SÍNDROME DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO

Dr. Eduardo Martínez de DueñasUnidad de Consejo Genético en CáncerHospital Provincial de Castellón

Murcia, 17 de noviembre de 2006

Factores de riesgo para el cáncer de mama

• Edad avanzada

• Menarquia precoz

• Menopausia tardía

• Nuliparidad

• Edad 1er embarazo

• Uso de estrógenos

• Fact. dietéticos

• Anteced. familiares

Antecedentes familiares

0

5

10

15

20

25

30

20 30 40 50 60 70 80

Edad (años)

Pro

bab

ilid

ad

(%

)

Lancet 2001; 358:1389-99

No familiares 7,8 % (1:13)

1 familiar 13,3 % (1:8)

2 familiares 21,1 % (1:5)

BRCA1 y BRCA2

BRCA1BRCA1 BRCA2BRCA2

Año clonaciónAño clonación 1994 1995

CromosomaCromosoma 17q21 13q12

Exones / ADNExones / ADN 24 exones / 5.6 kb 27 exones / 10.2 kb

Nº aminoácidosNº aminoácidos 1.863 aa 3.418 aa

Nº mutaciones Nº mutaciones > 1.230 (500) > 1.380 (300)

Patrón herenciaPatrón herencia Autos. Dominante Autos. Dominante

Función biológicaFunción biológica Mantener integridad del genoma

Breast Information Core: http://research.nhgri.nih.gov/bic

0

2

4

6

8

10

Menarquiaprecoz

Edad Tardía1er. Hijo

Mastopatíabenigna

THS Alcohol Historiafamiliar

BRCA1/2

Incremento del riesgo de cáncer (RR)

¿Qué proporción del cáncer de mama y

de ovario es hereditaria?

Cáncer de mama Cáncer de ovario

15-20%

5-10% 5-10%

Esporádico

Familiar

Hereditario

¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome de Cáncer de Mama y

Ovario Hereditario?

Historia familiar de cáncer de mama (múltiples miembros de varias generaciones)

Diagnóstico a edad temprana

Afectación bilateral o multifocal

Asociación a otros tumores: cáncer de ovario

Cáncer de mama en varones

Evidencia de transmisión autosómica dominante

Genes de susceptibilidad al Cáncer de Mama Hereditario

TP53 <1%

BRCA2 20%

BRCA1 20%

Otros 55%:Penetrancia variableSTK11ATM

Wooster R. N Engl J Med 2003;348:2339-47

PTEN <1%

CHEK 2 5%?

Genes de susceptibilidad al Cáncer de Ovario

HereditarioHereditario(5%(5%10%)10%)

Cáncer de ovarioCáncer de ovario

BRCA1 (~ 70%)BRCA1 (~ 70%)

Otros genes Otros genes (~8%)(~8%)

BRCA2 (~20%)BRCA2 (~20%)HNPCC HNPCC (~2%)(~2%)

Riesgo de cáncer asociado a BRCA1

Cáncer de mama: Cáncer de mama: 50%85%

Segundo cáncer de mama primario:Segundo cáncer de mama primario: 40%60%

Cáncer de ovario: Cáncer de ovario: 15%45%

Posible aumento de riesgo de otros cánceres:Posible aumento de riesgo de otros cánceres:cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata

Riesgo de cáncer asociado a BRCA2

Riesgo aumentado de otros cánceres:Riesgo aumentado de otros cánceres: próstata, páncreas, …próstata, páncreas, …

Cáncer de mama Cáncer de mama (50%(50%85%) 85%)

Cáncer de ovario Cáncer de ovario (10%(10%20%)20%)

Cáncer de mama en el varónCáncer de mama en el varón (6%)(6%)

Riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA

Riesgo Riesgo de de

cáncer cáncer de mama de mama

(%)(%)

Población generalPoblación general

PortadorasPortadoras BRCA1 BRCA1++(BCLC)(BCLC)

EdadEdadEaston DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995

0

20

40

60

80

100

40 50 60 70 80

“… la consideración de estudiar la mutación del

gen BRCA debería limitarse a los individuos cuya

probabilidad de ser portadores de la mutación

sobrepase el 10%.”

Criterios de selección para el test genético

Lawrance W, et al. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 2001; 10:475-81

PopulationPrevalencia Mutación

(%)Coste para detectar

una mutación ($)

Población de EE.UU. 0.14 1.469.080

Cáncer de mama, no seleccionada

2.6 79.104

Cáncer de mama, 21-44 años 7.2 28.565

Familias muy Alto Riesgo (>4 FDR, Ca mama/ovario)

>85 < 2.420

CARE selection criteria 25.6 8,034

Costosas:

Las pruebas genéticas de BRCA son:

Criterios de selección para el test genético

Las pruebas genéticas de BRCA son:

Costosas

A veces NO Informativas

Aspectos éticos y legales

Puede conllevar riesgos asociados

Criterios de selección para el test genético

Estimación de la probabilidad de portador de BRCA1/2: BRCAPRO

• Modelo estadístico Bayesiano, informatizado, que calcula la probabilidad de ser portador de mutación en BRCA1 y BRCA2 basado en:

• Historia de cáncer de mama y ovario, y edades al dx en el probando y en familiares de 1er y 2º grado

• Edad actual / edad al fallecimiento de familiares no afectos

• Derivado de estimaciones publicadas de la prevalencia y penetrancia de BRCA1 y BRCA2

• Constantemente actualizado. Validado como herramienta precisa para consejo genético.

• Acceso libre disponible en la red: www3.utsouthwestern.edu/cancergene/

Criterios de Alto Riesgo para CMOH

1. Familias con un único caso de cáncer de mama

– Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o

– Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o

– Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente

2. Familias con dos casos en familiares de primer grado

– Dos cánceres de mama, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 años, o bilateral

– Dos o más casos de cáncer de ovario, o

– Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o

– Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón

3. Familias con tres o más casos afectados por cáncer de mama, al menos dos en familiares de primer grado

Programa de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana, 2005

Criterios de selección del test genético BRCA1/2

0

10

20

30

40

50

Total Criterio 1 Criterio 2 Criterio 3

Tasa d

e d

ete

cció

n (

%)

UCG del ICO: N= 204

55/204(27%)

23 BRCA1 (42%)32 BRCA2 (58%)

32/96(33.3%)

16/64(25%)

7/44(16%)

Conducta clínica de las portadoras de una mutación

en BRCA

1) Dieta y estilo de vida

2) Detección precoz

3) Quimioprevención

4) Cirugía profiláctica

Dieta y estilo de vida

• Evitar la obesidad (IMC<25) Reducir la ingesta calórica total

• Evitar sedentarismo Aumentar la actividad física

• Reducir el consumo de alcohol

Quimioprofilaxis

Cirugía profiláctica

Prevención

Seguimiento clínico Diagnóstico precoz

Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto

Riesgo

Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA

• Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años)Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años)

• Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años)años)

• Mamografía/ ecografía anual (desde los 30 años)Mamografía/ ecografía anual (desde los 30 años)

Modified from: Cancer Genetics Studies Consortium Consensus StatementModified from: Cancer Genetics Studies Consortium Consensus StatementBurke W et al. Burke W et al. JAMAJAMA 277:997, 1997 277:997, 1997

Autoexploración Mamaria

Estudios en población general no han demostrado que sea una medida

eficaz para disminuir la mortalidad por CM.

Con frecuencia en portadoras de mutación en BRCA, el

diagnóstico se ha realizado por autoexploración. Parece

prudente recomendarles y educarles para realizarse la BSE.

Auto-Exploración Mamaria Mensual

Exploración Clínica

Escasos datos sobre su eficacia

Sensibilidad baja (6.7%-25%)

Puede mejorar la sensibilidad del screeening en mujeres de alto riesgo.

En 3 estudios de mujeres en programas de screening especiales, 8-45% de los CM identificados eran palpables y Mx ocultos.

Kriege et al, 2004; Kuhl et al, 2003; Warner et al, 2004

… cada 6 meses

Mamografía• No disponemos de ensayos randomizados de screening

en mujeres con mutación BRCA

• Sensibilidad baja: 36-55%

• Los tumores asociados a BRCA pueden ser difíciles de detectar por Mamografía:

» Edad joven alta densidad mamaria (40-50% < 50 años)

» Baja sospecha radiológica: crecimiento expansivo

Ecografía mamaria

• No hay ensayos randomizados de screening en mujeres portadoras de mutación de BRCA.

• No irradiación, fácil disponibilidad, bajo coste, útil con mamas densas, …

• Evaluada como complemento a la mamografía, cada 6 meses

• Sensibilidad ligeramente superior a la Mx: 33-47%

Opción atractiva como modalidad de screening de intervalo entre Mx anuales

Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA

INSUFICIENTE:

• 35% de los ca de mama detectados son N1

• 30-45% son Ca de intervalo

• Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años)Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años)

• Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años)años)

• Mamografía / ecografía anual (desde los 30 años)Mamografía / ecografía anual (desde los 30 años)

Scheuer et al, J Clin Oncol 2002Brekelmans et al, J Clin Oncol 2001

RNM mamaria

- No irradia, válida en mamas densas

- Coste elevado, claustrofobia, tiempo 60 min, implantes metálicos, menor especificidad

- Sensibilidad 71-100%

- Detección más precoz: 91% eran ≤1 cm y N-

- Especificidad menor:

- 10% falsos positivos

- 10-20% adicional requerirán más estudios

- No hay estudios randomizados. No demostrada aún mejor supervivencia, - ¡Hacen falta datos de mortalidad!

Kriege M, N Engl J Med 2004

Aumento nº biopsias

Estudios prospectivos no randomizados: RNM vs Mx

Lancet 2005

Opciones para mejorar los resultados de la vigilancia del cáncer de mama

• Utilizar modalidades con mayor resolución

• Aumentar la frecuencia de las exploraciones

• Combinar una vigilancia más frecuente y modalidades de alta resolución:

Mx y RNM alternativamente cada 6 mesesMx y RNM alternativamente cada 6 meses

Vigilancia del Cáncer de Ovario en portadores de mutaciones de BRCA

*NIH Consensus Conference, *NIH Consensus Conference, JAMAJAMA 273:491, 1995 273:491, 1995

““No hay ningún dato que demuestre que el screening de estas mujeres de alto No hay ningún dato que demuestre que el screening de estas mujeres de alto riesgo reduzca su mortalidad por cáncer de ovario. Sin embargo, se recomiendan riesgo reduzca su mortalidad por cáncer de ovario. Sin embargo, se recomiendan [estas medidas].”*[estas medidas].”*

• Ningún método demostrado

• Annual o semestral, comenzando a los 25–35 años– Ecografía transvaginal (Doppler color)

– CA-125

Quimioprofilaxis

Cirugía profiláctica

Prevención

Seguimiento clínico Diagnóstico precoz

Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto

Riesgo

Mastectomía Profiláctica

• Extirpa la mayor parte pero no toda la glándula mamaria

• La Mastectomía Total (simple) extirpa más glándula mamaria que la mastectomía subcutanea

• Puede reducir el riesgo de cáncer de mama

• Datos recientes en mujeres con mutación en BRCA

Rebbeck et al. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004

Mastectomía total con reconstrucción inmediata

Dorsal anchoTRAMPrótesis

Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata

• Técnica más reciente• Permite extirpar una

cantidad adecuada de glándula mamaria con mínimo sacrificio cutáneo

• Menos experiencia

Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata

Antes de la cirugíaAntes de la cirugía Después …Después …

Fotos de William Wood, MD

Mastectomía Subcutánea

Mastectomía Bilateral Profiláctica

Rebbeck et al, PROSE Study, J Clin Oncol 2004

FU NTipo

cirugíaCasos cáncer

mamaR. Riesgo

C. de mamaHartmann et alNEJM 1999

14 a 176 (Alto R) Mixto 90%90%

Hartmann et alJNCI 2001

14 a 18 Mixto 0 89-100%89-100%

Meijers-HeijboerNEJM 2001

3 a76 MBP

63 SeguimM. Total

0 MBP8 Seguim > 90 %> 90 %

Rebbeck et alJCO 2004

6,4 a105 MBP

378 Seguim

Mixto (28% MS; 46% MT)

2% MBP49% Seguim 90%90%

Impacto de la Mastectomía Profiláctica en la supervivencia

0

1

2

3

4

5

6

30 40 50 60

Riesgo Alto

Riesgo Intermedio

Riesgo Bajo

Riesgo Normal

Edad en la cirugía (años)

Año

s de

vid

a ga

nado

s

Schrag D et al. N Engl J Med 1997; 336:1465-71

Ooforectomía profiláctica

Ooforectomía profiláctica

• Reduce el riesgo de cáncer de ovario primario en un 96%; sin embargo, persiste el riesgo de carcinoma seroso peritoneal (4%).

• Puede reducir el riesgo de cáncer de mama en ~ 50%

• Extirpación de ovarios y trompas de Falopio (Salpingo-ooferectomía bilateral)

• La técnica laparoscópica Mínima morbilidad quirúrgica

• Induce menopausia precoz yatrógena

• Puede ofrecerse >35 años o tras completar descendencia

Estudios que evalúan el impacto de la Ooferectomía en portadores de mutación BRCA

Cáncer GinecológicoHR

Cáncer de mamaHR

Kauff et alNEJM 2002

0.15 (0.02-1.31) 0.32 (0.08-1.20)

Rebbeck et alNEJM 2002

0.04 (0.01-0.16) 0.47 (0.29-0.77)

Rutter et alJNCI 2003

0.29 (0.12-0.73) --

Eisen et alJCO 2005

-- 0.44 (0.29-0.66)

Domchek et alLancet Oncol 2006

0.11 (0.03-0.47) 0.36 (0.20-0.67)

Kauff ND et al, ASCO 2006

Incidencia de nuevos cánceres(BRCA1 y BRCA2 combinados; n=871; 546 RRSO + 325 no)

Reducción Riesgo Cáncer Ginecológico: Reducción Riesgo Cáncer Ginecológico: 89%89%

Reducción de Riesgo Cáncer de mama: Reducción de Riesgo Cáncer de mama: 47%47%

HR=0.11p<0.001

HR=0.53p<0.038

Ooferectomía profiláctica: Reducción de riesgo de cáncer de mama según tipo de mutación

• BRCA1: HR=0.61 (IC 95% 0.30-1.22), p=0.16• BRCA2: HR=0.28 (IC 95% 0.08-0.92), p=0.036

19

15

9

4

0

5

10

15

20

BRCA1 BRCA2

No cirugíaSOBP

Nº casos Cáncer de mama

Kauff ND et al, ASCO 2006

Inconvenientes de la Cirugía Profiláctica

• Infertilidad: considerar deseos reproductivos

• Calidad de vida

– Imagen corporal, autoestima

– Pérdida de la sensibilidad del pezón

– Menopausia precoz: hueso, cardiovasculares, sofocos

• Riesgo de cáncer residual

• Controversia sobre Terapia Hormonal Sustitutiva

Terapia Hormonal Sustitutiva (THS)

Beneficios

• Reduce el riesgo de enf. cardiovasculares y la osteoporosis

• Alivia los síntomas menopáusicos y la atrofia urogenital

RiesgosRiesgos Aumenta ligeramente el riesgo de Aumenta ligeramente el riesgo de

cáncer de mama en la población cáncer de mama en la población generalgeneral

En mujeres con mutación-BRCA, el En mujeres con mutación-BRCA, el riesgo añadido de cáncer de mama riesgo añadido de cáncer de mama es desconocidoes desconocido

Quimioprevención del Cáncer de mama

• Datos no disponibles para portadores de mutación en BRCA• Es crítica la participación en ensayos clínicos en marcha

(TMX, Raloxifeno, IA, Selenio)

TamoxifenoTamoxifeno

45% reducción en la incidencia de cáncer de mama en 45% reducción en la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo mujeres de alto riesgo (seguimiento de 4 años)(seguimiento de 4 años)

Quimioprevención del Cáncer de Ovario

• Datos disponibles limitados para portadores BRCA+, pero un estudio preliminar encontró un riesgo incrementado de cáncer de mama

• Resulta crítica la participación en ensayos clínicos en marcha

Anticonceptivos OralesAnticonceptivos Orales

CASH study. N Engl J Med 316:650, 1987CASH study. N Engl J Med 316:650, 1987Rosenberg L et al. Am J Epidemiol 139:654, 1994Rosenberg L et al. Am J Epidemiol 139:654, 1994

Ursin G et al. Cancer Res 57:3678, 1997Ursin G et al. Cancer Res 57:3678, 1997

En la población general, los ACOs reducen el riesgo de En la población general, los ACOs reducen el riesgo de cáncer de ovario 40-50% tras 3 años de uso acumuladocáncer de ovario 40-50% tras 3 años de uso acumulado

Conclusiones (I)

• Las pruebas genéticas pueden identificar personas con alto riesgo de cáncer de mama y ovario.

• Existen modelos de riesgo que permiten estimar el riesgo individual de ser portador de una mutación en BRCA.

• Las pruebas genéticas no son un test de screening para la población general, sino que sólo deben ofrecerse cuando se sospeche un síndrome de cáncer hereditario.

• A los pacientes que no son portadores de una mutación se les puede ahorrar la ansiedad y la necesidad de una vigilancia intensiva.

Conclusiones (II)

• Las pacientes portadoras de mutación deben realizar un seguimiento específico y más frecuente que la población general

• Existen medidas para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama/ovario en pacientes con mutación: mastectomía y ooforectomía que deben ser valoradas de forma individualizada

• La quimioprevención está en estudio y su eficacia no está totalmente demostrada