DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA

D r a . A l i c i a C a c h ó n C o e l l o i n s t i t u t o T e e n o l o i j i e o d e e s t a d i o s S u p e r i o r e s d e M o n t e r r e y

Desarrollo de nuevos El desarrollo de nuevos medicamentos empieza con l a síntesis de nue-medicamentos vas estructuras químicas . Tradicionalmente , las nuevas sustancias de

estructuras complejas h a n sido obtenidas a partir de:

1) P lantas , c o m o el caso de los g l u c ó s i d o s cardiacos . 2) Tej idos a n i m a l e s , c o m o l a h e p a r i n a . 3) C u l t i v o s de m i c r o o r g a n i s m o s , c o m o l a p e n i c i l i n a . 4) C é l u l a s h u m a n a s , c o m o l a u r o q u i n a s a . 5) R e c o m b i n a c i ó n g e n é t i c a , c o m o l a i n s u l i n a h u m a n a .

E n l a a c t u a l i d a d , el h o r i z o n t e del d e s c u b r i m i e n t o de n u e v o s fár­m a c o s se h a e x t e n d i d o , y l a m a y o r parte de los f á r m a c o s n u e v o s se c r e a n a p a r t i r de u n o de estos t ipos de procesos:

a) M o d i f i c a c i ó n q u í m i c a de u n a m o l é c u l a c o n o c i d a , c o m o es e l c a s o de a l g u n o s a n t i b i ó t i c o s c o m o l a s c e f a l o s p o r i n a s , d o n d e l a a d i c i ó n de d i f e r e n t e s g r u p o s R i y R 2 a l n ú c l e o d e l á c i d o 7-a m i n o c e f a l o s p o r á n i c o h a n d a d o o r i g e n a n u m e r o s a s c e f a l o s ­p o r i n a s .

b) I n v e s t i g a c i o n e s a l e a t o r i a s c o n b a s e e n l a a c t i v i d a d de p l a n t a s de u t i l i z a c i ó n t e r a p é u t i c a e n m e d i c i n a t r a d i c i o n a l , e n t i d a d e s q u í m i c a s y a d e s c u b i e r t a s p r e c e d e n t e m e n t e , m o l é c u l a s o r g á ­n i c a s o p é p t i d o s c o n p o s i b i l i d a d e s t e r a p é u t i c a s . U n e j e m p l o de l a u t i l i z a c i ó n de m e d i c i n a t r a d i c i o n a l es l a q u i n i n a p r o ­v e n i e n t e de A m é r i c a d e l S u r , d o n d e los Incas y a u t i l i z a b a n l a c o r t e z a de l a q u i n i n a p a r a l a s f iebres o c a s i o n a d a s p o r e l p a l u d i s m o .

c) D i s e ñ o r a c i o n a l de f á r m a c o s c o m o c o n s e c u e n c i a d e l c o n o c i ­m i e n t o de l o s m e c a n i s m o s b i o l ó g i c o s y e s t r u c t u r a s q u í m i c a s , c o m o p u e d e s e r e l d e s a r r o l l o de los a n t a g o n i s t a s H 2 de l a h i s -t a m i n a .

d) U t i l i z a c i ó n de l a b i o t e c n o l o g í a y l a c l o n a c i ó n g e n é t i c a c o m o m e d i o de p r o d u c c i ó n de p r o t e í n a s y p é p t i d o s m á s g r a n d e s . U n e j e m p l o de este p r o c e d i m i e n t o es e l d e s a r r o l l o d e l a c t i v a ­d o r p l a s m i n ó g e n o t i s u l a r r e c o m b i n a n t e ( r t - P A p o r s u s s ig las e n i n g l é s ) .

Investigación preclínica o Fase 0

L a i n v e s t i g a c i ó n precl ínica p r o p o r c i o n a l a i n f o r m a c i ó n sobre las p r o ­piedades de las n u e v a s sustancias ; s u objetivo es def inir e l í n d i c e te­r a p é u t i c o , estudios de t o x i c i d a d aguda , s u b a g u d a y c r ó n i c a , estudios sobre c a r c i n o g é n e s i s , m u t a g é n e s i s y t e r a t o g é n e s i s . De a p r o x i m a d a ­m e n t e 10,000 sustancias que l l e g a n a l a fase p r e c l í n i c a , sólo de u n a a diez p a s a n a l a fase c l ínica , y de éstas a p r o x i m a d a m e n t e 20% l l e ­g a r á n al m e r c a d o .

La p r i m e r a se lecc ión se e f e c t ú a m e d i a n t e los estudios de f a r m a ­cología b i o q u í m i c a ; u n e jemplo de el lo s o n los estudios de enlace a los receptores. A s i m i s m o , s o n estudios de p r i m e r a s e l e c c i ó n los e n s a ­yos real izados e n cul t ivos celulares , e n tejidos o e n ó r g a n o s ais lados . Lo que se h a real izado d e s p u é s de l a p r i m e r a s e l e c c i ó n es p r o b a r l a n u e v a s u s t a n c i a e n u n o r g a n i s m o v i v o .

El objetivo de los estudios e n a n i m a l e s es ver i f icar s i e l efecto que se h a observado e n los cult ivos celulares o e n los estudios e n tejidos u ó r g a n o s aislados t iene l u g a r e n u n o r g a n i s m o v i v i e n t e . E n segundo t é r m i n o , se t r a t a de e n c o n t r a r s i l a s u s t a n c i a p r o v o c a efectos t ó x i c o s ; los e x p e r i m e n t o s de t o x i c i d a d p e r m i t e n p o n e r e n e v i d e n c i a l a t o x i c i ­d a d aguda, s u b a g u d a y c r ó n i c a , los efectos m u t á g e n o s , c a n c e r í g e n o s y t e r a t o g é n i c o s .

La t o x i c i d a d aguda se a n a l i z a a l d e t e r m i n a r l a dosis e n u n a sola a p l i c a c i ó n que m a t a r á 50% de los a n i m a l e s (Dosis Leta l 50). M e d i a n ­te este estudio se pretende d e t e r m i n a r l a dosis m á x i m a t o l e r a d a . L a p r u e b a se r e a l i z a e n dos especies de a n i m a l e s , g e n e r a l m e n t e r a t ó n y r a t a , c o n u n n ú m e r o e q u i v a l e n t e de a n i m a l e s de c a d a sexo y p o r dos v ías de a d m i n i s t r a c i ó n . T a m b i é n se ident i f ica l a dosis l e t a l 50 (DL50).

Las pruebas de toxic idad subaguda tratan de identi f icar los órganos blancos de l a toxic idad producida por el nuevo f á r m a c o . Para lograrlo, se r e a l i z a n anál is is de q u í m i c a c l ín ica , fisiología y h e m a t o l o g í a ; u n a vez m u e r t o el a n i m a l se r e v i s a n los tejidos e n l a a u t o p s i a . Las p r u e ­bas de t o x i c i d a d s u b a g u d a se l l e v a n a cabo a p l i c a n d o tres dosis e n dos especies dist intas de a n i m a l e s ; el estudio se e f e c t ú a e n p r o m e d i o d u r a n t e seis meses . Entre m á s p r o l o n g a d a sea l a u t i l i z a c i ó n f u t u r a del m e d i c a m e n t o , m á s p r o l o n g a d o será el t i e m p o dest inado a los es­tudios de t o x i c i d a d s u b a g u d a .

E n las invest igaciones de t o x i c i d a d c r ó n i c a se b u s c a d e t e r m i n a r c u á l e s s e r á n los ó r g a n o s b l a n c o s de l a t o x i c i d a d a largo p l a z o . Se r e a l i z a n los m i s m o s t ipos de estudios que e n l a t o x i c i d a d s u b a g u d a ; estos ensayos s o n necesarios e n f á r m a c o s que t e n d r á n u n a u t i l i z a ­c ión p r o l o n g a d a . Los estudios de t o x i c i d a d c r ó n i c a r e q u i e r e n u n o o dos a ñ o s de d u r a c i ó n y p u e d e n real izarse a l m i s m o t i e m p o que los estudios de fase c l ínica .

Los e x p e r i m e n t o s de m u t a g é n e s i s t r a t a n de detectar las posibles m o d i f i c a c i o n e s que l a n u e v a s u s t a n c i a acarrearía sobre e l m a t e r i a l g e n é t i c o , p o r a c c i ó n sobre e l A D N . E n l a p r á c t i c a se u t i l i z a u n a p r u e ­b a de m u t a c i ó n g é n i c a e n bacterias y o t r a de m u t a c i ó n c r o m o s ó m i c a ; s i n e m b a r g o , h a b i t u a l m e n t e se r e a l i z a n m á s p r u e b a s , e s p e c i a l m e n t e las que se r e l a c i o n a n c o n l a a c t i v a c i ó n m e t a b ó l i c a .

E n los estudios de teratogénesis se pretende ident i f icar los efec­tos teratogénicos de l a s u s t a n c i a que se está p r o b a n d o . Este t ipo de análisis se h a extendido a lo que a c t u a l m e n t e se d e n o m i n a estudios sobre l a r e p r o d u c c i ó n , e n donde a d e m á s de los efectos teratogénicos , se observan t a m b i é n los efectos e n l a f e c u n d i d a d y e n l a l a c t a n c i a , así c o m o los efectos perinatales y posnatales . Las investigaciones de re-

194 FARMACOLOGÍA GENERAL

p r o d u c c i ó n tienen tres fases: 1) estudios de l a f e r t i l i d a d , 2) estudios de l a e m b r i o t o x i c i d a d , de l a fetotoxic idad y del poder teratógeno y 3) es­tudios de p e r i y post n a t a l i d a d . Debido a que estos trabajos r e q u i e r e n periodos prolongados de tiempo, se puede a d m i t i r que c o m i e n c e n las fases c l ínicas I y II antes de tener los resultados de los estudios de te­ratogénesis , sólo a c o n d i c i ó n de que las mujeres sean excluidas de los ensayos, que los estudios de t o x i c i d a d reiterada n o h a y a n m o s t r a d o a n o m a l í a s e n las g ó n a d a s y de que l a m o l é c u l a n o pertenezca a u n a f a m i l i a q u í m i c a sospechosa de tener efectos en l a r e p r o d u c c i ó n .

Los estudios de c a r c i n o g é n e s i s se r e a l i z a n e n dos especies, d u ­rante dos a ñ o s e n l a rata y d u r a n t e a ñ o y m e d i o e n el r a t ó n y e n e l h á m s t e r . Este estudio es de p a r t i c u l a r i m p o r t a n c i a c u a n d o l a sus­t a n c i a a p r o b a r es a d m i n i s t r a d a p o r largos periodos de t i e m p o a los pacientes (por e j e m p l o , seis meses), o s i existe l a p o s i b i l i d a d de u n a a d m i n i s t r a c i ó n i n t e r m i t e n t e frecuente . Se r e a l i z a n e x á m e n e s h e m a -tológicos , así c o m o e n l a a u t o p s i a estudios h isto lógicos p a r a e n c o n ­t r a r c a m b i o s h i s t o p a t o l ó g i c o s . Las fases c l ín icas I y II p o d r á n d a r co­m i e n z o s i n esperar los resultados de las pruebas de c a r c i n o g é n e s i s , sólo e n caso de que las pruebas de m u t a g é n e s i s n o h a y a n m o s t r a d o a n o r m a l i d a d e s , que el m e d i c a m e n t o o sus m e t a b o l i t o s n o se a c u m u ­l e n e n el o r g a n i s m o y que l a m o l é c u l a n o f o r m e parte de u n a f a m i l i a q u í m i c a sospechosa de riesgo c a n c e r í g e n o i a t r o g é n i c o .

Se puede p e r c i b i r que d u r a n t e estos estudios de Fase 0 o estudios prec l ín icos , sólo u n a p e q u e ñ a proporción de las m o l é c u l a s p o d r á n p a s a r a los estudios c l ín icos . T a m b i é n f o r m a n parte de los estudios precl ín icos , l a e l e c c i ó n de las f o r m a s g a l é n i c a s m á s apropiadas p a r a l a a d m i n i s t r a c i ó n de l a s u s t a n c i a , m i s m a s que se d e t e r m i n a n a t r a ­v é s de t é c n i c a s g a l é n i c a s . .

E n r e s u m e n , e n los ensayos precl ínicos se r e a l i z a n estudios de fi­s iología , se d e t e r m i n a el m o d o de a c c i ó n de l a s u s t a n c i a y se r e a l i z a n los e x á m e n e s de t o x i c i d a d (o s e g u r i d a d s e g ú n algunos autores).

E n este p u n t o , conviene h a c e r n o t a r l a d i f i c u l t a d de e x t r a p o l a r a l h o m b r e , los resultados obtenidos e n las invest igaciones h e c h a s c o n los a n i m a l e s , a pesar de ser dos especies e n las que se e n s a y a . De esta m a n e r a , el índice t e r a p é u t i c o (DL50/ED5o) p r e s e n t a i m p o r t a n t e s l i m i t a c i o n e s , de las cuales las p r i n c i p a l e s s o n :

a) Estar b a s a d o e n los datos de t o x i c i d a d a n i m a l , a u n q u e esta ú l t i ­m a puede n o reflejar f o r m a s de t o x i c i d a d h u m a n a que s o n i m ­portantes c l í n i c a m e n t e .

b) N o t o m a r e n c u e n t a las reacciones t ó x i c a s id ios incrát icas .

De esta m a n e r a , el í n d i c e t e r a p é u t i c o t iene poco v a l o r c o m o m e ­d i d a c u a n t i t a t i v a de l a u t i l i d a d c l ín ica de u n m e d i c a m e n t o ; sólo ex­presa u n concepto general v á l i d o .

En lugar del índice terapéutico, actualmente se ut i l izan otras m e d i ­das m á s sofisticadas de análisis riesgo/beneficio de medicamentos para uso clínico; entre ellas cabe destacar el n ú m e r o necesitado a tratar (NNT= n u m b e r needed t o t r e a t ) , que corresponde al n ú m e r o de pacientes que de­b e n ser tratados para que se muestre u n determinado efecto, y a sea benéfico o adverso. El N N T estima, a partir de los datos del ensayo clínico, l a proporción de los pacientes con medicamento y c o n placebo que m o s ­trarán u n n i v e l definido de beneficio cl ínico (ejemplo, l a sobrevivencia m á s a l l á de u n año) , y aquellos que presentarán efectos adversos a u n nivel definido. U n a ventaja de este tipo de análisis es que t o m a en cuenta l a severidad del padecimiento subyacente a l cuantif icar el beneficio.

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 195

Por otro l a d o , a u n q u e los niveles séricos eficaces p u e d e n ser a c e p t a b l e m e n t e extrapolables de las especies a n i m a l e s a l h o m b r e , l a dosis eficaz e n especies a n i m a l e s m u y f r e c u e n t e m e n t e es di ferente de l a dosis eficaz e n l a especie h u m a n a . A s i m i s m o , los efectos t e r a ­t o g é n i c o s s o n d i f í c i l m e n t e extrapolables a u n q u e los estudios se r e a ­l i c e n e n especies diferentes .

Los estudios clínicos

E n e l caso de los Estados U n i d o s (USA), c u a n d o u n f á r m a c o h a p a s a ­do c o n éxito las p r u e b a s i n v i t r o e i n v i v o e n m o d e l o s a n i m a l e s , e n t o n ­ces los laborator ios s o l i c i t a n que se a b r a u n a r c h i v o p a r a u n n u e v o m e d i c a m e n t o e n i n v e s t i g a c i ó n (IND p o r sus siglas e n inglés = I n v e s t i -g a t i o n a l New D r u g ) . Este n u e v o m e d i c a m e n t o e n t r a e n revisión p o r l a F D A y s i é s t a lo a p r u e b a , se p u e d e n c o m e n z a r los estudios c l í n i c o s . E n estudios europeos se c a l c u l a que de 10,000 s u stancias que e n t r a n e n estudios p r e c l í n i c o s , sólo 10 p a s a r á n a los estudios c l ín icos .

Fase I

Se observa si los efectos hal lados e n el organismo del m o d e l o a n i m a l se m a n i f i e s t a n de i g u a l m a n e r a e n el o r g a n i s m o del h o m b r e ; a s i m i s m o , se d e t e r m i n a n los efectos e n f u n c i ó n de l a dosis , se elige e l rango de dosis seguras y se e s t u d i a n los p a r á m e t r o s f a r m a c o c i n é t i c o s . Esta fase se r e a l i z a c o n v o l u n t a r i o s sanos y n o r m a l m e n t e se o c u p a n entre 20 y 80 i n d i v i d u o s . Si se espera que el f á r m a c o presente t o x i c i d a d considerable (como e n el caso de f á r m a c o s c o n t r a c á n c e r y SIDA), e n ­tonces los i n d i v i d u o s del ensayo s e r á n aquel los que p a d e z c a n dichas e n f e r m e d a d e s y e s t é n de acuerdo e n p a r t i c i p a r e n e l estudio c l ín ico . G e n e r a l m e n t e s o n ensayos abiertos , n o c o n t r o l a d o s ; s i n e m b a r g o , s i se d e s c u b r e n efectos s e c u n d a r i o s , e l ensayo p u e d e sust i tu irse p o r u n estudio c o n t r o l a d o c o n placebo .

Fase II

E l m e d i c a m e n t o es p r o b a d o p o r p r i m e r a vez c o n t r a l a e n f e r m e d a d p a r a l a c u a l se desarrol ló; p a r a l o g r a r l o , se s e l e c c i o n a n pacientes e n u n n ú m e r o que var ía de 10 a 200, o de 100 a 300, s e g ú n diversos a u ­tores . E n este estudio se observa el efecto del f á r m a c o sobre l a enfer­m e d a d , l a s e g u r i d a d a corto p l a z o , l a e fect iv idad d e l m e d i c a m e n t o , se d e t e r m i n a n las dosis t e r a p é u t i c a s y l a v a r i a b i l i d a d i n d i v i d u a l dentro de ese rango, l a s e g u r i d a d de estas dosis y se a n a l i z a l a r e l a c i ó n efi­c a c i a - t o x i c i d a d . Los estudios de fase II de o r d i n a r i o , se r e a l i z a n c o n u n m o d e l o de ensayo ciego s i m p l e (donde e l p a c i e n t e n o conoce s i está r e c i b i e n d o u n m e d i c a m e n t o act ivo c o n t r a l a e n f e r m e d a d o u n placebo), u t i l i z a n d o l a s u s t a n c i a que se está p r o b a n d o c o n t r a p l a c e ­bo (sustancia s i n n i n g ú n efecto terapéutico) y c o n t r a u n f á r m a c o y a c o n o c i d o c o n efecto t e r a p é u t i c o sobre l a e n f e r m e d a d . Si l a s u s t a n ­cia e s t u d i a d a m u e s t r a u n a eficacia r e a l y pocos efectos s e c u n d a r i o s , puede p a s a r a l a fase III.

Fase III

Esta etapa e s t u d i a e l n u e v o m e d i c a m e n t o e n u n grupo m a y o r de i n ­d i v i d u o s , que puede v a r i a r de 1,000 a 3,000 pacientes v o l u n t a r i o s , de acuerdo c o n fuentes n o r t e a m e r i c a n a s , y entre 100 a 1,000 de a c u e r d o

196 FARMACOLOGÍA GENERAL

c o n fuentes europeas. En esta fase se determina l a relación de riesgo/ beneficio de l a n u e v a m o l é c u l a . Los ensayos son del tipo "doble ciego", donde n i el m é d i c o tratante n i el paciente conocen el tipo de tratamiento (medicamento activo o placebo); el propósito de hacerlo así es evitar u n juic io sesgado sobre cuál es el mejor tratamiento. Se tratan tres grupos de pacientes, donde uno de ellos recibe l a m o l é c u l a que se está proban­do, u n segundo grupo recibe u n placebo y u n tercero recibe u n m e d i c a ­m e n t o conocido. Sin embargo, de acuerdo con l a Declaración de Hels in­k i , todos los pacientes deberán beneficiarse con u n a terapia efectiva para s u enfermedad, por lo que este tipo de estudios debería reducirse sólo a dos grupos: los que reciben l a nueva m o l é c u l a y aquellos que reciben el tratamiento estándar que h a probado ser efectivo para l a enfermedad.

U n a vez que l a nueva m o l é c u l a h a pasado con éxito los estudios de l a fase III, se solicita a u n organismo público l a petición oficial del labora­torio que realizó los estudios para colocarla en el mercado. En el caso de los Estados Unidos , esta petición se d e n o m i n a Aplicación de u n a N u e v a Droga ( N D A por sus siglas e n inglés = New D r u g A p p l i c a t i o n ) y el organis­m o encargado de l a aprobación o rechazo del nuevo f á r m a c o es l a F D A (Food & D r u g A d m i n i s t r a t i o n ) de los Estados Unidos. En l a U n i ó n Europea, l a autorización de u n medicamento se obtiene mediante procedimientos centralizados o descentralizados, con el objetivo de u n i f o r m a r los crite­rios entre los estados miembros; en el caso de A l e m a n i a , por ejemplo, el organismo encargado es l a Comisión por l a Salud.

Fase IV

U n a vez o b t e n i d a l a a p r o b a c i ó n p a r a c o l o c a r e l f á r m a c o e n e l m e r ­cado, p o r parte del o r g a n i s m o de s a l u d c o r r e s p o n d i e n t e , se l lega a l a fase IV de los estudios cl ínicos, donde se observa l a eventual aparic ión de efectos secundarios adversos no detectados d u r a n t e las fases p r e ­cedentes , así c o m o efectos a largo p l a z o n o sospechados . Esta fase t iene u n a d u r a c i ó n i n d e f i n i d a .

Terminología de los ensayos clínicos

Control

Se t r a t a del t r a t a m i e n t o de r e f e r e n c i a , e n re lac ión c o n el c u a l l a n u e ­v a m o l é c u l a p u e d e ser c o m p a r a d a . E n el caso de que n o exista t r a t a ­m i e n t o de r e f e r e n c i a , e l c o n t r o l se refiere a l p lacebo c o n t r a e l c u a l l a e f e c t i v i d a d de l a n u e v a m o l é c u l a será c o m p a r a d a .

R a n d o m i z a c i ó n o aleatoriedad

E l t é r m i n o se refiere a l m e c a n i s m o p o r e l c u a l los pacientes de u ñ a d e t e r m i n a d a fase o de todas d e b e r á n tener l a m i s m a p r o b a b i l i d a d de r e c i b i r l a n u e v a m o l é c u l a o e l c o n t r o l ( m e d i c a m e n t o de referencia o placebo). El objetivo de este proceso es d i s t r i b u i r , entre e l grupo que recibe l a n u e v a m o l é c u l a y e l grupo c o n t r o l , los factores que p o d r í a n tener a l g ú n efecto sobre el r e s u l t a d o .

Estudio ciego simple

Estudio e n e l c u a l e l invest igador conoce e l t r a t a m i e n t o a d m i n i s t r a d o al paciente , pero este ú l t i m o n o sabe s i recibió l a n u e v a m o l é c u l a o el c o n t r o l .

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 197

Estudio doble ciego

E x p e r i m e n t o d o n d e n i e l i n v e s t i g a d o r n i e l p a c i e n t e c o n o c e n s i e l p a c i e n t e e s t á r e c i b i e n d o el m e d i c a m e n t o n u e v o o e l c o n t r o l , c o n l a finalidad de e v i t a r e l sesgo, d e b i d o a l a o p i n i ó n p a r t i c u l a r sobre e l m e j o r t r a t a m i e n t o q u e se d e b e r í a a d m i n i s t r a r a l p a c i e n t e .

Ensayo abierto

E n este e s t u d i o , t a n t o e l i n v e s t i g a d o r c o m o e l p a c i e n t e c o n o c e n l a s u s t a n c i a q u e se e s t á a d m i n i s t r a n d o , y a sea e l n u e v o m e d i c a m e n t o o e l c o n t r o l . A s i m i s m o , se c o n o c e l a dosis u t i l i z a d a .

Ensayo paralelo

Se a n a l i z a n dos o m á s t r a t a m i e n t o s s i m u l t á n e a m e n t e , p e r o los p a ­cientes r e c i b e n sólo u n o de e l los .

Ensayo cruzado

Los pacientes r e c i b e n p o r t u r n o dos m e d i c a m e n t o s , l a m o l é c u l a n u e ­v a y el c o n t r o l , y de esta m a n e r a ellos m i s m o s s o n sus propios test i ­gos. Es decir , e n u n a p r i m e r a etapa u n grupo de pacientes recibe e l t r a t a m i e n t o 1, m i e n t r a s que u n segundo grupo recibe e l t r a t a m i e n t o 2. E n l a s iguiente etapa aquel lorcs que r e c i b i e r o n el t r a t a m i e n t o 1 a h o r a r e c i b e n el 2; e l segundo grupo que recibió e l t r a t a m i e n t o 2 a h o ­r a recibe el t r a t a m i e n t o 1.

Criterio de evaluación

C r i t e r i o m e d i a n t e e l c u a l se e v a l ú a e l efecto de u n m e d i c a m e n t o . E j e m p l o : l a tos es e l c r i t e r i o u t i l i z a d o p a r a e v a l u a r u n m e d i c a m e n ­to a n t i t u s í g e n o .

Criterio de sustitución

Es a q u e l q u e se p r e s e n t a c o m o r e s u l t a d o de u n t r a t a m i e n t o q u e p e r m i t e p r e d e c i r e l objet ivo final d e l t r a t a m i e n t o , s i n ser él e n sí e l objet ivo . E j e m p l o : l a d e s a p a r i c i ó n de p r u r i t o v a g i n a l es e l c r i t e r i o de s u s t i t u c i ó n de l a r e s o l u c i ó n de i n f e c c i ó n p o r C a n d i d a a l b i c a n s .

Medicamentos o fármacos huérfanos

O r p h a n d r u g s , e n l i t e r a t u r a a n g l o s a j o n a , es e l t é r m i n o q u e se refiere a los m e d i c a m e n t o s q u e b e n e f i c i a r á n sólo a u n p e q u e ñ o n ú m e r o de p a c i e n t e s c o n e n f e r m e d a d e s r a r a s . E n los Estados U n i d o s s o n a q u e l l o s m e d i c a m e n t o s q u e b e n e f i c i a r á n a m e n o s de 200,000 p e r ­sonas e n f e r m a s .

Consentimiento informado

P a r a todos estos e s t u d i o s se r e q u i e r e e l c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o de c a d a i n d i v i d u o q u e s e r á sujeto de e x p e r i m e n t a c i ó n . E l c o n s e n ­t i m i e n t o i n f o r m a d o es l a a p r o b a c i ó n e x p l í c i t a de c a d a i n d i v i d u o c o m o sujeto de e x p e r i m e n t a c i ó n , u n a v e z q u e se le h a i n f o r m a d o de todos los p o s i b l e s riesgos y benef ic ios e n los q u e p o d r í a i n c u r r i r .

198 FARMACOLOGÍA GENERAL

Los e l e m e n t o s b á s i c o s del c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o i n c l u y e n :

1. Explicación de l a finalidad y los procedimientos de l a investigación. 2. D e s c r i p c i ó n de los riesgos previs ib les . 3. D e s c r i p c i ó n de los beneficios esperados. 4. D e c l a r a c i ó n de p r o c e d i m i e n t o s a l ternat ivos disponibles o cursos

de t r a t a m i e n t o s . 5. D e c l a r a c i ó n de c o n f i d e n c i a l i d a d de los datos. 6. E x p l i c a c i ó n de las c o m p e n s a c i o n e s o de los t r a t a m i e n t o s m é d i ­

cos d i s p o n i b l e s , e n l a e v e n t u a l i d a d de l a o c u r r e n c i a de d a ñ o de c u a l q u i e r í n d o l e .

7. I n f o r m a c i ó n de personas a c o n t a c t a r e n r e l a c i ó n c o n l a i n v e s t i ­g a c i ó n y los derechos del i n d i v i d u o , así c o m o el p r o c e d i m i e n t o a seguir e n caso de d a ñ o a l sujeto de e x p e r i m e n t a c i ó n .

8. D e c l a r a c i ó n de que l a p a r t i c i p a c i ó n es v o l u n t a r i a y que el ret iro del ensayo puede real izarse e n c u a l q u i e r m o m e n t o , s i n p e n a l i -z a c i ó n a l g u n a p a r a el i n d i v i d u o .

El c o n s e n t i m i e n t o i n f o r m a d o deberá ser r e d a c t a d o e n u n l e n ­guaje c o m p r e n s i b l e p a r a los i n d i v i d u o s que s e r á n sujetos de i n v e s t i ­g a c i ó n ; este lenguaje n o deberá estar s a l p i c a d o de lenguaje m é d i c o c o m p l i c a d o , que resulte e n u n a c o m p r e n s i ó n fa lsa del ensayo e n sí y de los derechos y obl igaciones de los sujetos. Se deberá e x p l i c a r c l a r a m e n t e e n q u é consiste e l p lacebo .

Farmacoeconomía

T é r m i n o a c u ñ a d o e n l a d é c a d a de los a ñ o s o c h e n t a , p a r a d e n o m i n a r u n a d i s c i p l i n a que i n c l u y e l a e c o n o m í a , l a e p i d e m i o l o g í a , e l a n á l i ­sis de decisiones y l a b i o e s t a d í s t i c a . L a f a r m a c o e c o n o m í a e s t u d i a e l costo financiero de los t r a t a m i e n t o s f a r m a c o l ó g i c o s y las t e c n o l o g í a s m é d i c a s , tanto p a r a el s i s t e m a s a n i t a r i o c o m o p a r a l a soc iedad y las e m p r e s a s f a r m a c é u t i c a s . De l a m i s m a m a n e r a , es objeto de s u e s t u ­dio el costo financiero de u n a e n f e r m e d a d d e t e r m i n a d a y, e n e l caso de las firmas f a r m a c é u t i c a s , c o m p r e n d e el costo g l o b a l del desarro­l l o , l a f a b r i c a c i ó n y l a d i fus ión c o m e r c i a l d e l m e d i c a m e n t o .

E l costo de l a e fect iv idad de u n m e d i c a m e n t o es d e n o m i n a d o efi­c i e n c i a y , e n el sector p ú b l i c o , l a f a r m a c o e c o n o m í a a n a l i z a l a ef ic ien­cia de c a d a u n o de los m e d i c a m e n t o s que a p o r t e n datos p a r a o r i e n t a r l a t o m a de decisiones sobre l a e l e c c i ó n de u n o u otro m e d i c a m e n t o , e n e l contexto de u n a g r a n d e m a n d a y de recursos l i m i t a d o s . E l es­t u d i o de f a r m a c o e c o n o m í a debe i n c l u i r los resul tados c l ínicos y los costos; i g u a l m e n t e , debe c o n s i d e r a r p o r lo m e n o s dos a l ternat ivas de t r a t a m i e n t o c o n el objeto de tener p o d e r de e l e c c i ó n .

Los costos

Los costos de a t e n c i ó n g e n e r a l m e n t e se c las i f ican e n cuatro t ipos:

• Costos m é d i c o s directos: c o m o el costo de los m e d i c a m e n t o s , el p e r s o n a l y los gastos h o s p i t a l a r i o s .

• Costos n o m é d i c o s directos: s o n los necesarios p a r a r e c i b i r a t e n ­ción m é d i c a , c o m o el t r a n s p o r t e .

• Costos indirectos : s o n a q u é l l o s de l a m o r b i l i d a d y m o r t a l i d a d p o r l a e n f e r m e d a d .

• Costos intangibles : s o n aquel los que d i f í c i l m e n t e s o n e c o n ó m i -

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 199

c a m e n t e m e s u r a b l e s , c o m o e l d o l o r y e l s u f r i m i e n t o provocados p o r l a patología d e l paciente .

Los costos p u e d e n c a l c u l a r s e desde diferentes perspect ivas: p o r e j e m p l o , desde el p u n t o de v i s t a del pac iente , de l a s o c i e d a d , del m é d i c o , de l p r o v e e d o r de servicios , de las autor idades s a n i t a r i a s . De esta m a n e r a , es i m p o r t a n t e que e n el estudio de f a r m a c o e c o n o m í a se especif ique desde q u é p e r s p e c t i v a se está a n a l i z a n d o , y a que éste puede evaluarse desde los m ú l t i p l e s p u n t o s de v i s t a , pero t a m b i é n e n este caso debe especif icarse.

Tipos de análisis

Existen c u a t r o tipos de anál is is e n f a r m a c o e c o n o m í a :

a) A n á l i s i s costo-beneficio . b) A n á l i s i s costo-efect iv idad. c) A n á l i s i s c o s t o - u t i l i d a d . d) Identi f icación de costos.

Estos diferentes anál is is p u e d e n l l e v a r , a s u v e z , cuatro clases de resultados:

1. Mejores resul tados a m e n o r costo (lo que sería ideal) . 2. Peores resul tados a m a y o r costo. 3. Mejores resultados a m a y o r costo. 4. Peores resul tados a m e n o r costo.

a) A n á l i s i s costo-beneficio . E n este anál is is se c o m p a r a e l costo de u n a i n t e r v e n c i ó n m é d i c a c o n e l beneficio que p r o d u c e . Los a n á ­l is is de este t ipo m i d e n e n u n i d a d e s m o n e t a r i a s tanto los costos c o m o los beneficios . Se u t i l i z a p r i n c i p a l m e n t e p a r a c o m p a r a r los costos y beneficios totales de dos t r a t a m i e n t o s o p a r a c o m p a r a r los costos y beneficios adic ionales asociados a l a u t i l i z a c i ó n de las dos a l ternat ivas de t r a t a m i e n t o . L a p r i n c i p a l l i m i t a n t e de es­tos estudios es que los beneficios y resul tados del t r a t a m i e n t o p u e d e n ser difíciles de m e d i r e n t é r m i n o s m o n e t a r i o s .

b) A n á l i s i s costo-efect iv idad. Se c o m p a r a n los costos de u n a i n ­t e r v e n c i ó n m é d i c a e n t é r m i n o s m o n e t a r i o s c o n s u e fect iv idad m e d i d a e n t é r m i n o s c l ín icos , c o m o p o r e j e m p l o , n ú m e r o de p a ­cientes c u r a d o s . Los resul tados se p r e s e n t a n c o m o u n a re lac ión entre costos y resultados c l ín icos , e j e m p l o : c a n t i d a d de d inero p o r i n f e s t a c i ó n e r r a d i c a d a . T a m b i é n se c o m p a r a n los resultados de a l m e n o s dos t ipos de t r a t a m i e n t o s .

c) A n á l i s i s c o s t o - u t i l i d a d . Los costos de l a i n t e r v e n c i ó n s o n m e d i ­dos y expresados e n t é r m i n o s m o n e t a r i o s , pero los resultados s o n m e d i d o s m e d i a n t e v a l o r a c i o n e s subjetivas que los pacientes r e a l i z a n sobre el efecto del t r a t a m i e n t o . E n e c o n o m í a , e l v a l o r asignado a los resul tados globales del t r a t a m i e n t o se d e n o m i n a u t i l i d a d . E l v a l o r de u t i l i d a d es l a m e d i d a de las preferencias de los pacientes e n r e l a c i ó n c o n s u estado de s a l u d o c o n el r e s u l ­tado de u n a i n t e r v e n c i ó n . L a d i f i c u l t a d de este anál is is consiste en el desarrol lo y l a v a l i d a c i ó n de los s is temas de v a l o r a c i ó n p o r el p a c i e n t e . E x i s t e n v a r ia do s s istemas c o m o las escalas de c a l i ­d a d de v i d a y b i e n e s t a r u t i l i z a d o s e n ensayos c l ín icos , o b i e n , l a ut i l izac ión de escalas n u m é r i c a s e n donde e l paciente v a l o r a s u

200 FARMACOLOGÍA GENERAL

estado de s a l u d . Estas ú l t i m a s g e n e r a l m e n t e t i e n e n u n rango de 0 a 10, de 0 a 20, de 0 a 100, donde el 0 es e l peor estado de s a l u d y 100, 20 ó 10 s o n el m e j o r , r e s p e c t i v a m e n t e ,

d) A n á l i s i s de ident i f icación de costos. Este p r o c e d i m i e n t o se l i m i t a a e n u m e r a r los costos necesarios p a r a l a a t e n c i ó n m é d i c a , s i n d a r i m p o r t a n c i a a los resul tados . Se u t i l i z a p a r a d e t e r m i n a r los costos de las a l ternat ivas de m e d i c a m e n t o o de u n servic io . Los resultados se e x p r e s a n e n costo p o r u n i d a d de servicio o de fár­m a c o ; es adecuado sólo c u a n d o se conoce de a n t e m a n o que los resultados del t r a t a m i e n t o o s u efecto benéf ico s o n equivalentes .

Farmacoepidemiología

La f a r m a c o e p i d e m i o l o g í a a n a l i z a e l efecto de los m e d i c a m e n t o s des­de c u a t r o diferentes perspect ivas: e fect iv idad , ef icacia , s e g u r i d a d y costo; se o c u p a tanto de los beneficios del m e d i c a m e n t o c o m o de sus efectos adversos. Esta d i s c i p l i n a se sirve del m é t o d o e p i d e m i o l ó g i c o , de t a l m a n e r a que a p l i c a el c o n o c i m i e n t o , los m é t o d o s y e l r a z o n a ­m i e n t o e p i d e m i o l ó g i c o s , tanto a l estudio de los efectos t e r a p é u t i c o s , c o m o a los efectos adversos de los f á r m a c o s e n u n a p o b l a c i ó n .

Los m é t o d o s u t i l i z a d o s e n los estudios f a r m a c o e p i d e m i o l ó g i c o s s o n de o b s e r v a c i ó n , retrospectivos y prospect ivos y p u e d e n u t i l i z a r t a n t o datos de l a h i s t o r i a c l ín ica , entrevistas c o n pacientes y p e r s o n a l m é d i c o , c o m o bases de datos específ icos o n o especí f icos . Los r e s u l t a ­dos p u e d e n ser cual i tat ivos o c u a n t i t a t i v o s , descript ivos o a n a l í t i c o s . Estas invest igaciones s o n i m p o r t a n t e s p o r q u e p e r m i t e n detectar los efectos t e r a t o g é n i c o s que no se p u e d e n r e a l i z a r , p o r razones é t i c a s , e n u n grupo c o n t r o l ; se detectan los efectos adversos que o c u r r e n e n u n paciente de c a d a 5,000, y a que los grupos de los ensayos c l ínicos m u y d i f í c i l m e n t e - s i no es que p r á c t i c a m e n t e n u n c a - p u e d e n tener grupos de estas d i m e n s i o n e s y , p o r ú l t i m o , o b s e r v a n l a e fect iv idad y el riesgo e n c o n d i c i o n e s reales y no e n condic iones controladas c o m o es el caso de las dist intas fases de los ensayos c l ín icos .

La f a r m a c o e p i d e m i o l o g í a es úti l p a r a que el m é d i c o , los p a c i e n ­tes, las autoridades sanitar ias y l a s o c i e d a d e n general tengan u n co­n o c i m i e n t o m á s c o m p l e t o sobre los efectos t e r a p é u t i c o s y los efectos adversos de u n m e d i c a m e n t o e n condic iones reales. Los beneficios p r i n c i p a l e s de l a f a r m a c o e p i d e m i o l o g í a s o n : e s t i m a c i ó n de los bene­ficios y e s t i m a c i ó n de los riesgos de l a ut i l izac ión de u n d e t e r m i n a d o m e d i c a m e n t o ; consejo a los pacientes , donde el m á s frecuente es e l del riesgo t e r a t o g é n i c o p r o p o r c i o n a d o a l a e m b a r a z a d a ; t o m a de de­cis ión de r e t i r a r u n f á r m a c o del m e r c a d o p o r riesgos m a y o r e s que los beneficios; d e t e r m i n a c i ó n de e s q u e m a s de t r a t a m i e n t o ; i n f o r m a c i ó n de base p a r a n u e v a s i n d i c a c i o n e s t e r a p é u t i c a s del f á r m a c o ; i n f o r m a ­ción de base p a r a los estudios e n f a r m a c o e c o n o m í a ; i n f o r m a c i ó n de base p a r a estudios e x p e r i m e n t a l e s .

Farmacovigilancia

Esta d i s c i p l i n a surge e n los a ñ o s sesenta c o m o c o n s e c u e n c i a de l a d e t e c c i ó n de los efectos t e r a t o g é n i c o s de l a t a l i d o m i d a (focomelia) e n el feto, que se p r e s e n t a r o n e n el a ñ o 1956. Esta r a m a de l a f a r m a c o ­logía e s t u d i a los efectos indeseables de los f á r m a c o s , e n p a r t i c u l a r de aquel los que y a se e n c u e n t r a n a l a v e n t a a l p ú b l i c o . L a O r g a n i z a c i ó n M u n d i a l de l a S a l u d (OMS) define c o m o R e a c c i ó n A d v e r s a M e d i c a ­m e n t o s a (RAM) a toda a q u e l l a r e a c c i ó n que es p e r j u d i c i a l e i n d e s e a -

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 201

ble y que se presenta a las dosis n o r m a l m e n t e u t i l i z a d a s e n l a espe­cie h u m a n a , c o n fines prof i láct icos , d i a g n ó s t i c o s ; t e r a p é u t i c o s o p a r a m o d i f i c a r u n a f u n c i ó n fisiológica (OMS, 1968). L a f a l l a t e r a p é u t i c a es t o d a a q u e l l a not i f icac ión e n l a que n o se logre e l efecto t e r a p é u t i c o e n e l paciente a dosif icaciones adecuadas , c o n c u m p l i m i e n t o de l a prescr ipción e n l a especie h u m a n a , c o n fines prof i láct icos , d i a g n ó s ­ticos t e r a p é u t i c o s o p a r a m o d i f i c a r u n a f u n c i ó n fisiológica. E n l a far-m a c o v i g i l a n c i a se n o t i f i c a , registra y e v a l ú a s i s t e m á t i c a m e n t e a las R A M c o n el objeto de d e t e r m i n a r s u f r e c u e n c i a , g r a v e d a d e i n c i d e n c i a p a r a p r e v e n i r s u aparic ión (Definición de l a O M S desde 1968).

Los efectos s e c u n d a r i o s adversos se c las i f ican e n dos grandes grupos: los de t ipo A ( a u g m e n t e d ) que s o n las reacciones s e c u n d a r i a s que se e s p e r a n debido a l m e c a n i s m o de a c c i ó n del m e d i c a m e n t o , y los del t ipo B (bizarré) que e n teoría n o t i e n e n r e l a c i ó n c o n e l m e c a ­n i s m o de acción del medicamento y que, por lo tanto, no son esperadas, son idiosincrásicas (no dependientes de l a dosis) y generalmente no son reproducibles en a n i m a l e s de e x p e r i m e n t a c i ó n .

Los anál is is que se r e a l i z a n e n f a r m a c o v i g i l a n c i a t i e n e n c o m o objetivo detectar y v a l o r a r las reacciones adversas debidas a l a u t i l i ­z a c i ó n aguda o c r ó n i c a de u n f á r m a c o d e t e r m i n a d o , tanto e n p o b l a ­ciones enteras c o m o e n grupos de pacientes c o n t r a t a m i e n t o s espe­cíficos, p r o c u r a i d e n t i f i c a r los efectos s e c u n d a r i o s adversos que n o f u e r o n detectados e n los estudios c l ín icos , debido a l corto p l a z o e n que se r e a l i z a n éstos y a l a m u e s t r a l i m i t a d a de sujetos e n e l estudio; e s t i m a el riesgo de los pacientes que c o n s u m e n el f á r m a c o ; t r a t a de detectar los factores que p u d i e r a n e n u n m o m e n t o d e t e r m i n a d o a u ­m e n t a r el riesgo; p r o p o n e m e d i d a s p a r a r e d u c i r l a i n c i d e n c i a de los efectos s e c u n d a r i o s e i n f o r m a a los profesionales de l a s a l u d , i n s t i ­tuc iones , p ú b l i c o y autoridades sanitar ias sobre los resul tados de los estudios .

Para lograr s u finalidad, l a f a r m a c o v i g i l a n c i a se vale de diversos t ipos de estudios: casos c l ínicos , series de casos, estudios o b s e r v a -cionales (transversales, de cohorte y de caso control) ; m e t a - a n á l i s i s ; not i f icación v o l u n t a r i a ; m o n i t o r i z a c i ó n i n t e n s i v a de pacientes h o s p i ­ta l izados; m o n i t o r i z a c i ó n de a c o n t e c i m i e n t o s l igados a l a p r e s c r i p ­c ión; estudios de f a r m a c o v i g i l a n c i a p o s c o m e r c i a l i z a c i ó n y f u s i ó n de registros c l ín icos .

E n los casos c l ínicos , c o m u n i c a n efectos tóxicos o e l grado de efecto t e r a p é u t i c o de u n d e t e r m i n a d o f á r m a c o . L a u t i l i d a d m á s i m ­p o r t a n t e de estos estudios es el h e c h o de que p e r m i t e s o s p e c h a r efec­tos adversos de u n m e d i c a m e n t o y , p o r ende, d a r l a p a u t a p a r a e s t u ­dios m á s elaborados e n l a c o n f i r m a c i ó n de tales efectos. E n las series de casos, se puede l legar a def inir u n perf i l de los efectos s e c u n d a ­rios o de l a eficacia t e r a p é u t i c a del f á r m a c o . Los estudios de cohorte que p u e d e n ser prospect ivos o restrospectivos a n a l i z a n los efectos secundarios adversos que p r e s e n t a n los pacientes a u n d e t e r m i n a d o m e d i c a m e n t o . Por e l c o n t r a r i o , e n los estudios de caso c o n t r o l donde se observa u n efecto s e c u n d a r i o adverso se t r a t a de i d e n t i f i c a r q u é f á r m a c o es el responsable; esta clase de estudios h a m o s t r a d o s u u t i ­l i d a d en las reacciones adversas de c o n s i d e r a c i ó n que se p r e s e n t a n c o n baja f r e c u e n c i a . E n el m e t a - a n á l i s i s , u n m i s m o estudio es l l e v a d o a cabo e n centros diferentes p a r a c o m p a r a r resultados entre dichos centros y tener u n a m u e s t r a m á s grande de pacientes; s i n e m b a r g o , a lgunos autores r e s t a n c o n f i a b i l i d a d a este t ipo de estudios debido a que el c o n t r o l de las diversas var iables puede d i f e r i r de centro a c e n ­tro y afectar los resul tados . La not i f icación v o l u n t a r i a es u n m é t o d o

202 FARMACOLOGÍA GENERAL

u t i l i z a d o p o r l a O M S p a r a l a d e t e c c i ó n precoz de efectos adversos. E n e l m o n i t o r e o de a c o n t e c i m i e n t o s l igados a l a prescr ipción , se pide a los pacientes que r e p o r t e n todos los a c o n t e c i m i e n t o s a n o r m a l e s d u r a n t e el t r a t a m i e n t o . Los estudios de f a r m a c o v i g i l a n c i a p o s c o m e r ­c i a l i z a c i ó n s o n los que r e a l i z a n las empresas f a r m a c é u t i c a s . E n l a f u s i ó n de registros c l ínicos se u n e l a i n f o r m a c i ó n o b t e n i d a del m e d i ­c a m e n t o i n t r a y e x t r a - h o s p i t a l a r i a m e n t e .

H a s t a e l m o m e n t o , las reacciones adversas m e d i c a m e n t o s a s que se r e p o r t a n c o n m á s f r e c u e n c i a s o n aquel las que se p r e s e n t a n c o n el uso de m e d i c a m e n t o s c a r d i o v a s c u l a r e s , p s i c o f á r m a c o s , i n m u n o s u -presores , a n t i n e o p l á s i c o s , a n t i c o n v u l s i v o s , ant icoagulantes , diuréti­cos, a lgunos antibiót icos c o m o l a v a n c o m i c i n a y a n a l g é s i c o s .

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS Y FARMACOECONOMÍA 203

Bibliografía

B o u r i n M . , Jol l iet P. (1999). P h a r m a c o l o g i e Genérale e t P r a t i q u e (3 e m e e<±) . París: El l ipses .

B r o d y T. M . , L a m e r J., M i n n e m a n K. P. (1998). H u m a n P h a r m a c o l o g y , M o l e c u l a r to C l i n i c a l (3 a ed.). St. L o u i s , M i s s o u r i : M o s b y .

Farmacoepidemiología w w w . d m s g b c . s l d . c u / f a r m a . h t m l

F a r m a c o v i g i l a n c i a . w w w . g c t h - s i d a / o r g / f a r m a c o v i g i l a n c i a . h t m

Flórez J. (2000). Farmacología H u m a n a (3 a ed.). B a r c e l o n a : M a s s o n .

información G e n e r a l sobre F a r m a c o v i g i l a n c i a . w w w . i c f . u a b . e s / f a r m a v i g i -l a / p r e s e n t a _ e . h t m

K a t z u n g B. G. (2002). Farmacología Básica y Clínica ( 8 a v a ed.). D.F.: M a ­n u a l M o d e r n o .

Laporte J. R. N o c i o n e s d e Farmacoeconomía. P r i n c i p i o s Básicos d e I n v e s t i g a ­ción Clínica. w w w . i c f . u a b . e s / l l i b r e / C a p - 8 . h t m .

Luce B. R. (1998, Apr-Jun) . P h a r m a c o e c o n o m i c s a n d M a n a g e d c a r e - M e t h o -d o l o g i c a n d P o l i c y íssues. M e d i c a l D e c i s i ó n M a k i n g , 2(18), 54-511.

L ü l l m a n H . , M o h r K. M . , Ziegler A . (1995). Atlas d e Poche d e P h a r m a c o l o -g i e . Paris: F l a m m a r i o n .

Page C. P., C u r t i s M . J. et al . (1999). P h a r m a c o l o g i e Intégrée. Paris: B r u x e -l les , De Boek.

R a n g H . P., Dale M . M . , Ritter J. M . (1999). P h a r m a c o l o g y (4 a ed.). L o n -d o n : C h u r c h i l l L iv ingstone .

R e s i d e n c i a Farmacéutica, h t t p : / / m e m b r s . t r i p o d . c o m / r s i d e n c i a _ f a r m a -c i a / f a r m a c o v i g i l a n c i a . h t m .