Síndromes hereditarios de cáncer de mama y ovario

Gemma Llort Pursals

Unidad de Consejo Genético Servicio de Oncología Médica

Corporación Sanitaria Parc Taulí/Consorcio Sanitario de Terrassa

1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?

2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?

3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?

4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?

5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?

Contenido

Cáncer de mama hereditario. Modelo antiguo

CM Esporádico 75-80%

Cáncer de mama hereditario. Modelo antiguo

CM Esporádico 75-80%

Agregación Familiar 15-20%

Cáncer de mama hereditario. Modelo antiguo

Hereditario 5-10%

BRCA1/BRCA2

CM Esporádico 75-80%

Agregación Familiar 15-20%

Predisposición hereditaria al CM. Modelo actual

Couch, Science 2014

Predisposición hereditaria al CO. Modelo antiguo

Walsh, PNAS 2011

Predisposición hereditaria al CO. Modelo actual

1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?

2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?

3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?

4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?

5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?

Contenido

Criterios de selección para estudio genético

3 o más familiares directos con CM y/o CO

2 o más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo:

CM bilateral CM < 35 a. CM en el varón 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 a.

Independientemente de la Hª familiar si:

Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico CM < 35 a. o CM bilateral < 40 a.

N= 403 mujeres CMTN

Cáncer de mama triple negativo

16% BRCA1+

Cáncer de mama triple negativo

Diagnosticado < 50 años Independientemente de la edad al diagnóstico: Si historia familiar de CM/CO Si histología de Ca Medular

Cáncer de mama triple negativo

Prevalencia de mutaciones BRCA en CO

Histología

CO 14% BRCA+ CO seroso 17% BRCA+

CO seroso alto grado 23% BRCA+

Edad

CO < 50a 22% BRCA+ CO > 50a 12% BRCA+

35% mujeres con COH diagnosticadas > 60a

Hª familiar

1/3 no tienen historia familiar

Alsop, JCO 2012

ESTUDIO GENETICO A CO EPITELIAL, TROMPA, PERITONEO

NCCN 2014; www. sgo.2014; Alsop, JCO 2012

Criterios de selección estudio genético

Independientemente de la Hª familiar si: Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico CM < 30 a CM bilateral < 40 a CO epitelial de alto grado (o Trompa o Primario Peritoneo) 2 o más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo:

CM bilateral + otro CM <50 a CM < 30 a. CM en el varón CM + CO o Ca Trompa Falopio o Primario Peritoneo 2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años

3 o más familiares directos con CM y/o CO: ≥ 3 CM + CO ≥ 3 CM Cáncer de mama triple negativo: Diagnosticado < 50 años Independientemente de la edad al diagnóstico: *Si historia familiar de CM/CO y/o *Si histología de Ca Medular

1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?

2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?

3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?

4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?

5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?

Contenido

• Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica c/ 6-12 m • Mamografía anual a partir de los 25-30a • Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de los 30-35a

Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2

Elevada incidencia de CM, edad joven

Características CM: 40-78% T > 1 cm

20-56% N+

Alta tasa de CM Intervalo: 35-50%

Scheuer et al, J Clin Oncol 2002; Brekelmans et al. , J Clin Onco 2001; Tilanus-Linthorst M et al. Int J Cancer, 2002

Baja sensibilidad de la Mamografía (33-50%)

Resultados del screening con mamografía en BRCA1/2

RMI mamaria Anual a partir 25 años

Estadio más precoz

Disminución Ca Intervalo

CDIS

Kuhl et al, 2005; Kriege et al, 2004; Leach et al, 2005; Warner et al, 2004; Trecate et al, 2006; Hartman et al, 2004; Lehman et al, 2007; Sardanelli et al, 2007; Hagen et al, 2007

S= 37-40% S= 88-100%

Mamografía anual a partir 25 años

Resultados cribado en mujeres portadoras de mutación en BRCA y en mujeres de alto riesgo

• Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica c/ 6-12 m • Mamografía anual a partir de los 25-30a • Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de los 25 años y hasta (?) • Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de los 30-35a

Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2

¿Riesgo de irradiación en BRCA?

Recommendations .... (8) Screening MX should not be performed in high risk women below 35 years as there is no evidence that the benefits outweigh the risk At this young age (EPO). (9) Annual MX may be considered for high-risk women from age 35 (LoE2-3,DoR-B)

• Autoexploración mamaria mensual • Exploración clínica c/ 6-12 m • Mamografía anual a partir de los 35a • Resonancia Magnética Mamaria anual a partir de los 25 años y hasta los 70a • Ecografía transvaginal y Ca 125 c/ 6-12 m a partir de los 30-35a

Seguimiento portadoras de mutación BRCA1/2. Modelo actual

Cuestiones pendientes

¿Protocolo óptimo?

Evitar sobre-screenning y F+

¿Protocolo BRCA1 ≠ BRCA2?

¿Mamografía y RMI alternas cada 6 m o concomitantes?

¿RMI post-mastectomía reductora de riesgo? ¿Sanas o CM?

Fast RMI

RMI sin contraste

Tomosíntesis 3D

Mamografía digital contraste (CEDM)

Futuro del cribado del CM

1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?

2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?

3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?

4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?

5. ¿Debemos modificar el tratamiento en BRCA?

6. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?

Contenido

392 CM

23% CM N+ 45% T ≤ 1 cm

95%

87%

73%

SALPINGO OOFORECTOMIA BILATERAL

BRCA SANAS BRCA SANAS BRCA CON CM BRCA CON CM

ESTADIO I/II

HEEMSKERK-GERRITSEN

Ann Oncol 2013

HEEMSKERK-GERRITSEN

IJC 2014 FINCH, JCO 2014

METCALFE, ASCO 2014

METCALFE, BMJ 2014

DOBLE MASTECTOMIA PROFILACTICA

Cirugías reductoras de riesgo. Impacto en la mortalidad

Título de prueba bastante largo para ver cómo quedaría

1. ¿Genes de predisposición hereditaria al CMOH?

2. ¿Hemos de modificar los criterios de selección de estudio de los genes BRCA1/2?

3. ¿Cribado en portadores de mutación BRCA?

4. ¿Impacto en la supervivencia del cribado y de las cirugías reductoras de riesgo?

5. Paneles de genes. ¿Estamos Preparados?

Contenido

Multiplex gene panels

GUIAS CLÍNICAS DISPONIBLES

RIESGO CM Y PENETRANCIA CONTROVERTIDO. NO GUIAS CLINICAS

RIESGO DE CM POCO CLARO/CONTROVERTIDO RIESGOS Y GUIAS CLINICAS ESTABLECIDOS PARA OTRAS NEOPLASIAS.

Riesgo CM desconocido

APC, CDK4, MEN1, MET, PALLD, PMS2, PTCH1, SPINK1, SMAD4, RET, VHL

Asociados con CM

ATM, BLM, BMPR1A, BRIP1, CDH1, CDKN2A, EPCAM, FANCA, FANCB, FANCC, FNCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, LIG4, MLH1, MSH2, MSH6, MYH, NBN, PALB2, PRSS1, PTEN, RAD51C, SLX4, STK11, TP53

N=141 CM BRCA NI

PANEL 42 GENES

141 CM BRCA NI

PANEL 42 GENES

15 MUT PA POTENC ACCIONABLES (10.6%)

RECOMENDACIONES N=6: ATM, SLX4, BLM, NBN, CDH1 Seguimiento mamario más intensivo (RMI)

N=6: MLH1, MYTH, CDH1 Seguimiento GI

N=1: MLH1 (Hª FAM CO) SOBP

648 pacientes con CO/CT/CPP

MYRISK

Panel de 25 genes con fuerte evidencia de asociación al cáncer:

BRCA, PALB2, CHEK2, SMAD4, RAD51C, RAD51D, MMR, APC, MYH, CDKN2A, CDK5, BMPR1A, STK11, P53, CDH1, PTEN, ATM, NBN, BARD1, BRIP1

Mutaciones en genes no esperables clínicamente.

Incremento detección mutaciones en un 67%

24% (n=85)

N=360 pacientes CO/CT/CPP

Walsh, PNAS 2011

BROCA PANEL: BRCA1, BRCA2, BRIP1, BARD1, CHEK2,

MRE11A, NBN, RAD50, RAD51C, PALB2, TP53, PTEN, STK11,

CDH1, ATM, MLH1,MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 and MUTYH.

WALSH

LANGER APC

Paneles CMOH

UTILIDAD CLINICA

VSI

SELECCION DE GENES DEL PANEL

MODERADA

PENETRANCIA

PACIENTES

CANDIDATOS

PANELES

HALLAZGOS NO

ANTICIPADOS

FUTURO

SENSIBILIDAD QT/IPARPS

COMPLEXO

ENIGMA