venta privada. A los 5 minutos, el de referencia (90,89%), presentando porcentaje

de disolución mayor al adquirido por el estado peruano y el de venta privada que a

este tiempo presentaron (24,69%) y (17,57%) respectivamente; teniendo luego una

disolución progresiva en cada unidad de tiempo 10, 15, 20, 30 y 45 min; alcanzando

más del 85% de principio activo disuelto para los tres productos a los 30 minutos.

Del mismo modo en la figura 2 se presenta la misma tendencia de los perfiles de

disolución de atenolol 100 mg tabletas a pH 4,5, evidenciándose velocidades de

disolución con el mismo comportamiento que a pH 1,2; es decir, una mayor



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36

velocidad de disolución para el de innovador respecto al adquirido por el estado

peruano y venta privada. Los porcentajes disueltos a los 5 minutos para el de

referencia, para las adquiridas por el estado peruano y de venta privada y de fueron

de 85,08%; 31,29% y 21,29 respectivamente; alcanzando más del 85% de principio

activo disuelto para los tres productos a los 20 minutos.

Un comportamiento similar respecto a los medios pH 1,2 y pH 4,5 también fueron

observados a pH 6,8; mostrado en la figura 3, donde los perfiles de disolución de

atenolol 100 mg tabletas de innovador, fue mayor al producto adquirido por el

estado peruano y de venta privada. A los 5 minutos, se presentan porcentajes

disueltos, para el producto de referencia de 77,21%, adquirido por el estado peruano

37,75% y venta privada de 25,90%. Alcanzando más del 85% de principio activo

disuelto para los tres productos a los 20 minutos.

Se observó que en los tres medios de disolución existe una marcada diferencia en

porcentaje de disolución del medicamento innovador con los medicamentos

adquirido por el estado peruano y de venta privada. Hay que recordar que la

composición del producto, es decir, la drogas y excipientes, y el método de

producción juegan un papel importante para que se lleve a cabo la desintegración,

evento que es el primer paso para la liberación del ingrediente farmacéutico activo,

situación que es manejada por el diseño de la formulación y el proceso de

fabricación [23].

En cuanto a los excipientes que declaran contener se encuentran: la hipromelosa,

almidón de maíz, estearato de magnesio, carbonato de magnesio y solo en el



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37

medicamento innovador declara contener lauril sulfato de sodio (SLS). De los

cuales el excipiente netamente desintegrantes es almidón de maíz el cual está

presente en los tres medicamentos, su característica importante es que su disolución

es independiente del pH, aunque no figura su concentración en cada medicamento se

puedo deducir que es diferente para cada uno, ya que existe una notoria variación en

el peso, el medicamento innovador peso 421,7 mg; el medicamento adquirido por el

estado peruano 198,8 mg y de venta privada 375,3 mg [24].

Existen varios factores que pueden afectar significativamente la velocidad de

disolución in vitro que se observaron en los perfiles de disolución de las figuras 1,2

y 3 como factores asociados a: las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la

formulación del medicamento, la forma de dosificación del fármaco, los parámetros

de prueba de disolución y los aparatos de disolución [24].

Entre los factores fisicoquímicos se encuentra la solubilidad, pH del medio de

disolución y el pKa, debido a que la mayor parte de los fármacos son ácidos o bases

débiles, el pH del medio y su pKa constituye factores determinantes en la

solubilidad del principio activo. Atenolol es medicamento base débil con un pka de

9,6 por ello presento mejor solubilidad y mayor disolución en soluciones acidas

como se observa en figura 1 con pH 1,2 y luego fueron bajando a medida que el pH

fue aumentando [25].

Los factores de formulación del producto afectan directamente la velocidad de

disolución del principio activo. La velocidad de disolución del principio activo

puede modificarse drásticamente al mezclarse con varios excipientes que incluyen



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lubricantes, diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, etc. Lauril sulfato de sodio es

un lubricante que declara contener el medicamento innovador, este excipiente afecta

la velocidad de disolución de los fármacos, dependiendo de las características de los

gránulos y de sus propiedades intrínsecas. Si los gránulos son hidrófilos y se

desintegran rápidamente, un lubricante tensoactivo soluble en agua tendrá un efecto

intrascendente en la disolución, en cambio si los gránulos son hidrófobos, un

tensoactivo de esa naturaleza, facilitara su disolución. Los lubricantes hidrófobos,

como los estearatos de magnesio, pueden reducir la velocidad de disolución, el cual

está declarado por los medicamentos medicamento adquirido por el estado peruano

y de venta privada, lo que pueden haber influido en la diferencia observadas en la

velocidad de disolución de los medicamentos de innovador, adquiridos por el estado

peruano y de venta privada [25].

Los métodos de los modelos dependientes se fundamentan en diferentes diseños

matemáticos, que buscan definir la mejor ecuación de velocidad, entre los que se

encuentran orden cero, orden uno, raíz cuadrada o Higuchi y raíz cúbica, y los que

no presentan un fondo fisicoquímico (función de Weibull). Estos modelos, también

permiten cuantificar las velocidades de disolución mediante sus constantes de

velocidad de disolución características [26].

El criterio de información de Akaike (AIC) es una medida para evaluar el mejor

ajuste fundamentado en la máxima probabilidad. Es utilizado como criterio de

selección del modelo que mejor se ajusta a un determinado grupo de datos. Cuando

se comparan diferentes modelos para un grupo de datos, se considera que el modelo

con el valor numérico más pequeño de AIC proporciona el mejor ajuste para ese



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grupo de datos [26].

En la Tablas 1, 2 y 3, se determinaron las mejores cinéticas de disolución de las

tabletas de atenolol 100 mg, según el Criterio de Información de Akaike a pH 1,2;

4,5 y 6,8 siendo el mejor modelo Weibull, que estadísticamente explica mejor el

proceso de disolución. El modelo matemático de Weibull define el tiempo del

proceso y representa el tiempo necesario para disolver el 63,2 % del fármaco en la

forma de dosificación. Es un modelo sin base fisicoquímica, pero su ecuación puede

ser aplicada al análisis de las curvas de disolución de muchos fármacos en sus

formas farmacéuticas solidas con pleno éxito [27].

Con los datos de disolución de atenolol 100 mg de tabletas de medicamento

innovador, adquiridas por el estado peruano y de venta privada, se analizó la

información de la liberación in vitro en los tres medios de disolución para calcular

las constantes de velocidad de disolución (Kd) según el modelo Weibull.

La tabla del 4 al 9 se mostró las constantes de velocidad de disolución promedio

(Kd), determinadas según el modelo Weibull a pH 1,2; 4,5 y 6,8 para atenolol 100

mg en tabletas del medicamento innovador (Kd=0,5412 min, 0,4932 min y 0,4088

min), adquiridas por el estado peruano (Kd=0,0751 min, 0,1032 min y 0,1135 min)

y de venta privada (Kd=0,0656 min, 0,0771 min, 0,088 min), evidenciando una

diferencia estadísticamente no significativa (p>0,05) en los tres medios. Es decir que

existe variabilidad entre los medicamentos multifuentes, (medicamento adquiridas

por el estado peruano y de venta privada), y medicamento innovador, a la

evaluación del Kd para este modelo significa que la liberación del principio activo



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es proporcional a la cantidad remanente en la formulación [27].

Entre los métodos denominados modelos independiente utilizados para comparar

perfiles de disolución, se encuentran el tiempo medio de disolución (TMD), la

eficacia de disolución (ED%), el factor de similitud (f2) y factor de diferencia (f1)

[27].

Un parámetro muy utilizado en la investigación de procesos de disolución es el

tiempo Medio de Disolución (TMD), representa el tiempo promedio de residencia

del principio activo en las tabletas, valores promedios para el presentes estudio son

mostrados en la tablas 4 al 9, correspondiente a los pH 1,2; 4,5 y 6,8 para atenolol

100 mg en tabletas del medicamento innovador (TMD=1,5503 min, 2,0456 min y

4,2778 min), adquiridas por el estado peruano (TMD=11,6829 min, 8,6704 min y

10,2910 min) y de venta privada (TMD=13,6659 min, 11,6172 min, 10,2910 min)

en los tres diferente medios, la diferencia de estos valores es estadísticamente no

significativa (p>0,05), por lo tanto los tiempos medios de disolución entre producto

innovador no es similares al producto adquirido por el estado peruano de la misma

forma que el innovador no es similares al producto de venta privada [27].

Los valores de la Eficacia de disolución promedia hasta los 45 minutos (ED%) se

evidencian en las tablas 4 al 9 a los pH 1,2; 4,5 y 6,8 para atenolol 100 mg en

tabletas del medicamento innovador (ED%=86,7412 %; 86,1089 % y 82,9067%),

adquiridas por el estado peruano (ED%=71,3183 %; 77,2904 % y 74,2833 %) y de

venta privada (ED%=67,6894 %, 72,1165 % y 74,2833 %) en los tres diferente

medios, la diferencia de estos valores es estadísticamente no significativo (p>0,05),



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por lo tanto indica que la eficiencia de disolución del producto innovador es

deferente al producto adquirido por el estado peruano de la misma forma que con el

producto de venta privada [25-27].

Un enfoque de modelo independiente utiliza un factor de diferencia (f1) y un factor

de similitud (f2) para comparar los perfiles de disolución. Para que las curvas se

consideren similares, los valores de f1 deberán estar cerca de 0, y los valores de f2

deberán estar cerca de 100. Por lo general, los valores de f1 de hasta 15 (0-15) y los

valores de f2 mayores de 50 (50-100), este método independiente de modelo es más

conveniente para la comparación de los perfiles de disolución cuando hay tres a

cuatro o más puntos temporales de disolución disponibles. También deberá

considerarse las siguientes recomendaciones como sugerencias adicionales para el

enfoque general: Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia

deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones, sólo se deberá

considerar una medición después de la disolución del 85 % de ambos productos,

para permitir el uso de datos medios, el coeficiente porcentual de variación en los

puntos temporales más tempranos no deberá ser más del 20 %, y los últimos puntos

temporales no deberá ser más del 10 % de igual forma, estas agencias especifican

que, si el producto se disuelve más del 85 % en menos de 15 minutos, no es

necesario calcular el valor de f2 [27].

En tabla 10 y 11 se muestran los porcentajes promedios disueltos de ambos

fármacos, el valor obtenido para f2 y f1 a pH 1,2 para atenolol 100 mg, donde el

f2=21,690 y f1=33,416 de la comparación de perfiles del innovador con el

medicamento adquiridas por el estado peruano muestra que no existe similitud, el



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medicamento de venta privada tampoco existe similitud.













En las tablas mencionadas se observa un valor para el f2 muy por debajo de lo

establecido por las diferentes Agencias reguladoras, lo que significa que en los pH

1,2; 4,5 y 6,8 las formulaciones multifuentes frente a innovador no puede inferir

similitud, también se puede observar que el f1 reafirma la existencia de diferencia

por ende la ausencia de similitud [25-27].

La espectroscopia infrarroja es una técnica que ofrece información sobre la

estructura y la conformación molecular de los medicamentos mediante el sondaje de



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las vibraciones de los átomos. El espectro vibratorio de un compuesto es la

superposición de bandas vibratorias de los diversos grupos funcionales presentes en

él. Se observa la naturaleza, posición, forma e intensidad relativa de las bandas

vibratorias y se compara con las de los compuestos estructural y químicamente

relacionados [28].

Los grupos funcionales característicos de atenolol fueron identificados en la tabla 16

y en las figuras 4,5 y 6 mediante el uso de FTIR-ATR, tanto el estándar secundario,

multifuentes y medicamento innovador, presentando enlaces entre 1413 a 1418 cm-1

(C-H) perteneciente a un metil, 3165 a 3166 cm-1 (N-H) perteneciente amina

secundaria, 1634 a 1635 cm-1 (C=O) perteneciente a amida primaria, 3349 a 3350

cm-1 (N-H) perteneciente a amida primaria y 1514 a 1515 cm-1 (N-H) perteneciente

al anillo aromático, característicos de la molécula en estudio los cuales fueron muy

cercanos a los reportados en otras investigaciones. Se logra evidenciar gran

semejanza entre los tres medicamentos, esto quiere decir que el fármaco formulado

en los tres medicamentos corresponde al principio activo atenolol [29-31].



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V. CONCLUSIONES

1. De acuerdo al estudio de perfiles de disolución las tabletas de atenolol 100 mg del

producto innovador y de venta privada, no demostraron ser similares.

2. De acuerdo al estudio de perfil de disolución las tabletas de atenolol 100 mg del

producto innovador y adquiridas por el estado peruano, no demostraron ser

similares.

3. De acuerdo al estudio por FTIR-ATR el medicamento innovador, adquiridas por el

estado peruano y de venta privada son cualitativamente equivalentes, presentaron

los grupos funcionales característicos de atenolol en comparación con el estándar

de referencia.



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VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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VII. ANEXOS

Anexo 1. Características de las muestras de atenolol tableta de 100 mg

Medicamento Laboratorio F.F Dosificación F. Fab. F. Ven Lote

Innovador Tenormin Tableta 100 mg 12/17 02/20 74345

Multifuente E1 Tenolat Tableta 100 mg ------- 06/20 170622

Multifuente E2 Atenolol Tableta 100mg ------- 09/20 109317

Anexo 2. Curva de calibración para cuantificación de tabletas de atenolol a pH 1,2.

y = 4.5761x + 0.0082R² = 0.9999

0.0000

0.1000

0.2000

0.3000

0.4000

0.5000

0.6000

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12

Ab

sorb

anci

a

Concentración



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50



y = 3.8159x + 0.0039R² = 0.9998

0.0000

0.0500

0.1000

0.1500

0.2000

0.2500

0.3000

0.3500

0.4000

0.4500

0.5000

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12

Ab

sorv

anci

a

Concentración

y = 4.7732x + 0.009R² = 0.9999

0.0000

0.1000

0.2000

0.3000

0.4000

0.5000

0.6000

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12

Ab

sorv

anci

a

Concentración



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Anexo 5. Porcentajes de disolución de atenolol contenido en tabletas del producto innovador en medio HCl 0,1N pH 1,2

min 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 promedio DE CV%

5 92,29 90,11 92,41 94,65 94,62 80,91 88,91 93,34 89,70 92,51 89,46 91,74 90,89 3,68 4,05

10 97,74 96,77 94,64 97,42 96,89 98,22 99,19 96,86 95,10 95,37 96,94 97,89 96,92 1,33 1,37

15 98,95 99,83 98,31 98,47 99,44 99,15 99,99 99,34 98,65 98,35 99,83 99,92 99,19 0,63 0,63

20 100,21 101,19 100,75 99,21 101,90 101,34 100,75 101,30 101,31 100,39 100,91 101,90 100,93 0,75 0,74

30 101,04 103,33 102,86 101,27 102,50 103,14 100,98 103,42 102,55 102,34 103,04 102,81 102,44 0,87 0,85

45 101,63 103,49 102,90 102,68 102,77 103,45 101,63 103,63 103,43 102,55 103,06 103,77 102,92 0,71 0,69

Anexo 6. Porcentaje de disolución de Atenolol contenido en tabletas del producto adquirido por el estado peruano en medio HCl 0,1N pH 1,2


5 21,28 23,97 24,48 27,55 26,11 20,17 26,78 25,56 25,03 24,89 25,74 24,70 24,69 2,11 8,56

10 48,22 46,10 48,08 53,08 54,35 40,36 48,48 47,419 47,47 47,92 47,83 47,92 48,10 3,42 7,11

15 70,42 66,45 66,65 72,55 71,91 59,15 67,00 68,31 67,08 65,78 65,78 65,54 67,22 3,50 5,21

20 87,50 83,29 81,44 84,39 83,48 72,99 82,13 83,08 82,84 82,52 83,30 82,48 82,45 3,34 4,05

30 98,74 99,19 97,01 96,91 97,64 90,59 98,73 99,46 98,79 98,90 99,05 97,59 97,72 2,40 2,46

45 101,03 101,46 102,53 101,97 101,56 97,41 101,57 100,75 100,85 100,96 100,78 98,22 100,76 1,48 1,47



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Anexo 7. Porcentaje de disolución de Atenolol contenido en tabletas del producto de venta privada en medio HCl 0,1N pH 1,2


5 20,15 12,52 18,94 14,96 17,58 18,54 21,30 14,22 19,64 16,36 18,31 18,25 17,56 2,58 14,72

10 44,18 31,09 41,35 35,07 38,76 40,31 45,12 30,90 40,71 35,39 39,79 40,67 38,61 4,60 11,91

15 64,45 48,94 66,75 53,12 60,77 64,27 64,19 50,60 64,36 53,75 61,66 62,91 59,65 6,23 10,45

20 84,21 66,37 84,70 71,92 80,60 83,02 83,90 67,16 83,88 73,29 92,51 89,98 80,13 8,50 10,61

30 97,07 77,98 96,24 98,25 97,35 98,90 98,89 83,11 97,63 81,62 99,46 98,15 93,72 7,86 8,38

45 102,11 99,23 100,99 101,39 101,62 101,34 100,37 99,54 99,63 99,35 99,81 100,32 100,47 0,98 0,98



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Anexo 8. Porcentajes de disolución de atenolol contenido en tabletas del producto innovador en medio acetato pH 4,5


5 89,90 85,90 86,83 87,00 83,39 84,74 91,15 78,09 84,60 87,83 78,72 82,70 85,07 3,96 4,66

10 91,03 93,32 90,33 92,04 96,64 88,91 95,72 90,78 93,79 91,49 95,27 95,07 92,87 2,45 2,64

15 94,01 99,78 95,13 94,92 98,45 97,98 98,15 95,95 98,78 94,81 98,70 97,51 97,01 1,93 1,99

20 98,55 99,83 99,86 97,13 99,09 98,81 98,85 98,63 99,55 99,75 98,74 97,55 98,86 0,86 0,87

30 100,70 100,18 100,83 101,25 102,63 102,58 100,90 100,65 99,75 99,93 99,53 97,68 100,55 1,33 1,32

45 102,76 100,59 101,12 101,27 103,34 102,79 101,25 101,37 100,25 100,85 100,15 98,09 101,15 1,40 1,39

Anexo 9. Porcentaje de disolución de Atenolol contenido en tabletas del producto adquirido por el estado peruano en medio acetato pH 4,5


5 31,96 30,38 27,31 31,97 34,45 38,27 27,82 25,50 35,30 26,00 27,18 39,31 31,29 4,73 15,14

10 65,57 62,06 66,26 61,87 69,17 63,43 53,75 49,78 72,93 54,52 56,74 69,91 62,17 7,18 11,54

15 86,88 85,47 87,95 85,38 91,21 84,01 76,09 74,85 92,87 72,44 80,68 90,91 84,06 6,72 7,99

20 97,49 99,13 94,49 97,55 97,48 98,68 91,49 85,12 98,40 86,41 96,07 97,66 95,00 4,79 5,05

30 98,77 99,42 97,82 97,63 98,27 99,34 99,99 96,78 99,39 99,27 98,15 99,98 98,74 1,00 1,01

45 101,19 101,40 102,01 98,51 100,70 102,17 102,23 100,65 99,89 100,85 101,98 100,94 101,04 1,07 1,06



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54

Anexo 10. Porcentaje de disolución de Atenolol contenido en tabletas del producto de venta privada en medio acetato pH 4,5

min 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 promedio D,E, C,V,%

5 16,00 18,50 21,06 22,36 21,33 17,17 23,05 20,80 20,39 24,64 24,60 25,58 21,29 2,99 14,06

10 38,66 46,19 45,93 47,50 45,63 41,91 52,89 47,24 46,18 50,05 52,40 51,00 47,13 4,14 8,79

15 59,01 70,42 67,86 69,27 70,16 66,20 73,18 66,46 66,06 69,64 71,45 73,45 68,60 3,92 5,71

20 79,02 84,20 92,89 88,66 86,94 87,80 90,60 81,24 80,63 93,74 89,01 92,66 87,28 5,01 5,74

30 99,53 96,35 99,24 98,53 98,42 99,00 99,03 99,94 98,54 98,59 99,32 97,82 98,69 0,93 0,94

45 100,78 100,52 101,19 98,55 101,26 101,43 101,37 101,37 100,41 101,54 101,42 102,17 101,00 0,90 0,89



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55

Anexo 11. Porcentajes de disolución de atenolol contenido en tabletas del producto innovador en medio fosfato pH 6,8


5 79,63 76,88 78,00 76,11 78,82 82,15 79,45 69,09 75,93 74,61 79,65 76,17 77,21 3,31 4,29

10 95,84 89,86 91,41 88,21 90,94 92,68 90,57 86,26 89,38 91,69 91,53 83,71 90,17 3,11 3,45

15 99,76 96,21 94,47 91,43 95,87 96,03 93,67 94,64 92,91 95,37 94,67 87,86 94,41 2,89 3,06

20 99,91 99,26 97,63 94,22 97,06 97,74 94,78 97,43 97,01 97,53 95,95 90,98 96,63 2,39 2,48

30 102,33 101,40 101,15 96,96 100,61 98,84 99,24 99,85 98,55 98,65 96,22 95,33 99,09 2,14 2,16

45 103,85 103,46 102,92 100,87 103,00 101,23 100,89 100,77 98,76 99,03 98,26 100,10 101,09 1,88 1,86

Anexo 12. Porcentaje de disolución de Atenolol contenido en tabletas del producto adquirido por el estado peruano en medio fosfato pH 6,8


5 36,01 35,65 38,54 38,09 41,26 30,77 38,35 34,77 36,01 31,52 37,86 30,11 35,74 3,44 9,63

10 72,99 66,63 67,70 71,36 74,37 60,18 72,28 64,10 64,16 62,83 68,65 58,67 66,99 5,13 7,66

15 93,38 85,52 90,19 88,37 93,51 88,76 96,25 86,55 90,65 88,07 87,76 77,25 88,86 4,81 5,42

20 98,35 95,06 97,45 95,44 97,18 93,96 97,83 97,07 96,59 91,28 95,52 89,61 95,44 2,67 2,80

30 99,68 97,21 98,40 98,37 97,23 98,00 99,80 99,83 98,83 99,00 98,24 96,39 98,42 1,09 1,11

45 99,88 101,75 100,49 102,34 98,27 102,15 101,82 100,74 100,77 101,77 98,38 100,43 100,73 1,36 1,35



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56

Anexo 13. Porcentaje de disolución de Atenolol contenido en tabletas del producto de venta privada en medio fosfato pH 6,8

min 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 promedio D,E, C,V,%

5 31,99 26,66 24,50 24,25 23,60 24,46 25,05 28,10 21,77 22,91 28,69 28,81 25,90 2,97 11,50

10 59,25 56,72 51,07 51,72 48,83 52,15 52,15 49,58 45,97 47,05 53,69 52,44 51,72 3,75 7,25

15 80,40 83,91 76,80 76,34 70,96 87,43 75,85 70,36 68,68 72,92 72,60 70,67 75,58 5,81 7,69

20 96,93 97,05 95,74 97,82 89,82 95,66 97,53 87,84 89,38 89,43 90,86 95,89 93,66 3,81 4,07

30 99,13 98,59 99,22 99,83 96,83 98,55 98,44 96,30 94,12 96,17 94,76 96,70 97,39 1,84 1,89

45 100,23 102,08 101,26 102,27 101,37 102,92 100,73 100,02 99,65 100,25 101,53 100,70 101,08 0,99 0,98



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57

Anexo 14. Valores individuales y promedio de los Constantes de disolución (Kd) según la función de modelo Raíz cubica, Tiempos

medios de disolución (TMD) y Eficacia de disolución (DE%) de atenolol en tabletas de 100 mg producto innovador (R), producto

adquirido por el estado peruano (E1) y de venta privada (E2), en medio pH 1,2

E1 R E2

Tableta Kd (min) TMD ED% Kd (min) TMD ED% Kd (min) TMD ED%

1 0,079 11,336 72,493 0,829 1,191 87,261 0,071 12,631 69,736

2 0,078 11,803 71,143 0,481 1,655 86,645 0,052 17,680 59,306

3 0,073 12,329 69,948 0,494 1,549 86,578 0,071 12,537 70,054

4 0,081 11,225 72,052 0,245 1,471 86,487 0,057 14,609 65,894

5 0,082 11,173 72,313 0,625 1,139 87,237 0,065 13,381 68,342

6 0,061 13,594 67,487 0,349 2,284 86,233 0,069 12,624 69,913

7 0,074 11,623 71,240 0,349 1,285 87,423 0,071 11,878 71,246

8 0,075 11,328 72,006 0,840 1,473 86,717 0,052 16,836 60,998

9 0,074 11,553 71,567 0,816 1,889 86,164 0,070 12,184 70,731

10 0,073 11,644 71,384 0,498 1,473 86,703 0,057 15,975 62,668

11 0,074 11,462 71,689 0,458 1,601 86,796 0,074 11,634 72,108

12 0,073 11,120 72,493 0,505 1,588 86,646 0,073 12,017 71,273

PROMEDIO 0,075 11,682 71,318 0,541 1,550 86,741 0,065 13,665 67,689

DESVIACIÓN 0,005 0,686 1,399 0,198 0,309 0,391 0,008 2,092 4,399

CV % 7,242 5,879 1,962 36,636 19,973 0,451 12,741 15,307 6,499



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IOQUIM

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58




E1 R E2


1 0,107 8,171 78,331 0,048 2,491 84,742 0,064 13,237 68,818

2 0,106 8,390 78,026 0,375 1,602 86,950 0,074 12,055 71,164

3 0,101 8,998 77,027 0,701 2,017 85,974 0,079 11,171 72,862

4 0,105 7,776 79,111 0,844 2,133 85,711 0,078 10,628 73,859

5 0,117 7,510 79,508 0,495 2,403 85,694 0,076 11,614 71,849

6 0,113 8,076 77,890 0,494 2,541 85,191 0,073 13,689 70,993

7 0,088 10,167 74,380 0,716 1,393 86,900 0,083 10,662 73,778

8 0,080 11,045 72,639 0,341 2,801 85,214 0,071 12,016 71,015

9 0,119 6,723 81,131 0,420 1,679 86,889 0,070 12,096 70,862

10 0,082 10,541 73,710 0,509 1,927 86,039 0,084 10,722 73,474

11 0,095 9,667 75,555 0,372 2,102 86,594 0,082 10,750 73,413

12 0,120 6,975 80,171 0,597 1,452 87,404 0,085 10,760 73,305

PROMEDIO 0,103 8,670 77,290 0,493 2,045 86,108 0,077 11,617 72,116

DESVIACIÓN 0,013 1,413 2,684 0,209 0,4550 0,8377 0,0065 1,0389 1,572

CV % 13,475 16,299 3,473 42,442 22,2437 0,9728 8,4344 8,9425 2,180



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E1 R E2


1 0,1207 6,6053 81,3155 0,2982 2,7984 85,2614 0,1009 8,5227 77,5136

2 0,1090 8,4451 77,3394 0,2942 3,4879 83,9929 0,0973 9,4473 76,1031

3 0,1177 7,2551 79,6157 0,3909 3,3855 84,0559 0,0894 10,0307 75,0207

4 0,1207 7,8931 78,3237 0,4318 3,9142 82,9178 0,0921 10,0859 74,9524

5 0,1278 6,0255 81,9451 0,4188 3,4130 83,9122 0,0808 13,3810 72,3927

6 0,1097 9,0594 76,5201 0,5287 2,6449 85,1055 0,0969 9,9956 75,1464

7 0,1275 6,9404 80,3919 0,5808 3,1228 84,3107 0,0918 9,8021 75,4537

8 0,1091 7,8188 78,7897 0,2387 3,7453 84,0594 0,0814 10,7730 72,9379

9 0,1123 7,6908 78,9389 0,3518 2,6650 85,5352 0,0778 11,5768 71,8464

10 0,1017 8,8764 76,8329 0,3261 2,5671 85,9236 0,0804 11,1200 72,7496

11 0,1144 6,8992 80,3927 0,5256 2,3811 85,7021 0,0869 10,7824 72,8990

12 0,0914 9,7948 74,9027 0,5203 2,8655 84,9685 0,0898 10,0965 74,3844

PROMEDIO 0,1135 7,7753 78,7757 0,4088 3,0826 84,6455 0,0888 10,4678 74,2833

DESVIACIÓN 0,0105 1,1110 2,1016 0,1109 0,4999 0,9040 0,0075 1,2173 1,7177

CV % 9,2307 14,2887 2,6678 27,1325 16,2182 1,0679 8,4605 11,6289 2,3123



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60

Anexo 17. Espectrograma del estándar secundario de atenolol por ATR-FTIR



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IOQUIM

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61

Anexo 18. Espectrograma del producto de referencia (R) de atenolol por ATR-FTIR



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IOQUIM

ICA

62

Anexo 19. Espectrograma del producto adquirido por el estado peruano (E1) de atenolol por ATR-FTIR



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IOQUIM

ICA

63

Anexo 20. Espectrograma del producto de venta privada (E2) de atenolol por ATR-FTIR



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64



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65



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