POLIMIXINASPaulina Gálvez Pineda

Residente de Farmacología Clínica

Universidad de La Sabana

POLIMIXINAS

• 1947• Grupo de antibióticos polipeptídicos• 5 compuestos químicos: polimixinas A-E • Polimixina B sulfato• Polimixina E (colistina)

COLISTINA

• 1950

• Bacillus colistinus

• Japón, Europa, Estados Unidos

Bacillus spp.

COLISTINA - PARENTERAL

• 1980: cae en desuso por alta incidencia de nefrotoxicidad.

• Últimas 2 décadas: infecciones pulmonares por Gram negativos multiresistentes en pacientes con fibrosis quística.

COLISTINA PARENTERAL EN LA ACTUALIDAD

P. aeruginosa

AMINOACIDOS

D-leucinaL-treoninaL-alfa, gamma ácido diaminobutírico

ACIDOS GRASOS

Ácido 6-metil-octanoico:colistina sulfatoÁcido 6-metyl-eptanoico:metansulfonato sódico (1961)

DECAPÉPTIDO CATIONICO

• Admon oral• Descontaminación intestinal• Uso tópico (infecciones de

piel)Colistina sulfato

• PROFARMACO INACTIVO• Colistina sulfato• Menos potente/menos tóxico • Admon parenteral (IV-IM-

MNB)

Metansulfonato sódico

METANSULFONATO SÓDICO: MECANISMO DE ACCIÓN

• ACTIVIDAD BACTERICIDA

• ACTIVIDAD ANTI-ENDOTOXINA

PARED CELULAR DE BACTERIAS GRAM NEGATIVAS

LPS (ANION)-Mg+-Ca+

ACTIVIDAD BACTERICIDA

POTENTE ACTIVIDAD ANTI-ENDOTOXINA

ESTRUCTURA DEL LPS

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

• Modificaciones del LPS***

• Disminución del contenido de Mg+ en la envoltura celular

• Bombas de expulsión

Modificaciones del LPS

(disminución de la expresión del lípido A)

E. coli

K. pneumoniae

P. aeruginosa

A. baumaniiE. coli

Modificaciones del LPS

(sustitución de grupos fosfato en el LPS)

Salmonella spp.

E. coli

Salmonella typhi

A. baumanii

• Mutación de 3 genes (IpxA, IpxC, IpxD)• Pérdida completa del lípido A en el LPS

P. aeruginosa

• Disminución de contenido de Mg+ en la envoltura celular• Bombas de expulsión

Enterobacterias

• Reguladores loci pmrA y phoP inducen cambios en la carga eléctrica del LPS.

ANION CATION

PARÁMETROS PK/PD

Colistina sulfato y Metansulfonato sódico

• IN VITRO: 31.2% de metansulfonato sódico se hidroliza a colistina sulfato en 4 horas (37C)

• No se absorben por TGI cuando son adminitrados VO

• Unión a proteínas: 55%

• Excreción: filtración glomerular

DIFERENCIAS CON COLISTINA SULFATO

Metansulfonato sódico

• Vida media más corta• Menor afinidad por tejidos

(hígado, pulmón, riñón, cerebro, corazón y músculo)• Menor potencia• Menor toxicidad

Espectro de actividad

• Acinetobacter spp.• Pseudomonas aeruginosa• Klebsiella spp.• Enterobacter spp.• Escherichia coli• Salmonella spp.• Shigella spp.• Citrobacter spp.• Haemophilus influenzae

Espectro de actividad

• Mycobacterium xenopi• Mycobacterium intracellulare• Mycobacterium tuberculosis• Mycobacterium fortuitum• Mycobacterium phlei• Mycobacterium smegmatis

Resistencia natural

• Neisseria spp.• Moraxella catarrhalis• H. pylori• P. mirabilis• Burkholderia cepacia• Serratia marcescens• Morganella morganii• Brucella spp.

Susceptibilidad In Vitro

COLISTINA SULFATO

(principio activo)

Acinetobacter baumanii

RESISTENTE: mayor o igual a 4mg/L

Pseudomonas aeruginosa

RESISTENTE: mayor o igual a 8mg/L

Enterobacterias: no establecido

Susceptibilidad In Vitro

• Sociedad Francesa de Microbiología

Enterobacterias

SENSIBLE: igual o menor de 2mg/L

RESISTENTE: mayor de 2mg/L

Susceptibilidad In Vitro

• Sociedad Británica de Microbiología

Enterobacterias

SENSIBLE: igual o menor de 4mg/L

RESISTENTE: igual o mayor de 8mg/L

Indicaciones

Infecciones por Gram negativos resistentes a otros antibióticos disponibles, con susceptibilidad in vitro confirmada.

• Monoterapia• Terapia combinada

Toxicidad y Efectos Adversos

• Nefrotoxicidad (necrosis tubular aguda) (mecanismos desconocidos)

• Neurotoxicidad (mareo, debilidad, parestesias, vértigo, alteraciones visuales, confusión, ataxia, bloqueo neuro-muscular: falla respiratoria, apnea)

DOSIS DEPENDIENTES

REVERSIBLES CON SUSPENCIÓN DEL AB

POLIMIXINA B SULFATO

• 1947

• Bacillus polymyxa

• Disponible en forma parenteral

Bacillus spp.

• Inhibe la activación del complemento y la producción de macrófagos, IFN-gamma, TNF-alfa, IL-1 inducidos por LPS.

POLIMIXINA B SULFATO:MECANISMO DE ACCION

• Cmax: 8mcg/mL

• Vida media: 6 horas

(paciente anúrico: de 2 a 3 días)

• Vd: bajo

• Eliminación renal

Evans ME, et al. Polymyxin B Sulfate and Colistin: Old Antibiotics for Emerging Multiresistant Gram-Negative Bacteria. The Annals of Pharmacotherapy. 1999.

Toxicidad

MAS POTENTE Y MAS TOXICO QUE COLISTINA

• Se une fuertemente a tejidos: riñón, cerebro, hígado, pulmón. (persiste por 5 a 7 días pos AB)

• Nefrotoxicidad• Neurotoxicidad• Toxicidad acumulativa • Toxicidad persiste a pesar de suspender AB• Difícil remoción con diálisis

Metansulfonato sódico: ¿Esquema de Dosificación?

Dosis recomendada por fabricantes: Función renal normal

Estados Unidos: • 2.5-5 mg/kg/día (2-4 dosis)

Inglaterra: • < 60 kg de peso: 4-6 mg/kg/día (3 dosis)• 60 kg de peso: 80-160mg (3 dosis)

Ajuste de dosis renal recomendada por fabricantes

FUNCION RENAL DOSIS

Creatinina 1.3-1.5 mg/dL 160mg IV cada 12 horas

Creatinina 1.6-2.5 mg/dL 160mg IV cada 24 horas

Creatinina > 2.6 mg/dL 160mg IV cada 36 horas

Hemodiálisis 80mg pos dialisis

GUIAS DE DOSIFICACION INAPROPIADAS

FALLO TERAPEÚTICOEMERGENCIA DE

RESISTENCIA BACTERIANA

• OBJ: desarrollar un modelo PK de colistina sulfato y de metansulfonato sódico en el paciente crítico.

• 105 pacientes críticos:

• TFG entre 3 y 169 ml/min/1.73m2

• 89 pacientes sin HD• 12 pacientes en HD intermitente

(HD Flow rate: 500-600ml/min)• 4 pacientes en TRR continua

(HD Flow rate: 42ml/min)

Garonzik, SM et al. Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2011.

METANSULFONATO SODICO

• Admon IV en infusión corta (rango: de 9 a 180 min)

• Dosis entre 75 y 410mg/día (media: 200mg de colistina activa)

150mg colistina activa=400mg metansulfonato sódico

• Intervalo de dosificación entre 8 y 24 horas

(esquema determinado por médico tratante)

Antes de la infusión

Al final de la infusión

A las 0.5, 1, 2, 4 y 8 horas

A las 12 horas o inmediatamente antes de la sgte.

dosis

8 MUESTRAS ENTRE LOS DIAS 3 y 4 DE TRATAMIENTO

SIN HD

TRR CONTINUA

HD INTERMITENTE

Garonzik, SM et al. Population Pharmacokinetics of Colistin Methanesulfonate and Formed Colistin in Critically Ill Patients from a Multicenter Study Provide Dosing Suggestions for Various Categories of Patients. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2011.

METANSULFONATO SODICO COLISTINA SULFATO

DOSIS CARGA= (todas las categorías de pacientes)

(Promedio de la CSS META de colistina sulfato) x 2 x PESO (Kg)

USAR EL MENOR PESO = ENTRE IDEAL Y ACTUAL

DOSIS MÁXIMA RECOMENDADA = 300MG

DOSIS DE MANTENIMIENTO (a las 24h de la dosis carga)

PACIENTES SIN HD

PACIENTES HD INTERMITENTE

Última hora de la sesión de HD

Después de la sesión de HD

PACIENTES TRR CONTINUA

DOSIS DE MANTENIMIENTO PACIENTES SIN HD

• Dosis día de colistina sulfato=

(Promedio de la concentración plasmática META de colistina sulfato) x (1.5 x CrCL + 30)

• Intervalo de dosificación (de acuerdo a CrCL)=

< 10 ml/min/1.73m 2 – cada 12 horas

10-70 ml/min/1.73m 2 – cada 12 u 8 horas

> 70 ml/min/1.73m 2 – cada 12 u 8 horas

DOSIS DE MANTENIMIENTO PACIENTES HD INTERMITENTE

• Dosis día de colistina sulfato= (Día sin HD)

30mg de colistina sulfato = 1mg/L de la concentración plasmática META de colistina sulfato

• Dosis día de colistina sulfato= (Día con HD)

Dosis suplementaria: adicionar el 50% a la dosis día (sin HD) si se va a administrar durante la última hora de la sesión de HD

Dosis suplementaria: adicionar el 30% a la dosis día (sin HD) si se va a administrar después de la sesión de HD

Se recomiendan 2 dosis cada día

DOSIS DE MANTENIMIENTO PACIENTES TRR CONTINUA

• Dosis día de colistina sulfato=

192mg de colistina sulfato = 1mg/L de la concentración plasmática META de colistina sulfato

Se recomiendan de 2 a 3 dosis cada día

GRACIAS