Seguimiento durante 25 años de la incidencia y mortalidad de cáncer de mama:

Estudio nacional del cribado de mama Canadiense

Javier Rezola Gamboa C S Son Pisà

antecedentes

• La mamografía detecta cánceres que son más pequeños que el promedio de los cánceres de mama clínicamente palpables, los cánceres más pequeños (< 2cm) confieren mejor pronóstico que los grandes.

• Sin embargo la supervivencia en el contexto de un programa de cribado no es predictiva de la reducción de la mortalidad a causa del sesgo de duración o un exceso de diagnóstico.

• El beneficio del cribado de mama debe ser valorado con la medición de la mortalidad por cáncer de mama.

• En 1980 se inicio en Canadá un ECA del cribado cáncer de mama con mamografía vs la exploración física en 89835 mujeres de 40 a 59 años.

• En ese momento el único informe disponible sobre cribado de mama fue el realizado por el Health Insurance Plan of Greater New York, decía que mamografía combinado con el examen físico resultó beneficiosa en la franja de edad de 50-64 años , pero no en las mujeres de 40-49 años.

• Por lo tanto el Estudio Nacional de Cribado de Mama de Canadá fue diseñado para evaluar el beneficio de la mamografía en las mujeres de 40-49 años de edad en comparación con la atención habitual y el beneficio-riesgo de la adición de la mamografía al examen físico de mama en mujeres de 50-59 años de edad.

• Al inicio del estudio los resultados se informaron en relación a los dos grupos de edad, como los resultados en el brazo de la mamografía y control fue similar en ambos grupos de edad juntaron los dos grupos y calcularon las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de mama entre los dos brazos.

método

• Reclutamiento se realizó a través:

– Campaña publicitaria

– Revisando listas de población y enviando cartas de invitación personalizadas

– A través de los médicos de familia

• Criterios de selección: – Edad entra 40-59 años

– No tuvieran una mamografía en los 12 meses anteriores

– No antecedentes de cáncer de mama

– No estuvieran embarazadas

• Se planeó enrolar 50.000 mujeres entre 40-49 años y 40.000 entre 50-59 años

• Antes de la aleatorización los participantes firmaron un consentimiento informado

• El estudio se realizó en 15 centros de screening de 6 provincias Canadienses (Nova Scotia, Quebec, Ontario, Manitoba, Alberta, y British Columbia). El centro de coordinación fue la Universidad de Toronto.

• Las participantes tuvieron un exámen fisico de la mama y fueron adiestradas para autoexplorarse . Los examinadores no intervinieron en la randomización, realizada por el coordinador de cada centro.

• Las mujeres de 40-49 años asignadas al grupo de mamografía se les realizó una anualmente junto con exploración física durante 4 años, las del grupo control siguieron los cuidados de su MF y rellenaron un cuestionario anual de seguimiento.

• Las mujeres entre 50-59 años se les realizó una exploración física de mama anual en su centro de screening y al grupo de intervención se sumo la mamografía anual durante 4 años. Posteriormente según los programas de cribado, cada 2-3 años.

• El periodo de screening se definió como los 5 primeros años tras la aleatorización y el periodo de seguimiento del 6-25 año

• Grupo asignado mamografía

– Cumplimentación osciló entre el 90% 2º año y el 86% en al 5º año.

– Un 3% rechazó la mamografía

• Grupo control – El 93% del grupo de 40-49 años entregaron el cuestionario

– En el grupo de 50-59 años la cumplimentación del ex físico osciló entre el 89% 2º año y el 85% el 5º año

• Cualquier hallazgo anormal sea en la expl física o mamografía se derivaba a un cirujano especializado asociado al estudio.

• En las mujeres que los resultados del estudio fueron negativos reanudaron su participación normal.

• Las mujeres dx de cáncer de mama fueron tratados por especialistas seleccionados por su médico de familia y se realizó seguimiento a través de comunicación anual con el cirujano seleccionado.

• Durante el periodo de screening el centro coordinador recogió todos los informes de los dx y procedimientos terapéuticos, incluidas las mujeres del grupo de 40-49 a que no regresaron para una evaluación posterior.

• Los centros de cribado cerraron en 1988, posteriormente el centro coordinador del Estudio Nacional de Cribado de Mama de Canadá continuó el seguimiento de las mujeres con dx de cáncer de mama durante el periodo de cribado a través del cirujano hasta 30 de junio de 1996.

• Con posterioridad al año 96 se realizo un seguimiento pasivo de todos los participantes a través de registros (Canadian Cancer Registry and Canadian National Mortality), la fecha final de seguimiento fue el 31 de diciembre del 2005.

resultados

Supervivencia cáncer de mama a los 25 años

• Los tumores < 2cm 77,1% vs > 2 cm 54,7%

– HR 0,46 [IC 95%: 0,37-0,58 (P<0,001)]

• Mamografía 70,6% vs 62,8% control – HR 0,79 [IC 95%: 0,64-0,97 (P<0,02)]

• Cáncer palpable fue similar en ambos grupos

• Cáncer no palpable dx por mamografía 79,6% vs palpable – HR 0,58 [IC 95%: 0,41-0,82 (P<0,0001)]

Mortalidad cáncer de mama a los 25 años

HR 1,02 [IC 95%: 0,98-1,06 (P 0,28)]

Mortalidad cáncer de mama a los 25 años

HR 0,99 [IC 95%: 0,88-1,12 (P 0,87)]

Mortalidad cáncer de mama a los 25 años

HR 1,05 [IC 95%: 0,85-1,30 (P 0,63)]

Mortalidad cáncer de mama a los 25 años

• Mujeres de 40-49 años mamografía – HR 1,09 [IC 95%: 0,80-1,49 (P 0,58)]

• Mujeres de 50-59 años mamografía – HR 1,02 [IC 95%: 0,77-1,36 (P 0,88)]

• Cánceres prevalentes (dx mamografía el 1º año del estudio) – HR 1,47 [IC 95%: 1,01-2,13 (P 0,04)]

• Cánceres incidentes (dx mamografía 2-5 año) – HR 0,90 [IC 95%: 0,69-1,16 (P 0,40)]

Sobrediagnóstico

• Al final del periodo de cribado un exceso de 142 casos de cáncer hubo en el grupo de asignado a mamografía comparado con el grupo control

• A los 15 años de inicio del estudio este exceso se mantuvo constante en 106 cánceres.

• Este exceso representa el 22% de todos los cánceres detectados por mamografía, o lo que sería 1 caso por cada 424 mujeres que realizan mamografía de cribado en el estudio.

Discusión

• En este análisis de Estudio Nacional del Cribado de Mama de Canadá hemos alargado los informes previos de 11-16 años hasta 25 años, y por primera vez hemos estimado el sobrediagnóstico resultante del cribado de mama.

• No encontramos disminución de la mortalidad en el cribado con mamografía anual en un programa anual de 5 años en ninguno de los grupos de edad 40-49 y 50-59 años.

Discusión

• Si bien la diferencia en la supervivencia fue significativa en los cánceres dx solo con mamografía vs exploración física, esto se debe al diagnóstico mas precoz y al sobrediagnóstico.

• Al final del periodo de cribado un exceso de 142 casos de cáncer se dx en el grupo de mamografía, esto implica un sobrediagnóstico del 22% de las mamografías, lo que representa 1 caso por cada 424 mamografías realizadas en el estudio.

Fortalezas y limitaciones del estudio

• No pensamos que el bajo impacto del cribado con mamografía se explique por problemas de diseño, falta de potencia estadística o pobre calidad de la mamografía.

• Se ha sugerido que las mujeres con exploración positiva previa a la randomización fueron asignadas preferentemente al grupo de mamografía. Sin embargo el análisis después de excluir los casos prevalentes no apoyaron el beneficio de la mamografía.

• Se ha sugerido tb que el grupo de intervención presentaba un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Sin embargo al finalizar el periodo de cribado no hubo dif en los cánceres dx en ambos grupos 5,8% mamografía vs 5,9% control (P 0,80)

Fortalezas y limitaciones del estudio

• Durante el periodo de selección se detectaron menos cánceres palpables en el grupo de la mamografía (70). Parte de esta diferencia puede haberse debido a la fluctuación aleatoria, pero tb puede estar en consonancia con el menor tamaño medio de los tumores.

• El estudio se ve reforzado por el largo periodo de tiempo y por el seguimiento de los cánceres ocurridos mas allá del periodo de selección.

Comparación con otros estudios

• Nuestro resultado difiere de las conclusiones de 29 años de seguimiento de la Swedish-two County Trial , que reportó una reducción del 31% en la mortalidad asociada con la detección Radiology-2011) – El análisis del estudio Sueco se baso en la invitación al cribado (no

como los programas actuales)

– No se firmó consentimiento informado

– La asignación al azar fue a nivel de condado (no individual)

– La frecuencia de cribado fue cada 24-33 meses (no anual)

– La divergencia persistente de la mortalidad por ca. mama en el tiempo sugiera un desequilibrio en los grupos de comparación

– El tamaño medio de los tumores en el grupo control fue mayor que en el nuestro 2,8 vs 2,1 cm, además en nuestro estudio el 66% presentó adenopatías negativas.

Comparación con otros estudios

• Nuestra estimación del sobrediagnóstico es pequeña en relación a una reciente publicación Effect of three decades of screening

mammography on breast-cancer incidence. N Engl J Med 2012;367:1998-2005, la cuál publicó un sobrediagnóstico del 31% de todos los cánceres de mama.

• Los críticos consideran el mayor rango de edad en relación con el estudio Canadiense y que es mas problable el sobrediagnóstico en los mayores que en los jóvenes, donde las causas concurrentes de muerte son más frecuentes.

Comparación con otros estudios

• Otros estudios con bajos resultados en el sobrediagnóstico se basaron en observaciones indirectas del número de cánceres detectados en la población, antes y después de la introducción de un programa de cribado, y el alcance del sobrediagnóstico probablemente fue subestimado.

que conocemos sobre le tema

• Las mujeres con cáncer de mama no palpable detectado por mamografía presentan mayor supervivencia que las mujeres con cáncer de mama palpable.

• Lo que no sabemos con seguridad es en que medida la diferencia en la supervivencia son debidos al sesgo del tiempo de espera debido a los programas de cribado o al sobrediagnóstico.

que añade este estudio

• La mamografía anual detectó un número significativo de tumores no palpables, pero la mitad de ellos fueron ejemplo de sobrediagnóstico.

• El 22% de los cánceres invasivos detectados por mamografía son sobrediagnosticados, lo que representó 1 caso de sobrediagnóstico por cada 424 mamografías realizadas en el estudio.

• La mamografía anual no tuvo efecto sobe la mortalidad por cáncer de mama más allá de la exploración física.

Twenty five year follow-up for breast cancer incidence

and mortality of the Canadian National Breast

Screening Study: randomised screening trial Anthony B Miller professor emeritus, Claus Wall data manager, Cornelia J Baines

professor emerita, Ping Sun statistician, Teresa To senior scientist , Steven A Narod

professor

BMJ 2014;348:g366 doi: 10.1136/bmj.g366 (Published 11 February 2014)

MODEL OF OUTCOMES OF SCREENING MAMMOGRAPHY:

INFORMATION TO SUPPORT INFORMED CHOICES

Jacklyn G, Howard K, Barratt A, Hersch J, Irwig L. Sydney School of Public Health, University of Sydney, Australia

• El sobrediagnóstico es un inconveniente importante de la detección

del cáncer de mama. Actualmente la información sobre el

sobrediagnóstico no se menciona en el material de invitación

enviada a las participantes de los programas de cribado en

Australia.

• Objetivo:

– Proporcionar resultados expresados por 1000 mujeres durante 20 años para su

uso en ayudas en la toma decisión. Actualizando las estimaciones de los riesgos

y beneficios de la mamografía de cribado bienal para las mujeres australianas

que entran en un programa de cribado a los 50 años y siguen participando en la

revisión cada dos años hasta los 69 años.

• Resultado:

– Los resultados iniciales sugieren que por cada 1.000 mujeres que comienzan el

cribado a los 50 años, 467 son llamadas para revaloración y 122 mujeres se

someten al menos a una biopsia en 20 años.

– Entre estas 1.000 mujeres, se diagnostican 73 cánceres de mama, en

comparación con las mujeres que no realizan cribado 44 cánceres de mama en

20 años.

– Se estimaron en 19 los casos sobrediagnosticados y hubo 4 muertes menos por

cáncer de mama entre las mujeres que realizaban cribado.

– Por lo tanto, estimamos 5,5 cánceres de mama diagnosticado en exceso por

cada muerte por cáncer de mama evitado.

• Conclusiones:

– Las mujeres valoran los posibles resultados de la mamografía de cribado de

forma diferente.

– Estas estimaciones cuantitativas pueden ser usados para transmitir claramente

el equilibrio entre beneficios y daños, como sobrediagnóstico, con el fin de

ayudar a las mujeres a tomar una decisión informada sobre la participación en

los programas de cribado.

WOMEN’S VIEWS ON OVERDIAGNOSIS IN BREAST CANCER

SCREENING: A QUALITATIVE STUDY

Hersch, J; Barratt, A; Jansen, J; Irwig, L; Houssami, N; Howard, K; Dhillon,

H; McCaffery, K University of Sydney; Sydney, NSW, Australia

• Objetivo:

– Hemos informado a las mujeres sobre la naturaleza y el alcance de

sobrediagnóstico en el cribado de mamografía, y exploramos cómo puede

influir dicha información en las actitudes de detección.

• Método:

– Se realizó un estudio cualitativo mediante grupos focales que incluyeron una

presentación explicando sobrediagnóstico, incorporando diferentes

publicaciones sobre su estimación (10, 30 y 50%) e información sobre el

beneficio del cribado en la mortalidad con discusiones de grupo guiadas.

– Los participantes incluyeron a 50 mujeres de 40 a 79 años, sin antecedentes

personales de cáncer de mama, que varían en nivel educativo y la participación

anterior en el cribado.

• Resultado:

– Las mujeres reaccionan con sorpresa en general al conocer el sobrediagnóstico

del cribado, pero la mayoría logra entender el problema.

– La tasa más alta (50%) hizo que las mujeres percibieran la necesidad de una

toma personal más cuidadosa acerca del cribado.

– Por el contrario, las estimaciones más bajas e intermedias (10%, 30%) tuvieron

un impacto limitado en las actitudes e intenciones, con muchos participantes a

favor de la detección.

– Algunas mujeres expresaron su preocupación no sobre la realización del cribado

pero si sobre si debemos tratar un cáncer detectado con mamografía o

considerar otras alternativas (observar y esperar).

– La mayoría de las mujeres encuentran el sobrediagnóstico importante y

pensaron esta información debe estar disponible para permitir decisiones

informadas, pero muchos también querían estímulo para hacerse una revisión.

• Conclusión:

– El sobrediagnóstico será novedoso para muchas personas y puede influir en las

decisiones de detección y tratamiento de manera imprevista, lo que subraya la

necesidad de una comunicación cuidadosa.