129

Regulación de la Conducta AlimentariaDra. María Cristina Gamberale

Médica Asociada de la Sección Nutrición del Servicio de Clínica Médica del HospitalItaliano de Buenos Aires. Argentina.

Secretaria de la Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Nutrición.Secretaria del Grupo de Trabajo Alimentos de la Sociedad Argentina de Nutrición.

Objetivos Profundizar el conocimiento en relación al proceso de regulación de la conducta

alimentaria. Conocer las sustancias provocadoras del incremento y de la disminución de la inges-

tión de alimentos. Comprender los diversos mecanismos, factores y señales que intervienen en el pro-

ceso de regulación a corto y a largo plazo de la conducta alimentaria. Describir la composición del sistema catabólico a largo plazo. Analizar los diversos neuropéptidos orexígenos.

Contenidos Regulación de la conducta alimentaria Efectos de la ingestión de alimentos: incremento-disminución (péptidos, hormonas,

citocinas, metabolitos, monoaminas, otros compuestos) Regulación a corto plazo: vías anabólicas (factores sensoriales, factores gastrointes-

tinales, señales moleculares periféricas, neurotransmisores) Regulación a largo plazo: señales orexígenas Sistema catabólico a largo plazo: leptina, insulina, PYY 3-36, polipéptido pancreático

(PP), oxintomodulina Neuropéptidos orexígenos: sistema proopiomelanocortina (POMC), transcriptor rela-

cionado con cocaína - anfetamina (CART), hormona estimuladora de la corticotropina(CRH), citocinas: IL-6, TNFα.

130

Organización

Regulación de la Conducta Alimentaria

Sensación de hambre

• Factores Sensoriales• Factores Gastrointestinales• Señales Moleculares Periféricas

• Neurotransmisores• Señales Orexígenas• Señales Anorexígenas

Regulacióna corto plazo

Regulacióna largo plazo

131

IntroducciónLa conducta alimentaria humana consta de una serie de mecanismos, estrategias y acciones apartir de las cuales se cumple el objetivo de obtener nutrientes para mantener el equilibrioenergético e incorporar los elementos necesarios para que el organismo se desarrolle ade-cuadamente.

Pero en la práctica excede totalmente la definición. El comer es inherente a todo ser vivo y en lamedida que se avanza a niveles de organización neural superior, esta estructura en lo referen-te a la conducta alimentaria se complejiza aún más.

De todos modos, pensar que la ingesta es un proceso sencillo es imposible porque (Figura 1):

• necesitamos comer para vivir• el ingreso y el egreso están en permanente intercambio• intervienen una gran variedad de sustancias hormonales y no hormonales de acción central

y periférica, que además participan en circuitos neurales redundantes, lo que hace máscompleja su acción

• en su regulación intervienen varios circuitos cerebrales involucrando varias áreas, desta-cando el papel preponderante pero no exclusivo del hipotálamo.

Figura 1REGULACIÓN DEL APETITO POR EL SISTEMA NERVIOSOS CENTRAL

Fuente: Revista de la Universidad De Navarra, Regulación neural de la ConductaAlimentaria, 2006, vol 50, número 1.

Neuronas anorexigénicasPropiomelanocortina (POMC)

Hormona liberadora de corticotropina (CRH)Hormona liberadora de tirotropina (TRH)

Colecistoquínina (CCK)Transcriptor relacionado con la cocaína y anfetamina (CART)

Neuronas sensibles a glucosa (NGS)

Neuronas orexigénicasNeuropéptido Y (NPY)Proteína relacionada con Aguti (AGRP)Orexina (Orex)Hormona concentradora de melanina (MCH)Galanina (Gal)Ghrelina (Ghr)Neuronas sensibles a la glucosa (NSG)

132

Cuando nos preguntamos cómo se genera la sensación de hambre, podemos analizarlo desdedistintos puntos de vista:

• Psicosocial: comemos por condicionantes externos: el reloj, la disponibilidad de alimentos,sus propiedades organolépticas, etc. Este factor genera la búsqueda de alimentos aún sinhambre.

• Biológico: Hay varias teorías que se utilizan para explicar la sensación de hambre: el mo-delo glucostático (Meyer 1953), postula que la sensación de hambre se inicia cuando des-ciende la glucosa.

• Modelo Adipostático: (Kennedy 1953) vincula los depósitos de grasa como estímulos paragenerar hambre, es decir que el cerebro recibe la información del estado de las reservas, yde acuerdo a ello, se regularía la ingesta.

• Modelo de producción de calor: sentimos hambre cuando baja la temperatura corporal.

Como podemos ver, las teorías postuladas nos muestran la complejidad de los mecanismosque el organismo utiliza para mantener el equilibrio entre la ingesta y el egreso, y en estoestán implicadas varias regiones nerviosas, conectándose entre sí y produciendo tantoseñales aferentes como eferentes:

• corteza cerebral-hipotálamo-tallo cerebral• área postrema• núcleo Accumbens

Además también intervienen factores periféricos, como señales gastrointestinales y otros prove-nientes del tejido adiposo.

Este complejo mecanismo esta ajustado a corto y a largo plazo, y en ambos pueden tener efectosorexígenos (vías anabólicas) o efectos anorexígenos (vías catabólicas), los cuales pasaremos aexplicar con los distintos factores que participan (Tabla 1).

Regulación a corto plazoVías anabólicas

Varios estímulos inductores se encuentran presentes 10 a 15 minutos antes de la ingesta:• Factores sensoriales• Factores gastrointestinales• Señales moleculares• Neurotransmisores

Factores sensorialesIntervienen los receptores sensoriales con conexiones entre hipotálamo, amígdala, hipocampo ycorteza cerebral. Estos receptores son visuales, olfatorios y gustativos y son grandes inductorespara iniciar la ingesta. Si además sumamos la masticación, permitiría comenzar con las prime-ras señales de saciedad desde los centros hipotalámicos.

Factores gastrointestinalesCorresponden a las contracciones gástricas y se encuentran presentes, como inicio para producirla ingesta; son las llamadas contracciones de hambre.

• En este punto, receptores sensitivos de la pared del estómago y del intestino, a través de ladistensión de sus paredes, limitan la cantidad de alimento estimulando receptores mecáni-cos, que a través del nervio Vago, y por intermedio del Núcleo del tracto Solitario (NTS) y elnúcleo Ventromedial (NVM) generan saciedad. Existen receptores químicos, como los pro-ductos de la digestión de alimentos: monosacáridos, ácidos grasos, péptidos, que tambiénayudan a producir saciedad a través del nervio vago vía NTS. Los nutrientes, como lasproteínas, producen saciedad, asociada a niveles de 5-HT y elevación del PYY3-36 (lo vere-mos más adelante).

• Señales periféricas: Se trata de CCK, GLP1, Exendina 4, y Amilina y GRP.

133

La más importante es la colecistoquinina (CCK), estudiada desde 1936. La CCK secretadapor el duodeno y yeyuno, estimula la contracción de la vesícula biliar, actúa sobre la libe-ración de enzimas pancreáticas e inhibe la motilidad y vaciamiento gástrico, a través de lacontracción pilórica.

Inhibe la ingesta de carbohidratos y a nivel central ejerce un efecto anorexígeno recíprococon la serotonina.

Se secreta por el simple chupeteo, por eso se calman los lactantes con el chupete. Tiene un tiempo de latencia de entre 20 a 40 minutos (tiempo de conducción

vagal) período en el cual el individuo puede consumir una considerable cantidad decalorías y grasas sin que sea activada; esto último también denominado“overconsumption of fat” facilitado por el tiempo de latencia hasta la saciedad.

Por medio de la distensión gástrica se estimula el nervio vago el cual, a través delNúcleo del tracto superior (NTS) estimula el núcleo ventromedial (NVM) induciendosaciedad. El tiempo de acción es muy corto (5 minutos).

• Ghrelina

• Neuropéptido Y

• Proteína relacionada aAgouties (Ag RP)

• Galanina

• Orexinas A y B (hipocretinas 1y 2)

• β endorfinas

• Tiroidea

• Glucocorticoides

• Concentradora deMelanocortina

• Noradrenalina (receptores α1 yβ2)

• Ácido gamma amino butírico(GABA)

• Endocanabinoides

Péptidos

Hormonas

Citocinas

Metabolitos

Monoaminas

Otros compuestos

• Colecistocinina

• Enterostatina

• Péptido símil Glucagon (GLP 1)

• Somatostatina

• Amilina

• Péptido liberador de Gastrina(GRP)

• Péptido YY (PYY)

• Sistema de melanocortina(POMC)

• Transcripto regulado porcocaína y anfetamina(Péptido CART)

• Péptido liberador de prolactina

• Neurotensina

• Leptina

• Insulina

• Liberadora de Melanocortina

• Proteína estimuladora del αmelanocito (α MSH)

• Interleukina 6 (IL6)

• Factor tumoral α• Cuerpos cetónicos:

acetoacetato

• 3 Hidroxibutirato

• Oleiletanolamida

• Serotonina (5hidroxitriptamina)

• Dopamina

• Histamina

TABLA 1REGULACIÓN DE LA INGESTIÓN DE ALIMENTOS

Incrementa la Ingesta Disminuye la Ingesta

134

El péptido similar al glucagon (GLP1). Se sintetiza como un precursor, el preproglucagon,que se expresa en las células L del íleon, en el estómago y en el SNC, además del páncreas.En éste último se originan el glucagon y otros péptidos, y en el resto de los órganos seorigina la oxintomodulina, el GLP1 y GLP2 y la glicerina. El GLP1 además tiene 2 formas:GLP1 (7-36) y GLP1 (7-37) amida. Inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón, estimula la secreción de

insulina dependiente de la glucemia, reduce la secreción de glucagon. La administración central produce disminución aguda del consumo de alimentos y de

agua. Tiene su receptor GLP1-R en cerebro y en los núcleos hipotalámicos ARC y PV. GLP-1 inhibe el señalamiento de NPY en el núcleo PV. En el cerebro el procesamiento es similar al intestino. Una vez liberados, desaparecen

rápidamente, siendo degradados por la enzima dipeptidildipeptidasa IV (DDP IV), porello tiene una vida media entre 4 y 8 minutos.

La Exendina-4 es un péptido que compite con el GLP1 (7-36) y sobre sus receptores, nosiendo degradada por la DDP IV, por lo tanto, mantiene el efecto.

La Amilina, es cosecretada con la insulina y administrada por vía periférica induce sacie-dad, tal vez por un mecanismo central.

El GRP es un péptido liberador producido por el estómago que aumenta la secreción degastrina y disminuye el vaciamiento gástrico. A nivel central, disminuye la ingesta.

Actividades1. Describa con sus propias palabras los siguientes conceptos y compárelos luego con el texto

a. Aspectos psicosociales de la sensación de hambre:b. Aspectos biológicos de la sensación de hambre:c. Modelo adipostático de la sensación de hambre:d. Modelo termogénico de la sensación de hambre:

Señales moleculares periféricas

La ghrelina (Ghre) Es un péptido de 28 aminoácidos, análogo del receptor de la hormona decrecimiento, con actividad orexígena, producido principalmente por el estómago, sobre todo enel fundus. Una pequeña parte se produce en el intestino, en el núcleo arcuato (NArc) delhipotálamo, el pulmón, el riñón y el músculo cardíaco. Estimula la ingesta de alimentos, conpreferencia de carbohidratos, mientras reduce el metabolismo energético. Es un potente esti-mulante del apetito y el único péptido gastrointestinal que estimula la ingesta. Su concen-tración sanguínea depende de la dieta, hiperglucemia y adiposidad/leptina.

El ayuno, la ingesta de Hidratos de Carbono (H de C) y las dietas restrictivas estimulan susecreción, en tanto que durante la realimentación y en personas obesas la secreción se inhibe.

Sus acciones son:a. aumentar el peso corporalb. aumentar la expresión del NPY y AgPR en el NArcc. aumentar la secreción de la hormona de crecimiento en la hipófisisd. disminuir la actividad del sistema simpático

Se secreta 1-2 horas preprandialmente y su concentración disminuye drásticamentepostprandial.

Actúa en hipotálamo lateral y teóricamente inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias yantagoniza a la leptina. La ghrelina fisiológicamente aumenta el consumo de alimentos y estimula la adipogénesis,

la motilidad gastrointestinal y secreción ácida gástrica y tiene otras funciones hormo-nales y cardiovasculares.

Se eleva durante la restricción calórica. Aumenta el cociente respiratorio, el uso de Hidratos de carbono y no oxida grasa.

135

En humanos obesos los niveles de Ghrelina están disminuidos lo cual puede representar unaadaptación fisiológica al balance energético positivo, excepto en la obesidad del Síndrome dePrader Willi en que están aumentados como en los pacientes anoréxicos. En un estudio recienteen obesos mórbidos sometidos a dieta, al descender de peso, los niveles de Ghrelina aumenta-ban. En cambio en obesos similares al ser sometidos a cirugía con gastroplastía que excluía elfondo gástrico, los niveles de Ghrelina disminuían.

Actúa como señal de corto y largo plazo. Luego de la ingesta la concentración de Ghrelina cae;la alimentación con alto contenido de grasas no produce gran caída de la Ghrelina post-pradial,lo que sugiere en parte la falta de saciedad que producen las grasas cuando son incorporadas.

Actividades2. Considerando los factores gastrointestinales que regulan la ingesta a corto plazo, ¿cuál delas siguientes opciones considera incorrecta?

a) Corresponden a las llamadas “contracciones de hambre”.b) Una de las señales está representada por la distensión abdominal.c) Algunos nutrientes como las proteínas aumentan el apetito.d) Los productos de la digestión ayudan a aumentar la saciedad

Neurotransmisores

Noradrenalina (NA): se sintetiza en tallo cerebral, locus coerulus, complejo dorso vagal. Regulala ingesta en forma positiva, aumenta la necesidad de comer en cantidad y frecuencia, conpredominio sobre los hidratos de carbono. Su acción depende del receptor estimulado:

• Receptores α 2: En el NPV, efecto anabólico. Promueve la conservación de energía, estimu-lando la ingesta de H de C cuando los depósitos de glucógeno están bajos. Aumenta losniveles circulantes de glucosa, corticosterona y vasopresina, las mismas sinérgicamentepotencian a la NA en la ingesta de HC

La inyección de noradrenalina en el hipotálamo paraventricular produce en menos de 1 minutouna respuesta alimentaria, cuya duración es inferior a los 30 minutos.

• Receptores α 1 y β: suprimen el apetito.

Endocanabinoides: actúan como orexígenos; la molécula más importante es la oleiletanolamida,que se sintetiza en intestino delgado. Actúan sobre sus propios receptores, los CB1, induciendoel hambre. Se descubre a partir de la marihuana (exógeno).

Todos los endocannabinoides derivan de los fosfolípidos de las membranas celulares. Los endocana-binoides de interés en relación con el apetito y con las conductas de recompensa (y por tantocon el tabaquismo), son el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y la n-araquidonoiletanolamina, deno-minada anandamida, nombre proveniente del sánscrito ananda que significa alegría o dichainterna, quizás debido a los conocidos efectos eufóricos del fitocanabinoide D 9-THC(15).

Receptores cannabinoides tipo 1 y 2CB1: Cerebro; Tejido adiposo; Músculo e HígadoCB2: Inmunocitos

Disminuidaobesidad masiva

esteatohepatitis no alcohólicasíndrome de ovario poliquístico

acromegaliahipogonadismoenvejecimiento

síndrome de intestino cortoartritis reumatoide

Aumentadaanorexia primaria o secundaria

inaniciónenfermedad hepática crónica

enfermedad celíaca

136

Mecanismos centrales: se ha demostrado que la administración central (incluyendo la víaintrahipotalámica) de anandamida y 2-AG produce hiperfagia en roedores de experimentación yque esta propiedad es bloqueada por un antagonista selectivo de los receptores CB1, demos-trando que la acción orexigénica de los agonistas canabinoides puede bloquearse y consecuen-temente disminuirse la ingesta y el peso corporal.

Mecanismos periféricos: los receptores CB1 también se localizan en órganos periféricos rela-cionados con la regulación del peso, del apetito y del gasto energético, entre ellos el tejidoadiposo en el cual se ha demostrado que la activación in vitro del receptor CB1 incrementa laactividad de la lipoproteinlipasa estimulando la lipogénesis, aumentando así el perímetro de lacintura y produciendo ganancia de peso.

Actividades3. Con respecto a la Ghrelina

a. Es una señal molecular periférica reguladora del apetito.b. Es un neurotransmisor que regula el apetito.c. Disminuye la expresión del NPY.d. Es un análogo de la hormona tiroidea.

4. ¿Cuáles de los siguientes elementos son señales periféricas que regulan el apetito a cortoplazo?

a. NPY.b. Orexina A y B.c. Sistema endocannabinoide.d. CCK.

Serotonina: 5 HT, se produce en los núcleos caudales del tallo cerebral estimulando su receptorcon efecto anorexígeno, en especial en lo que respecta a los alimentos ricos en H de C. Participa,sobre todo, en la fase de término de la alimentación. (Tabla 2) Existen numerosos receptores para la serotonina. Se localizan en el tracto gastrointestinal,

en el sistema nervioso autónomo y en el cerebro. El estímulo de los receptores 5-HT1B y 5-HT1C disminuye la ingesta de hidratos de carbono y aumenta la de proteínas.

Sobre la ingesta de hidratos de carbono la serotonina actúa en oposición y balanceando laactividad α2 noradrenérgica. Debido a que la serotonina es un poderoso secretagogo delCRF, su efecto sobre la ingesta glúcida podría además ser mediado por este neurotransmisor,aunque también se postula que podría inhibir la secreción de NPY.

Es una indolaquilamina. Su precursor es el triptofano. Un aumento del 100 % de las tasasde triptofano circulante provocan un 50 % de aumento de la serotonina neuronal.

Involucrado en la toma de decisiones relacionado con la postergación permite controlarlos impulsos

La administración de serotonina o de drogas que liberan serotonina endógena, como Sertralinay Fluoxetina, producen:

• Disminución significativa en el tamaño de la comida• Disminución en la duración de la comida individual• Disminución de la proporción de la comida general

Influiría entonces fundamentalmente en la saciación, más que en la saciedad. En elhipotálamo lateral, la dopamina retrasa el intervalo entre las comidas (provoca saciedadinhibiendo el hipotálamo lateral) y la serotonina en el hipotálamo medial altera el tiempode terminación de las comidas (causa saciedad estimulando al HM).

En la glándula pineal la serotonina es precursora de la melatonina, sustancia vinculada conalgunos ciclos vitales como el sueño y los cambios estacionales del humor.

137

TABLA 2FUNCIONES DE LA SEROTONINA

Regula el humor Miedo y Ansiedad Motivación y RecompensaSensibilidad y Dolor Aprendizaje y Memoria EmesisControl cognitivo Miocimia Regulación ingestivaRegulación neuroendócrina Sueño Ritmo circadiano

Función sexual Stress Control impulso

Actividades5. El Sistema de regulación a largo plazo está constituído por:

a. Leptina, NPY y Galanina.b. Insulina, Leptina y Proteína relacionada con Agouti.c. Ghrelina, Orexina A y B, NPY.d. Polipéptido pancreático, Leptina e Insulina

Regulación a largo plazoEn esta regulación el organismo establece una serie de mecanismos cuyo objetivo es mantenerestable el peso y la composición corporal.

Señales Orexígenas

Neuropéptido Y (NPY): Éste péptido de 36 aminoácidos, perteneciente a la familia de lospolipéptidos PP, se sintetiza en el NArc, y tiene proyecciones neuronales a otros núcleos. Es unode los péptidos más abundantes del cerebro. Actúa sobre los receptores Y1 y Y5. Sus funcionesson:

• Aumentar el apetito y la expresión de enzimas lipogénicas en el tejido adiposo blanco.• Disminuir el gasto energético y la actividad del sistema nervioso simpático.

Su concentración aumenta durante el ayuno, la pérdida de peso, la restricción alimentaria, elejercicio excesivo, la inanición y en la diabetes descompensada. Su concentración disminuyedurante la realimentación. Hay estudios que contraponen su efecto, ya que por ejemplo losratones con deficiencia de NPY tienen una respuesta hiperfágica al ayuno. Por lo tanto, el NPYno sería la sustancia orexígena por excelencia, pero en situaciones de deficiencia de leptina seríala responsable de la obesidad hiperfágica.

AcciónNPY aumenta en el estrés, pérdida de peso, hiperosmolaridad, feocromocitoma, estimulaciónbeta 3 adrenérgica, exceso de glucocorticoides, testosterona y antiserotoninérgicos, así comoen la enfermedad por pánico, la inanición y en la diabetes descompensada.

El NPY es un poderoso estimulante de la liberación de glucocorticoides, de aldosterona y devasopresina.

Proteína relacionada con los Agouties (AgRP)Es una molécula de 132 aminoácidos. Su denominación se refiere a la similitud que tiene conproteínas de un tipo de roedor sudamericano denominado agouti. Tiene una gran potenciaorexígena, se expresa en el NArc, junto con el NPY. Compite con la α MSH (anorexígena) por losreceptores de melanocortina MC4, bloqueándolos y aumentando el apetito; también se eleva enayuno y con bajas concentraciones de leptina.

GalaninaEs un péptido de 29 aminoácidos, que se sintetiza en intestino delgado y se distribuye por todoel hipotálamo. Estimula el apetito cuando se consume una dieta rica en grasas. También estimu-la la liberación de NPY.

138

Orexinas A y BSon péptidos de 33 aminoácidos que se expresan en neuronas del hipotálamo lateral (HL), NDM,intestino y páncreas. Aumentan en situaciones de ayuno y de hipoglucemia. Tienen importantesconexiones con la corteza cerebral, el tálamo medial, el área subfornical, el área postrema, elsistema límbico y el tallo cerebral. Se ligan con receptores específicos asociados a proteína G.Estimulan también la secreción de glucagon, y disminuyen la secreción de insulina dependientede glucosa.

Hormona Concentradora de Melanina (MCH)Es una molécula orexígena de 19 aminoácidos, que se sintetiza en el HL y la zona perifornical.Reciben prolongaciones del NArC, estimulando el apetito, pero no es conocido todavía su recep-tor. Se cree que además de estimular el apetito, tiene un papel más importante en la disminucióndel gasto energético.

GhrelinaSus características y funciones fueron descriptas en el ítem anterior.

Actividades6. ¿Cuál de los siguientes elementos NO es una monoamina?

a) Serotonina.b) Noradrenalina.c) Proteína relacionada con los Agoutíes.d) Histamina.

Sistema Catabólico a Largo PlazoEstá constituido por:

• Leptina• Insulina• PYY 3-36• Polipéptido Pancreático (PP)• Oxintomodulina

Leptina: Existen señales periféricas que llevan información sobre el estado de la grasacorporal, a áreas del cerebro que controlan la homeostasis energética. Dentro de estas seña-les que se producen en el tejido adiposo se encuentra la leptina. La misma se ha identificadoademás en placenta, cerebro y estómago. Su secreción alcanza un ritmo máximo durante lanoche y mínimo durante la mañana y es estimulada por:

• estrógenos• infecciones agudas• citoquinas proinflamatorias• factor de necrosis tumoral (TNF)• interleukina 6 (IL6)

Su secreción es inhibida por:• frío• estímulos adrenérgicos• andrógenos• melatonina• hábito de fumar

Las mujeres tienen mayor concentración de leptina, probablemente por la mayor proporción degrasa corporal y el tipo de hormonas. Una vez secretada, atraviesa la barrera hematoencefálica,llega al NArc, tras interaccionar con receptores específicos, inhibe la síntesis y liberación delNPY y AgRP. Además puede actuar sobre neuronas que expresan Proopiomelanocortina (POMC)y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) de marcado efecto anorexígeno.

139

La leptina se considera el principal regulador a largo plazo de la conducta alimentaria y delpeso corporal, ya que sus niveles están en relación directa con los depósitos de grasa corporal yes reflejo del balance energético. La producción de leptina por el tejido adiposo es un procesocomplejo, en el cuál intervienen estímulos como la concentración plasmática de insulina, expo-sición crónica a glucocorticoides, estrógenos, etc.

La leptina activa el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y suprime la producción de hormonastiroideas, estimula el sistema nervioso simpático y regula procesos relacionados con el metabo-lismo lipídico e hidrocarbonado. La deficiencia de leptina (ya sea en si misma o de sus recepto-res) causa obesidad severa e hiperfágica. Se ha constatado, además, un estado de resistencia ala leptina en pacientes obesos, que presentan hiperleptinemia, probablemente por deficiencia delas proteínas transportadoras en la barrera hematoencefálica o por defecto en la señalizaciónintracelular.

Se plantea que en el control del peso, junto con la leptina, también tiene un rol clave lainsulina.

La concentración de insulina es proporcional al grado de adiposidad y actúa sobre receptoreshipotalámicos con efectos análogos a la leptina, y ambas son liberadas en función de la reservaadiposa. La administración de insulina estimula la expresión de leptina, pero su efecto tardahoras en reflejarse en la concentración de leptina circulante. La leptina además actúa comohormona endócrina, como factor de crecimiento paracrino para el sistema vascular, con lo cualtambién tiene funciones en otros sistemas.

Insulina: Hormona de 51 aminoácidos sintetizada por las células β del páncreas, pieza clave enla regulación de la homeostasis glucostática y energética. A nivel central, la insulina quellega por el torrente circulatorio estimula las neuronas del NArc y NVM, disminuyendo el apetitoy la ganancia de peso. Al contrario, la insulina periférica, disminuye la glucemia generando unaseñal orexígena. También a nivel central estimula la actividad de las señales de saciedad, enespecial CCK y CRH, por lo que constituye una excelente señal a largo plazo en la regulación delapetito y control de la homeostasis energética.

PYY 3-36: Desde el año 2000 ha comenzado a publicarse abundante información de este péptidode fuerte acción saciógena, que se libera en el tracto gastrointestinal, en cantidad proporcionalal contenido colónico de los alimentos. La forma activa de este péptido, de 36 aminoácidos, es elPYY 3-36. Tiene una intensa actividad supresora de la ingesta actuando sobre los receptoresY2, que son receptores inhibitorios presinápticos que se expresan en las neuronas del NPY,inhibiendo por lo tanto su acción, y activa las neuronas productoras de POMC, que tienen efectoanorexígeno. En seres humanos, la infusión de PYY 3-36 disminuye el apetito y reduce la ingestaen un 33% en 24 horas. El problema es que este péptido es de acción corta: 2 horas. S.R. Bloomy colaboradores demostraron que los obesos tendrían niveles bajos de PYY 3-36.

PP - polipéptido pancreático: Es una hormona producida por las células de los islotes pancreáticosendógenos, páncreas exógeno, colon y recto. Se produce en repuesta a la ingesta, en proporcióna las calorías ingeridas, ya que tiene fuerte efecto inhibidor del apetito. La Ghre, la motilina yla secretina estimulan el PP; la somatostatina disminuye el PP. Su efecto lo realiza a través delreceptor Y4, el cual es saciógeno. Cuando el PP es administrado por vía periférica en ratonesnormales:

• aumenta el gasto calórico• reduce el vaciamiento gástrico• reduce a expresión gástrica de Ghre• aumenta el tono vagal

S. R. Bloom descubrió que, en los individuos con anorexia nerviosa, el PP se encuentra aumenta-do, en tanto que en pacientes obesos, los receptores de PP se encuentran suprimidos. De acuer-do a la vía por la que se lo administra tiene, como el PYY 3-36, efectos opuestos. Por ejemplopor vía central aumenta la ingesta en tanto que por vía periférica la disminuye. Esta respuestadepende de los receptores que estimula.

Oxintomodulina: Es un péptido de 37 aminoácidos con efecto saciógeno, que se origina porclivaje del preproglucagon intestinal y cerebral y es liberando a la circulación después de laingesta. Inhibe la ingesta tanto si es administrado por vía central como por vía periférica, y en

140

ésta última, además, disminuye el peso. La administración de oxintomodulina reduce la ingestacalórica en un 19.3% y es efectiva hasta 12 horas post infusión. Parte de estos efectos puedendeberse a su acción sobre la Ghre, la cual es suprimida disminuyendo su concentración periféricahasta en un 44%. En contraste con el GLP, es menos potente como incretina, pero su efecto enla pérdida de peso es mayor. Dado que el GLP produce su efecto a través del receptor GLP-R perocon una afinidad 2 veces menor, es posible que existan otros receptores aun no conocidos enotras estructuras cerebrales. La oxintomodulina produce activación de NArc y NPV (área postre-ma).

Actividades7. La secreción de Leptina está inhibida por:

a) Frío.b) IL6.c) TNF.d) Infección aguda.

8. ¿Cómo explicaría que un hombre y una mujer de la misma edad con el mismo índice demasa corporal tengan diferente nivel de leptina en sangre? ¿A cuáles elementos podría atri-buirlo?

a) La mujer tiene mayor producción de leptina por unidad de masa grasa.b) La presencia de estrógenos.c) La mayor proporción de grasa subcutánea.d) Todas son correctas.

Neuropéptidos orexígenos Sistema proopiomelanocortina (POMC)

Las melanocortinas son péptidos de 241 aminoácidos derivados de la molécula precursora POMC(proopiomelanocortina), que se expresa en el NArc, el NTS y en tejidos periféricos. El POMC esprocesado como ACTH, α MSH (hormona estimuladora de melanocitos) y endorfinas (α y β).Estos péptidos ejercen su acción a través de la unión con los receptores de melanocortina, conlos siguientes efectos:

• MCR1: pigmentación• MCR2: producción de glucocorticoides• MCR3: aumento del gasto energético• MCR4: disminución de la ingesta• MCR5: secreción de glándulas sebáceas

El sistema melanocortina está compuesto por fibras que expresan tanto agonistas (POMC) comoantagonistas (AgRP) de receptores de MCR. La supresión del receptor MCR4 provoca aumento dela ingesta y obesidad. Algunos autores sugieren que la leptina activa la expresión del POMC queluego proyecta sus axones junto con la melanocortina a los sitios hipotalámicos que expresan elMCR4 con disminución de la ingesta. Sin embargo el AgRP actúa sobre el mismo receptor cau-sando aumento de la ingesta, por lo tanto, el resultado final, dependerá del balance entre α MSHy AgRP.

Transcriptor relacionado con cocaína – anfetamina (CART)

Este neuropéptido, descripto originalmente como un factor que aumenta hasta 7 veces suconcentración con la administración de cocaína y anfetamina, se expresa en el NArc, produ-ciendo un péptido de 12 aminoácidos, que por transformación da como resultado 2 variantes:CART 1-52 y CART 55-102, siendo más potente que este último. Actúa inhibiendo la ingesta yestimulando el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y la termogénesis. Además retarda el vacia-miento gástrico y aumenta la circulación de ácidos grasos. El CART, al localizarse también en laregión mesolímbica – dopaminérgica, podría tener otras funciones. La leptina actúa sobre suexpresión, aumentándola.

141

Hormona estimuladora de la corticotropina (CRH)

El CRH o CRF, además de ser regulador de ACTH, tiene efectos anorexígenos al igual que otrospéptidos. Cuando se lo administra en los ventrículos cerebrales, CRH disminuye la expresión deNPY. También el CRH está relacionado con el proceso de stress producido por el ayuno. Dentro deesta familia se encuentra la urocortina, que se expresa en el HL, teniendo un efecto inhibidorsobre la ingesta y la estimulación del sistema simpático, activando la lipólisis.

Citocinas: IL-6, TNF alfa

Ambas han sido implicadas en estados de anorexia y pérdida de peso que acompañan infeccio-nes graves y neoplasias. Se ha comprobado que la anulación del receptor para IL6 produceobesidad, disminución del gasto energético e intolerancia a la glucosa.

ConclusionesEn estos últimos años se han modificado los postulados y modelos teóricos sobre la regulacióndel hambre y saciedad, ya que estamos asistiendo a un avance importante en el conocimiento delos distintos mecanismos hormonales, bioquímicos y neurales que regulan esta conducta.

El ser humano está organizado para comer y gastar energía, de acuerdo a sus necesidades ya su actividad física, por ello su forma de incorporar alimentos no podemos desprenderla delresto de sus conductas. Es interesante entender que la saciedad protege al organismo para nosobrepasar la ingesta; el hambre, por otro lado, también se encuentra regulado; cuando eseequilibrio se rompe aparecen la desnutrición y la obesidad.

Como señal para frenar la ingesta tiene un rol importante la CCK, acompañado por otros comoel GLP-1. Si bien se conocen las funciones de las hormonas o péptidos, no debemos olvidar queestos circuitos son redundantes y que, dependiendo el receptor donde actúen, poseen efectosestimulantes o inhibitorios.

De todos modos queda mucho por aclarar, por investigar, siempre teniendo en cuenta la variabi-lidad genética, la complejidad del organismo, los distintos estímulos que actúan y en la medidaque se profundice el conocimiento, tal vez podamos actuar de manera más específica.

ActividadesClave de respuestas

2- c

3- a

4- d

5- d

6- c

7- a

8- d

BibliografíaBatterham SJ, Aylwin M, Patterson M Bloom SR. Attenuated peptide YY release in obese subjectsin associated with reduced saciety. Endocrinology 2006; 147:3-8.

Brobeger C. Brain regulation of food intake and appetite moleculars and networks. J Intern Med2005; 258:301-27.

142

Cummings DE, Foster KE, Overduine J. Curr Drug Targets 2001; 6:153-169.

Degen L, Oesch S, Casanova M, Dtewe J. Effect of peptide YY 3-36 on food intake in Humans.Gastroenterology 2005; 129:1430-36.

Dockray G. Gut endocrine secretions and their relevance to saciety. Curr Opin Pharmacol 2004;557-560.

Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FJ, Burrell MA. The adipocyte, a model for integrationof endocrine and metabolic signaling in energy metabolim regulation. Am Physiol EndocrinoMetab 2001;280: E827-47.

Hillebrand SS, de Wied D, Adan R. Neuropeptides, food intake and baby weight regulation: ahypothalamic focus. Peptides 2002; 23:2283-306.

Leibowitz SF, Wortley K. Hipotalamic control of energy balance, different peptides, differentfunctions. Peptides 2004; 25:473-504.

Martí A, Moreno Aliaga MJ, Hebebrand J. Genes, lifestyles and obesity. Int J Ob Related MetabDisor 2004;28 (suppl 3): 529-36.

Mercer JG. Hypotalamic neuropeptide mechanisms for regulation energy balance: from rodentmodels to human obesity. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25:101-116.

Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M. A rol of Ghrelin in the central regulation of feeding.Nature 2001; 409:194-98.

Roux CW, Flier.Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell 2004;116:337-350.

Solomon A, De Fanti BA, Martinez J A . Control del apetito y peso corporal, la Ghrelina, señaliza-ción orexígena. Nutrición clínica y hospitalaria 2004; 55:13-27.

Spiegelman BM, Mier JS: Obesity and the regulation of energy balance. Cell. 2001; 104:531-43.Wren AM; Bloom SR. How appetite is controlld? Curr Opin Endocrinology Diabetes 2002; 9:215-23.

Yanovski S, Yanovsky JA. Obesity N Engl J Med. 2000. 346:591-602.