UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIADPTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

Son medicamentos que actúan interfiriendo el funcionamiento normal de la transmisión neuromuscular en forma transitoria y reversible.

Fármacos que actúan sobre los centros nerviosos, deprimen la actividad del músculo esquelético, disminuyendo el tono y los movimientos involuntarios.

La UNM

c

Vaina de Mielina

Mitocondria

Nervio Motor

Efector

R-Ach

AchE

Hendidura Sinaptica

Vesicula Sinaptica

UNION NEUROMUSCULAR

Del asta anterior de la médula, sale una neurona motora mielinizada pero a medida que se acerca al músculo va perdiendo la mielina. Al entrar en contacto con el músculo se llena de arborizaciones (llenas de axoplasma) que terminan en los botones sinápticos.

Así la terminación + el músculo constituyen → la placa motora.

Fisiología de la Unión NeuromuscularEventos principales

Un potencial de Acción llega al terminal presináptico, ocasiona apertura del canal Ca++, e incrementa la permeabilidad al Ca++ en el terminal presináptico

Ca2+

canal Ca2+

Terminal presináptico

potencial de Acción

Ca2+

canalCa2+

El Ca++ ingresa en la terminal presináptica e induce la liberación de Ach de las vesiculas sinápticas en la hendidura sináptica.

ACh

terminalpresináptico

Una vez que la Ach es liberada en la hendidura sináptica, se une al receptor para Ach en la membrana post sináptica, y ocasiona apertura de canal de Na+.

Hendidura sináptica

Membrana post sináptica

Na+

ACh

R- ACh

Na+

Hendidura sináptica

Na+ ACh

Receptormolecular

La difusión de Ach cruza la hendidura sináptica y se une al receptor de Ach en la fibra muscular post sináptica, y ocasiona aumento de la permeabilidad del ligando al canal de Na+

El aumento en la permeabilidad a Na+, despolariza la membrana post sinápticaY da como resultado un potencial de Acción.

Na+

potencialDe Acción

Potencial de

Acción

Na+

R- Ach

Acetilcolinesterasa

Acido acético

ColinaACh

La Ach es rapidamente hidrolizada en la hendidura sináptica por la AchEA acido acético y colina.

Terminal presinápticoVesiculasináptica

ACh

Acetil CoA

colina

colinaACh

La colina es captada por el terminal presináptico; luego se combina con Acetil CoA para formar Ach, la cual ingresa a la vesicula sináptica.

colina

El acido acético es captada por varios tipos de células.

Acido acético

CLASIFICACIONDe

Acción Central o Espasmol

íticos

Metocarbamol

Tizanidina

Ciclobenzaprina

Clorzoxazona

Baclofeno

Dantronelo

De acción

Periférica

No despolarizantes

Despolarizantes Succinilcolina

Cis-atracurio

Atracurio

Pancuronio

Vecuronio

Rocuronio

MivacurioOtros

ESPASMOLÍTICOS, ANTIESPÁSTICOSESPASMOLÍTICOS, ANTIESPÁSTICOS: :

Usados para reducir la espasticidad (Usados para reducir la espasticidad (aumento del aumento del tono muscular) tono muscular) en una variada gama de condiciones en una variada gama de condiciones neurológicas. La mayoría actúan a nivel central.neurológicas. La mayoría actúan a nivel central.Ej:Ej: Baclofeno, clormezanona, ciclobenzaprina, y diazepam. Dantroleno, actúa a nivel periféricoactúa a nivel periférico.

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARESBLOQUEADORES NEUROMUSCULARES: : Interfieren en la transmisión en la placa Interfieren en la transmisión en la placa neuromuscular y no son activos sobre el SNC, se neuromuscular y no son activos sobre el SNC, se utilizan junto a los anestésicos generales. Ej: utilizan junto a los anestésicos generales. Ej: atracuronio, pancuronio, succinilcolina etc.atracuronio, pancuronio, succinilcolina etc.

BNM: CLASIFICACION DE ACUERDO A MECANISMO DE ACCION

DESPOLARIZANTE:Al unirse al receptor nicotínico, despolariza la membrana postsináptica en la unión neuromuscular. Imita el efecto de la Ach

NO DESPOLARIZANTEBloquea el receptor nicotínico, y evita el acoplamiento de la Ach (Antagonista de Ach)

BNM: DESPOLARIZANTES

SUCCINILCOLINA

DECAMETANEO

RELAJANTES MUSCULARES DESPOLARIZANTES

•Semejan físicamente a la acetilcolina•Actúan como agonistas•No son metabolizados por la

acetilcolinesterasa•Producen el BLOQUEO DE FASE I o bloqueo

despolarizante clásico

Bloqueo de Fase II

•Se le conoce como bloqueo dual o desensibilización, es precedido por un bloqueo de fase I, que ocurre después de una administración prolongada de succinilcolina, en infusión o en dosis repetidas.

BNM: NO DESPOLARIZANTE

AMINOESTERESAMINOESTERES

PancuronioPancuronio

VecuronioVecuronio

PipecuronioPipecuronio

RapacuronioRapacuronio

DacuronioDacuronio

DuadorDuador

DipirandioDipirandio

OtrosOtros

BNM: NO DESPOLARIZANTE

BENZILISOQUINOLINAAtracurioMivacurioDoxacurioCisatracurio

RELAJANTES MUSCULARES NO DESPOLARIZANTES (RMND)

Son antagonistas competitivos de la Ach.

CLASIFICACION DE RMND

BENZILISOQUINOLINAS

Liberan histamina

No E. Vagolíticos

Tubocurarina, Atracurio, Cisatracurio, Mivacurio, Doxacurio

AMINOESTEROIDES

No liberan histaminaSi E. Vagolíticos

Pancuronio, Vecuronio, Rocuronio, Rapacuronio, Pipecuronio.

ESTRUCTURA QUIMICA

DURACION DE ACCION:1.MUY CORTA: De 8min. RAPACURONIO2.CORTA: De 8 a 20min. MIVACURIO3.INTERMEDIA: VECURONIO, ATRACURIO, CISATRACURIO, ROCURONIO, TUBOCURARINA4.PROLONGADA: de 50min. PANCURONIO, PIPECURONIO, DOXACURIO

• Liberación de Histamina: tubocurarina, metocurina, atracurio y mivacurio

• Eliminación hepática:- Pancuronio, vecuronio y rapacuronio se

metabolizan en el higado- Vecuronio y rocuronio excreción biliar• Excreción renal: metocurina y galamina• Conveniencia para la intubación

Características farmacológicas singulares

Semejan físicamente a la AcCo y por tanto se fijan a sus receptores generando un potencial de acción muscular.

Produce una despolarización prolongada de la placa terminal muscular.

Al inicio de su acción hay signos de estimulación fasciculaciones.

FARMACOS DESPOLARIZANTES

SUCCINILCOLINA

H3C

H3C

H3C

NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N

CH3

CH3

CH3

0 0

La succinilcolina único agente despolarizante de utilidad clínica, está constituida por dos moléculas de ACh unidas “espalda por espalda” a nivel de sus

mitades acetatos

Acetilcolina

Químicamente la succinilcolina corresponde a 2 moléculas de Ach unidas por sus radicales cuaternarios: succinilcolina. Es fuertemente soluble en agua y se degrada por el calor de la luz y el pH alcalino, por lo que debe conservarse entre 4 y 10 ºC. Sus dos grupos de amonio cuaternario, responsable de su alto grado de ionización a pH fisiológico

H3C

H3C

H3C

NCH2CH2OCCH2CH2COCH2CH2N

CH3

CH3

CH3

0 0

Acetilcolina

CINETICA Y MECANISMO DE ACCION

Una vez inyectada se distribuye por todo el

organismo

En la circulación la mayor parte se metaboliza por

seudocolinesterasa plasmática

Solo una fracción llega a la unión neuromuscular

Al inicio de su acción hay

fasciculaciones

Se fija al los receptores

despolarizando la membrana

DespolarizaciónProlongada por SCC

Inexitabilidad de la membrana

Profunda relajación muscular

Inicio de acción 30-60

seg.

Excreción por filtración glomerular

SUCCINILCOLINA

BIOTRASFORMACION

PSEUDOCOLINESTERASA PLASMATICA

ACIDO SUCCINICO COLINA

Disminuida en hepatopatias graves,

desnutridos y por algunos medicamentos

Actúan por bloqueo competitivo con la AcCo a nivel de la membrana post sináptica de tal manera que al ubicarse en el receptor, impiden la acción despolarizante de la AcCo, pero no tienen la capacidad de generar cambios en los canales iónicos para su apertura

BENZILISOQUINOLINAS

TUBOCURARINA=TUCURIN (I)

N+

N+

O

CH3

H

CH3

CCH3

CH2

OC CH3

O

A B

C D2Br -

2

3

16

17

BENZILISOQUINOLINAS

ATRACURIO=TACRIUM (I)

N+

CH2MeO

MeOMe

OMe

OMe

CH2 CO.O(CH 2)5.O.CO CH2 CH2

N+

OMe

OMe

MeO

OMe

Me 2

1

3

4

5

ATRACURONIO

AMINOESTEROIDESVECURONIO (I)

La supresión del grupo metilo del pancuronio hace aumentar levemente la potencia del vecuronio. Sin embargo, la eliminación de los dos grupos acetoxi del vecuronio disminuye notablemente su potencia. Según Bowman, los relajantes musculares esteroidales de baja potencia, tienen un inicio de acción más rápido, lo que ha sido comprobado con la síntesis del Rocuronio.

BENZILISOQUINOLINAS

MIVACURIO=mivacrim (C)

N+

CH2

CH3

(CH2)3 O C (CH2)2

O

CH (CH2)2 C

O

O (CH2)3

N+

CH2

H3CO

OCH3

OCH3H3CO

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO

CH3

+ 2Cl -

El dicloruro de Mivacuronio es un BNMND de síntesis del grupo de las bencilisoquinolinas; su mayor atractivo es ser suceptible de sufrir hidrólisis por la colinesterasa plasmática humana a una velocidad suficiente para constituirse en el relajante de menor duración de todos los BNMND.

El Mivacuronio es una mezcla de 3 estereoisomeros: uno con una configuración cis-trans (57%), otro trans-trans (37%) y otro cis-cis (6%) todos los cuales son metabolizados por la colinesterasa plasmática. Los dos primeros son 10 a 15 veces más potentes que el tercero y son los responsables de la corta vida media de la droga. El isómero cis-cis, en cambio, es eliminado con una velocidad cercana a la de los BNMND de duración intermedia, pero su baja potencia y baja participación no logran modificar la rápida cinética de la mezcla racémica.

AMINOESTEROIDES

ROCURONIO=Esmeron (I)

N

ON

+

CH2

CH

CH2OH

H

OAc

Br -

Rocuronio

El bromuro de rocuronio es un bloqueador no despolarizante de estructura esteroidal, relacionado con el vecuronio y el pancuronio, que ha demostrado ser fácilmente reversible, con una duración de acción similar al vecuronio, pero un tiempo de inicio de acción significativamente más corto que el resto de lo relajantes musculares de duración intermedia. Es uno de los más nuevos relajantes musculares no despolarizantes incorporados al arsenal anestesiológico.

La meta de los últimos años ha sido producir compuestos con rápido inicio de acción y corta duración. En la búsqueda de este tipo de compuestos, se han hecho varias modificaciones químicas a la molécula de vecuronio, llegándose al bromuro de rocuronio, que difiere estructuralmente del vecuronio en 4 posiciones del núcleo esteroidal: tiene un grupo 2b-morfolino, un grupo 3a-hidroxi y una función 16-pirrolidino unida a un grupo 16-N-alilo. Se obtiene así una droga con una disminución real del tiempo de inicio de acción, incluso sin priming, pero con una duración similar al vecuronio.

El efecto vagolítico derivado del bloqueo muscarínico, tan evidente en el pancuronio, fue eliminado completamente en el vecuronio por la eliminación del grupo metilo cuaternario de la posición 2, lo que elimina la carga positiva y disminuye su parecido con la acetilcolina. Tampoco este grupo está presente en el rocuronio, aunque con dosis altas puede aparecer efecto vagolítico.

Una característica que diferencia al rocuronio de sus antecesores es la ausencia del radical similar a la acetilcolina que se encuentra en el anillo A del núcleo esteroidal del pancuronio y del vecuronio. El reemplazo de este grupo acetato del anillo A, por un grupo hidroxi, ha hecho posible que el rocuronio pueda ser presentado en forma de solución acuosa estable, a diferencia del vecuronio.

N

ON

+

CH2

CH

CH2OH

H

OAc

Br -

Rocuronio Pancuronio

2Br _

N+

H

CH3

AcO

OAc

N+

CH3

N

HAcO

OAc

N+

CH3

Br -

Vecoronio

BENZILISOQUINOLINAScisATRACURIO=NIMBIUM (I)

Cisatracuronio:

S

O-

O O

2

Cistracuronio

N+

H3CO

H3COCH2CH2 CO(CH2)5 O

O

CCH2

O

CH2

N+

CH2

OCH3

OCH3

CH3 CH3OCH3

OCH3

CH2

H3CO

OCH3

Relación Estructura-Actividad.Su estructura química con enlace éster, garantiza la ausencia total de efectos autonómicos, tales como bloqueo vagal (taquicardia) o ganglionar (hipotensión), propios de algunos relajantes musculares de estructura esteroidal.

Los grupos ésteres se presentan en dos configuraciones estéricas: los ésteres verdaderos y los ésteres invertidos. En los ésteres verdaderos, el átomo de oxígeno está ubicado entre el átomo de nitrógeno y el grupo carbonilo, mientras que en los ésteres invertidos está ubicado al otro lado del grupo carbonilo. Los ésteres verdaderos como la succinilcolina y el mivacurio son hidrolizados por la colinesterasa plasmática (butirilcolinesterasa), aunque a velocidades diferentes.

La degradación más rápida de la succinilcolina es responsable de su rápido inicio y corta duración comparada con el mivacurio. El cisatracurio en cambio, un éster invertido, es preferentemente degradado y desactivado por un proceso conocido como eliminación de Hofmann, aunque en un segundo paso, uno de los productos de la degradación, el monoéster acrilato, es hidrolizado por una esterasa no específica.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Es por ello que las benzodiazepinas son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares. Son también usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopía o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia. Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anímico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.

La denominación de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, bentazepam, oxazolam, estazolam) y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium). El término benzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina.

A pesar de que en el uso clínico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicación terapéutica. Las benzodiacepinas pueden causar dependencia, no presisamente se refiere a una adiccion, sino a que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad.