Dr. Yamil López Chuken

Oncología Médica/Med Interna

Mayo 2012

yamil.lopez@oncare.com.mx

Nuevos agentes en

el tratamiento del

cáncer.

Antecedentes

Paul Ehrlich, entre sus

descubrimientos acuña el término de la

QUIMIOTERAPIA.

Agentes fueron los primeros en

descubrirse (Gas Mostaza) en WWI y

WWII.

El primer pxs tx en 1942 LNH.

Sidney Farber descubre el papel del Ac

Fólico en LLA e inicia desarrollo de

análogos de Acido Fólico,

DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition

Historia de la Quimioterapia

Ciclo Celular

Ciclo Celular

Ciclo Celular

Más complejidad

Reguladores positivos (→) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaron

con un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para los

componentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores del

cyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57

(el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia,

componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF

P

P

P

P

Ub

Rb

P P

P

P P

P

P

P

P

P P

P

P Rb

P P

P P

P

ATR

P P

P

Rb

Rb

P

Ub Ub

Ubiquitination

Ubiquitination

Cyclin-H

CDC25A

E2F

Rb

CDC25A

P

MYT1

p21

Rb

PP2A

Raf1

p21

P

p21

TGFb

p19(INK4D)

MYT1

Cyclin-

D/D1

Cyclin-E

p18(INK4C)

p16(INK4A)

p15(INK4B)

Cell Cycle

Progression

Nucleus

S-Phase Genes

[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]

Replicative

Scenescece

M

G2

Replicative

Senescence

Off

On

G1

Cyclins and Cell Cycle Regulation

CDK4/6

ATM

CDK7

Cyclin-H

CDK2 CDK2

CDK2 p27(KIP1)

Degradation

SCF

HDACs

p53

2009

ProteinLounge.com

C

ANTI NEOPLASICOS

TERAPIA LOCAL

Extirpa o destruye el cáncer en una sola parte del cuerpo.

RADIOTERAPIA

RADIACIÓN EXTERNA

RADIACIÓN INTERNA

RADIACIÓN SISTÉMICA

CIRUGÍA

IVI (Instilacion IntraVesical) BCG, MitC, INF, Gem, DXR, Etc

TERAPIA SISTÉMICA

Envía medicamentos o sustancias al torrente sanguíneo para destruir células

neoplásicas en todo el cuerpo; destruye las células cancerosas diseminadas más allá

del tumor original.

QUIMIOTERAPIA

TERAPIA HORMONAL

TERAPIA BIOLÓGICA

AGENTES ANTINEOPLASICOS

Alquilantes

Antibioticos

AntiMTB

Biologicos

Hormonales

Ac Monoclonales

Mostazas Nitrog, deriv

Plantas alcaloid, deriv

Otros

>80 Agentes

DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition

1. MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE:

No actúan en una fase concreta sino que puedenalterar las funciones celulares en cualquier fase. Engeneral muestran una curva dosis-respuesta lineal,cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es lafracción de células muertas. Estos medicamentos son amenudo efectivos frente a tumores de crecimientolento.

Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticos citostáticos

2. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE: Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis de

ADN (antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloidesde la Vinca).

Tienen un límite en la capacidad de matar células,pero su efecto está en función de la concentración y eltiempo (si la concentración se mantiene durante untiempo entran más células en la fase letal específicadel ciclo).

En general, estos agentes son más efectivos frente atumores que tienen una gran fracción de proliferacióny crecimiento (ej.: tumores que tienen una altaproporción de células que sufren división celular encualquier momento).

MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULAR

SITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:

Tratamientos

Biologicos

Inmunoterapia

Anticuerpos monoclonales

(Mab)

Pequeñas moléculas

Genentech Inc.

Robert A. Swanson and

the biochemist Dr.

Herbert W. Boyer

P

P

P

P

Ub

Rb

P P

P

P P

P

P

P

P

P P

P

P Rb

P P

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P

ATR

P P

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Rb

Rb

P

Ub Ub

Ubiquitination

Ubiquitination

Cyclin-H

CDC25A

E2F

Rb

CDC25A

P

MYT1

p21

Rb

PP2A

Raf1

p21

P

p21

TGFb

p19(INK4D)

MYT1

Cyclin-

D/D1

Cyclin-E

p18(INK4C)

p16(INK4A)

p15(INK4B)

Cell Cycle

Progression

Nucleus

S-Phase Genes

[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]

Replicative

Scenescece

M

G2

Replicative

Senescence

Off

On

G1

Cyclins and Cell Cycle Regulation

CDK4/6

ATM

CDK7

Cyclin-H

CDK2 CDK2

CDK2 p27(KIP1)

Degradation

SCF

HDACs

p53

2009

ProteinLounge.com

C

Cambio de desarrollo empírico

de drogas al razonado

Empírico Biológicamente dirigido (blanco= “target”)

Descubrimiento Basado en screening celular al azar

Basado en receptores

Mec de acción Indeterminado por screening

Basado en selección

Efecto farmacológico Citotoxico (irreversible) Citotoxic (reversible o irreversible)

Especificidad Ninguna (toxicidad) Selectiva (menos tóxica)

Dosis y administración

Ciclos (siguiendo MTD)

continuo o cíclico

Jimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51–61

• Se observó beneficio concomitante QT

Principales clases de agentes

con blanco molecular

Intracellular action

c 0.5–2kDa

Orally available

Oral

molecules

Monoclonal

antibodies

Extracellular action

c 150kDa

i.v. infusion

O

O

H3C

H3CO

O

NH

N

N

Antisense

oligonucleotides

Intracellular action

c 10kDa

i.v. infusion

Biologicos/Ac

Monoclonal

Moléculas con blancos específicos altamente

expresados en las células tumorales > células

normales

En teoría eficaces con menores AE

La teoría es buena, pero estas terapias

“target” (blanco) aun tienen muchos de los

efectos colaterales de las “viejas” QT.

Ademas de otros efectos idiosincráticos

relacionados o no al mecanismo de acción.

Inpronunci mab les o nib?(impronunciable, la verdad…)

―-omab‖: mayoritariamente DNA murino Tositumomab

“-imab‖: quimerico (mezcla) murino/human DNA Rituximab, cetuximab

“-umab‖: DNA humano Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab

“-inib‖: pequeña molecula inhibitoria Inhibidores de tirocin cinasa’

Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib

MAB´S

Mecanismos propuestos

: -mabs

Bloqueo de factores circulantes(VEGF) y bloqueo de enlaces y bloqueo de señalizacionStop division/proliferacioncelular

Inhibicion competitiva por porunion a los receptores

Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) citotoxicidadcelular dependiente de Ac

Union a la sup celularopsonizacion y eliminacion x sistinmune

(rituximab)

Mecanismo de

acción ibs Inhibición especifica de

kinasas intracelulares ,

stop ciclo celular

Imatinib: bcr-abl, c-kit

Sorafenib: RAF kinase

Erlotinib: EGFR/HER1-

pathway

Lapatinib: EGFR/HER2

Eliminan (o al menos

disminuyen) la

señalización cascada

abajo de proliferación

ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROBACION TIPO DE CA EFECTOS ADVS

Atemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLC

Bevacizumab Humanizado VEFG 2004Ca colorectalmetastásico

Cetuximab Quimerico EGFR 2004Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello

Gentuzumab Humanizado CD33 2000 LMA

Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal

Erupción, eritema, exfoliación de la piel,

prurito, piel seca, fisuras de la piel,

paroniquia; diarrea; fatiga

Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkinfiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea,

broncoespasmo, fatiga y rinitis

IbritumomabMurino

conjuago CD20 2002 L. Hodgkin cel no B

Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin

Trastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mamaFiebre y escalofríos

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

Blancos clave para agentes

anti tumorales

Invasion Angiogenesis/

vasculature

Signal

transduction

Cell cycle

G1

M

G0S

G2

ApoptosisMetastasis

Angiogenesis

Los tumores necesitan vasculatura para

crecer más allá de los 2-3mm.

Las células tumorales liberan diferentes

factores que estimulan la angiogenesis.

Factor de crecimiento del endotelio

vascular VEGF.

DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition

Nuevas Moléculas

por tumor. Ca de Mama

Trastuzumab, Lapatinib, pertuzumab

Ca de Colon

Bevacizumab, Cetuximab, Rogafenib

Ca Renal

Sunitinib, Pazopanib, Temsirulimus, Sorafenib, Bevacizumab, axitini

Ca Pulmonar

Crizotinib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib

Ca Cabeza y Cuello

Cetuximab

Selección de

tratamiento

Efectividad de

tratamientos.

Principales publicaciones

Ca de Colon

Eventos Adversos

Efectos adversos

comunes Relacionados Infusión

Hipotensión Relacionados con tasa de infusión; 1er dosis lenta

Anafilaxis Premedicar con antihistaminicos

Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib)

HTA

Aumento riesgo ETE/IAM/ACV

Deterioro cicatrización Hx

Dermatologico (cualquier farmaco que involucre EGFR; cetuximab, erlotinib)

Mejora tasa resp cuando se presenta rash

Precio….

Toxicidad $$$

Medicamento Indicación Via admnistración frecuencia PRECIO x amp

Herceptin Ca Mama intravenosa Semanal ó

q/21d

USD 3,600

Avastin Ovario,

Colon,

Riñón

intravenosa c/14-21d USD 2,525

Mabthera LNH Intravenosa c/21d USD 5,000

Sutent Riñon Oral Mensual USD 10,465

Tykerb Mama Oral Mensual USD 3,300

Torisel Riñon Intravenosa Semanal USD 10,000/m

Ipililumab Melanoma Oral 4 dosis USD 120,000 x

4 dosis

Monitorización

toxicidades QTX

Toxicidad hematológica

Toxicidad gastrointestinal

Toxicidad cardíaca

Nefrotoxicidad y urotoxicidad

Alopecia

Toxicidad hepática

Toxicidad neurológica

Grados de toxicidad

NCI COMMON TOXICITY CRITERIA

FOR ADVERSE EVENTS (CTC AE)

Que es CTCAE?

Una referencia ―bibliografica‖ de definiciones para gradaciones de los efectos del

tratamiento para cancer

Proposito:

• Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, y

medidas de soporte

• Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos y

modalidades sin importar la cronicidad

http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html

Grados de toxicidad

Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

GB

(x 103/L)

Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0

ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500

Plaq

(x 103/L)

Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25

N - Ingere o

suficiente

↓significativa

ingesta

Ingesta casi

nula, requiere

hidratacion EV

-

V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódios

o requiere

hidratacion EV

Nutricion

parenteral,

riesgo vital,

colapso

hemodinam

Diarrea - ↑ritmo habitual y

<4 MF/dia

4-6 >7 o requiere

hidratacion EV

riesgo vital,

colapso

hemodinam

Grados de toxicidad

Toxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Estomatitis/faringiti

s (mucositis

faringea/oral)

- Úlceras

indoloras,

eritema o

leve

disgeusia sin

lesiones

Eritema

doloroso,

edema o

úlceras,

Puede comer

o tragar

Idem,

requiere

hidratacion

EV

Ulceracion

severa o

Requerim

PN/EN o

TET Px

Creatinina (N= 1

mg/dL)

Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULN

Bilirrubina (N= 1

mg/dL)

Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N

Desarrollo a futuro

TDM1

• Bloqueador anti Her

2 neu en cáncer

mamario el cual añade

una molécula de

citotóxico en el

anticuerpo

produciendo una

citotoxicidad

―selectiva‖.