nuevos avances en medicamentos: avances en el tratamiento

Nuevos avances en medicamentos: Avances en el tratamiento de las enfermedades pulmonares

JULIO CORTIJO Y ESTEBAN J. MORCILLODepartamento de Farmacología. Facultad de Medicina y Odontología

Universidad de Valencia

Para entender el interés que tiene el descubrimiento de nuevos fár-macos activos en el aparato respiratorio debe advertirse:

a) Que las enfermedades respiratorias, globalmente consideradas,constituyen el principal motivo de primeras consultas en medici-na primaria y suponen la tercera causa de mortalidad en Europa.

b) Que los estudios sobre utilización de medicamentos demuestranque los productos activos sobre el aparato respiratorio ocupanuno de los primeros puestos, en cuanto a consumo. Así el ‘gru-po terapéutico’ correspondiente al aparato respiratorio represen-ta por sí sólo el 14,4% del total de unidades (tercer puesto eneste ranking) con una contribución al gasto del 10,7% (cuarto lu-gar) según datos de ventas del mercado farmacéutico españolpara el año 2000.

c) Que desde el punto de vista de la investigación farmacológica,el interés predominante radica en el sector de ‘antiasmáticos ybroncodilatadores’, y es por ello que dedicaremos nuestros es-fuerzos a este apartado de modo casi exclusivo. El tratamientode las infecciones respiratorias, las neoplasias pulmonares, o lahipertensión pulmonar suelen considerarse más bien como unapartado de las correspondientes especialidades, es decir, de losantitumorales, los antiinfecciosos y del aparato cardiovascular,respectivamente.

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Así pues, en este capítulo se examinarán los fármacos utilizados enel tratamiento del asma, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC), de la tos (antitusígenos) y en la regulación de la secreción bron-quial (mucolíticos).

1. FÁRMACOS ANTIASMÁTICOS

Aproximadamente el 5% de la población adulta y el 10-12% de lapediátrica padece asma bronquial, en los países desarrollados. A diferen-cia de otras patologías prevalentes, la morbimortalidad por asma aumen-ta, a pesar del uso cada vez mayor de los fármacos antiasmáticos.

Los tres aspectos característicos de esta enfermedad son:

• Obstrucción bronquial reversible, con manifestación clínica comoepisodios de disnea y tos. El término reversible indica que res-ponde bien a la medicación broncodilatadora. Se considera acep-table una respuesta de VEMS (volumen espiratorio máximo en elprimer segundo de la espirometría forzada) superior al 15%.

• Inflamación: Hasta hace poco se contaba con escasa informaciónsobre las características del proceso inflamatorio de la mucosa bron-quial en el asma, sin embargo la utilización del fibroscopio y la po-sibilidad de obtener biopsias bronquiales ha permitido indicar quelas alteraciones histológicas consisten básicamente en: (i) infiltra-ción de la mucosa por eosinófilos activados que segregan diversosproductos citotóxicos (radical superóxido, proteína básica mayor,proteína catiónica, peroxidasa y neurotoxina), linfocitos T-helper(CD4+) y mastocitos; (ii) descamación de células epiteliales; y (iii)engrosamiento de la membrana basal por incremento de los depó-sitos de colágeno de los tipos I, III y V, junto con fibronectina.

• Hiperreactividad bronquial: La descamación y daño del epitelio delas vías aéreas permite la exposición directa a agentes irritantes de lasterminaciones nerviosas subepiteliales, lo cual provoca reflejos axó-nicos locales y vagales que pueden producir broncoconstricción, hi-persecreción de moco, tos y vasodilatación con extravasación, lo queocasiona edema e infiltración de células inflamatorias. El grado dehiperreactividad frente a estímulos farmacológicos (metacolina e his-

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tamina) se correlaciona con la gravedad clínica del asma. La hipe-rreactividad bronquial se ha atribuido a distintas causas, entre otras,a anormalidades de la inervación adrenérgica, a alteraciones en losniveles de catecolaminas circulantes, a defectos de los receptores β-adrenérgicos y/o al aumento del tono vagal. Aunque estas diferenteshipótesis continúan siendo discutidas, se ha podido comprobar queen el asma la disminución de la inflamación bronquial se acompañade una reducción del grado de hiperreactividad bronquial.

En resumen, el énfasis en el asma ha pasado de ser considerado unareacción de hipersensibilidad tipo I, donde lo importante era el episodio debroncoespasmo desencadenado por la liberación de mediadores, tras la des-granulación del mastocito al producirse la reacción alergeno-IgE específi-ca, a ser interpretado en la actualidad como un proceso inflamatorio cróni-co de las vías aéreas, puesto en marcha por una serie de factoresdesencadenantes. De acuerdo con estos avances en el conocimiento de losmecanismos patogénicos del asma, esta patología necesita un tratamientoglobal contra el broncoespasmo y la inflamación de las vías aéreas.

El actual tratamiento del asma no es enteramente satisfactorio. Fren-te a otras patologías como la hipertensión esencial o el ulcus gástrico, enlas que se han ido introduciendo medicamentos con ‘nuevos’ mecanismosde acción y en primera línea de tratamiento (inhibidores de la enzima con-vertidora de la angiotensina y de la bomba de protones, respectivamen-te), en el asma bronquial esto no ha sucedido todavía, a pesar de la muyreciente incorporación de los antagonistas de receptores de leucotrienosCysLT1 (montelukast, zafirlukast, y pranlukast, ya comercializados) y delos inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zileutón, comercializado enE.E.U.U.), que se añaden pero no desplazan al tratamiento convencionalcon agonistas β2-adrenérgicos y esteroides. Puede, por tanto, afirmarseque, desafortunadamente, ha habido pocas innovaciones en los fármacosantiasmáticos durante los últimos 30 años.

A continuación comentaremos algunos de los posibles fármacos quepueden aparecer en los próximos años:

• Inhibidores de fosfodiesterasa 4

En concreto los inhibidores selectivos PDE4 denominados de «se-gunda generación» como «cilomilast» y «roflumilast».

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NUEVOS AVANCES EN MEDICAMENTOS...

Las fosfodiesterasas (PDE) integran una familia de enzimas que ca-talizan la hidrólisis de de la función diéster fosfato de los segundos men-sajeros AMPc y GMPc para dar lugar al 5´-AMPc y 5´-GMPc que soninactivos.

Los isoenzimas de la PDE contienen en su estructura tres dominiosfuncionales:

1) Lugar catalítico (estable): en la secuencia de las regiones cata-líticas de las diferentes familias de PDEs existe una considera-ble similitud (identidad ( 50% a nivel de aminoácidos).

2) Extremo N-terminal (variable): tiene un papel regulador en va-rias familias de PDEs, ya que posee un dominio de unión a cal-modulina en la PDE I, sitios de unión a GMPc en la PDE II, lu-gares de fosforilación para varias proteína quinasas en PDEs I,III, IV y V, un dominio de unión a la transducina en la PDE VIy en algunas PDEs existe, además, un dominio dirigido a la mem-brana que es importante ya que determina la compartimentacióncelular y funcional.

3) Extremo C-terminal (variable): su papel funcional específico noestá claro todavía, aunque se sugiere que este dominio es im-portante para la dimerización de PDE IVD1. Al igual que paralos extremos N-terminal, las secuencias de aminoácidos de es-tas regiones entre las diferentes familias de PDEs son muy he-terogéneas.

Estos tres dominios están conectados por regiones «bisagra» cuya fle-xibilidad permite que los dominios N- o C-terminales se plieguen sobrela región catalítica modulando, de este modo, el acceso del sustrato a estaporción. Esta circunstancia permite que los reguladores alostéricos pue-dan incrementar o disminuir la actividad enzimática alterando la estruc-tura terciaria de la enzima.

En la actualidad, se han descrito hasta once clases de isoenzimas(PDE1 a PDE11), cada una codificada por genes independientes, aun-que existen isoformas dentro de cada una de las familias derivadas delos correspondientes isogenes. Frente a la nomenclatura inicial en números romanos, en la actualidad se ha impuesto la utilización de nú-meros arábigos.


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ISOENZIMAS DE LA PDE

Familia Mecanismos de regulación(Inhibidores) Moleculares Hormonales Km (µM) Subtipos

PDE 1 Ca2+/calmodulina Agonistas AMPc ≥ GMPc 3Ca2+/CaM Fosforilación muscarínicos (1-30) (3)activada colinérgicos(Vinpocetina)

PDE 2 GMPc ANF GMPc < AMPc 1GMPc Óxido nítrico (50) (50) estimuladas(EHNA)

PDE 3 GMPc Insulina GMPc ~ AMPc 2GMPc inhibida Glucagón (0.3) (0.3)(Milrinona) DexametasonaFosforilación

PDE 4 AMPc (expresión TSH GMPc >> AMPc 4AMPc específica génica) FSH (>3000) (4)(Rolipram, Fosforilación Agonistas ß-RO 20-1724) adrenérgicos

PDE 5 GMPc ANF AMPc >> GMPc 1GMPc específica Fosforilación (150) (1)(Zaprinast, Sildenafilo)

PDE 6 Transducina Luz AMPc >> GMPc 4GMPc específica (proteína G) (2000) (60)

PDE 7 Mg-independiente No se conocen GMPc >> AMPc 1AMPc específica (>1000) (0.2) no inhibidapor rolipram (IBMX)

PDE 8 No se conocen No se conocen AMPc >> GMPc 1AMPc específica (0.05) (>1000) (Dipiridamol)

PDE 9 No GMPc No se conocen GMPc >> AMPc 1GMPc específica Fosforilación (0.1) (>1000) (SCH1866)

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Clase 1 Esta clase se denomina también PDE Ca2+/calmodulina estimulada porque suactividad hidrolítica sobre los nucleótidos cíclicos se estimula por el Ca2+ y lacalmodulina. Estos reguladores aumentan la Vmax (velocidad máxima de re-acción en reacciones enzima-sustrato, que en cinética enzimática, es la velo-cidad de reacción obtenida en condiciones de saturación de la enzima por elsustrato para unas condiciones determinadas de pH, temperatura y fuerza ió-nica) de hidrólisis de los nucleótidos cíclicos o reducen el valor Km (constan-te de Michaelis-Menten: concentración de sustrato para la que la velocidad deuna reacción enzimática es la mitad de la máxima. Es una medida de la afi-nidad de la enzima por el sustrato) o simultáneamente incrementan la Vmax yreducen el valor Km, determinando diferencias cinéticas entre las distintas iso-formas. La actividad de la PDE 1 también está modulada por la fosforilaciónproteín quinasa-inducida AMPc-dependiente (PDE 1A) y por la calmodulinquinasa II (PDE 1B), lo cual disminuye la afinidad de la PDE 1 por la Ca2+/cal-modulina y, consecuentemente, atenúa la actividad enzimática.

Clase 2Se caracteriza porque su actividad hidrolítica de los nucleótidos cíclicos.Se estimula alostéricamente por la presencia de otros nucleótidos cíclicos,así la hidrólisis del GMPc por la isoenzima PDE 2 se incrementa en la pre-sencia de AMPc y, recíprocamente, la hidrólisis de AMPc aumenta en lapresencia de GMPc. A concentraciones fisiológicas, estas isoenzimas dePDE 2 parece que actúan más como PDE AMPc-estimuladas por GMPc.Esta estimulación de la hidrólisis del AMPc es consecuencia de un incre-mento en la afinidad por el sustrato con pequeños cambios en la Vmax .

Clase 3La característica principal de las isoenzimas de la PDE 3 es la de pose-er una alta afinidad (↓ Km) tanto para el AMPc como para el GMPc yque el GMPc actúa a concentraciones muy bajas como un inhibidor com-petitivo, uniéndose al centro activo de la enzima. Tanto el AMPc comoel GMPc son sustratos para estas isoenzimas pero, la Vmax para la hidró-lisis del AMPc es mucho mayor que la del GMPc. El GMPc actúa comosustrato en la hidrólisis mediada por PDE III y como un inhibidor de ladisminución del AMPc.


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La actividad fosfodiesterasa está también regulada por la fosfori-lación por las proteína quinasas. Los dos subtipos de PDE 3 son subs-tratos para la proteína quinasa-A (PKA), siendo además PDE 3B subs-trato de las proteína quinasas sensibles a la insulina. La fosforilizaciónde estas isoenzimas por estas quinasas aumenta su actividad enzimá-tica.

Clase 4Esta clase posee una elevada actividad para la hidrólisis del AMPc. ElGMPc ni modula la hidrólisis del AMPc ni es un sustrato de estas iso-enzimas y solamente algunos subtipos de PDE 4D que contienen un lu-gar consensuado para la fosforilación por PKA dentro del dominio N-ter-minal, son activados a través de la vía de la PKA.

Clase 5Esta clase hidroliza específicamente el GMPc, aunque no todas las iso-enzimas de esta familia tienen una elevada afinidad por este nucleótidocíclico, pero todas tienen baja actividad hidrolítica para el AMPc. Estasisoenzimas se fosforilan tanto por la PKA como por la proteína quinasaGMPc-dependiente (PKG), siendo la PDE V el primer sustrato fisiológi-co descrito para la GMPc-quinasa; aunque la relevancia funcional de estafosforilación es desconocida, podría conducir a incrementar su actividadenzimática.

Clase 6Las isoenzimas de esta clase hidrolizan selectivamente el GMPc. En unprincipio los tipos PDE 5 y 6 se agruparon en una única familia, pero trasel esclarecimiento de la estructura primaria de la PDE V en pulmón sepuso de manifiesto que la PDE 5 y la PDE 6, que se expresa fundamen-talmente en la retina, son estructuralmente distintas y, por lo tanto, se se-pararon en dos familias diferentes.

Clase 7 Estas enzimas hidrolizan el AMPc específicamente y, como en el casode la PDE 4, el GMPc no tiene ningún efecto. Todavía no se han iden-

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tificado inhibidores selectivos de esta isoenzima, siendo resistente a to-dos los inhibidores estándar de las PDE, como la milrinona o el roli-pram, que son inhibidores específicos de la PDE 3 y PDE 4, respecti-vamente, o como la 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX), que es uninhibidor no selectivo. Se expresa abundantemente en el músculo es-quelético, lo cual sugiere una posible implicación en el control de lacontracción.

Clase 8Estas enzimas hidrolizan el AMPc específicamente y, como en el caso dela PDE 4, no presentan ningún activador/inhibidor bioquímico. Se hanidentificado inhibidores selectivos de esta isoenzima, como el dipirida-mol, siendo resistente a la IBMX.

Clase 9Son enzimas que hidrolizan el GMPc específicamente pero, al con-trario que la PDE 5, no presentan ningún lugar de unión al cGMP. Sehan identificado inhibidores selectivos de esta isoenzima, como elSCH1866.

En estas nueve familias de isoenzimas de la PDE se reconocen másde 25 isoformas distintas, muchas de las cuales se encuentran distribui-das de forma diversa en diferentes tipos celulares.

Es importante tener presente esta distribución tisular de las isoenzi-mas de la PDE a la hora de ensayar fármacos inhibidores, selectivos ono selectivos de la PDE, tanto en la búsqueda de acciones terapéuticassobre enfermedades específicas como en la posible aparición de efectossecundarios o colaterales. Así, hay numerosos estudios que documentanla presencia de isoenzimas de la PDE 1 en corazón y SNC; de la PDE2 en hígado, corazón, SNC, plaquetas, piel, etc; de la PDE 3 en cora-zón, músculo liso, hígado, adipocitos, etc; de la PDE 4 en SNC, célulasinflamatorias, sistema reproductivo, piel, etc y de la PDE 5 en retina, te-jido pulmonar, músculo liso vascular, etc. La clase PDE 6 se expresafundamentalmente en retina y la PDE 7 abundantemente en músculo es-quelético.


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Isoenzima PDE Distribución tisular

1 Corazón, SNC, hígado, riñón, adipocitos.

2 SNC, corazón, hígado, músculo liso vía aérea, riñón, etc.

3 Corazón, plaquetas, músculo liso, riñón hígado, etc.

4 Músculo liso, células inflamatorias, cerebro, hígado, etc.

5 Retina, músculo liso, plaquetas,etc.

6 Retina

7 Músculo esquelético

Los incrementos en el contenido de AMPc y GMPc que producen losinhibidores de PDE conllevan la relajación del músculo liso de las víasaéreas por dos mecanismos generales:

1) El aumento de las concentraciones del AMPc conduce a una dis-minución del Ca2+ libre citosólico, por disminuir la movilizacióndel Ca2+ desde depósitos intracelulares, inhibir la entrada de Ca2+

extracelular y estimular la salida de Ca2+ y el secuestro de Ca2+

dentro de los lugares de depósito intracelulares.

2) La activación por AMPc y GMPc de las cascadas de fosforila-ción de proteínas puede inhibir directamente la activación de lasproteínas contráctiles.

Varias de estas vías bioquímicas parecen ser activadas simultánea-mente y actúan de una forma coordinada para reducir el tono del mús-culo liso de la vía aérea.

Además, hay datos recientes que sugieren que el AMPc puede relajar elmúsculo liso vía activación de la PKG. Todavía no se sabe claramente la re-lativa importancia de los diferentes mecanismos de acción del AMPc sobrela maquinaria contráctil y el mecanismo por el cual el GMPc atenúa la con-tracción en el músculo liso de las vías aéreas todavía no está bien definido.

Podemos producir un aumento en el contenido intracelular de los nu-cleótidos cíclicos bien incrementando su velocidad de formación o biendisminuyendo su velocidad de degradación. Los agonistas β-adrenérgicosy las prostaglandinas PGE2 y PGI2, tras unirse a sus receptores específi-cos en la membrana celular activan proteínas G que enlazan GTP, las cua-

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les activan la adenilato ciclasa incrementando los niveles celulares deAMPc. Otros fármacos, como los nitrovasodilatadores, y el factor rela-jante derivado del endotelio, activan directamente la enzima guanilato ci-clasa sin interaccionar con ningún receptor de superficie celular.

Por otra parte, los inhibidores de la PDE actuarían disminuyendo laactividad de estas isoenzimas y, por tanto, la hidrólisis de AMPc y GMPcqueda inhibida. Los nucleótidos cíclicos, AMPc y GMPc, actúan sobresus enzimas diana intracelulares (PKA y PKG) las cuales, una vez acti-vadas, fosforilan y cambian la actividad de sus sustratos. Entre éstos seencuentran determinadas enzimas y sistemas de transporte de iones, queestán implicados en la regulación del tono del músculo liso.

La presencia y distribución de las diferentes isoenzimas de la PDEen el músculo liso de las vías aéreas humanas varía ligeramente según eltejido considerado: en el tejido bronquial encontramos isoenzimas de laPDE tipo 1, 3, 4 y 5, mientras que en el tejido traqueal se han encontra-do las isoenzimas 1α, 1β, 2, 3, 4 y 5.

Las células inflamatorias más claramente asociadas con el asma sonlos mastocitos (en los primeros estadíos del ataque asmático); los neu-trófilos, los macrófagos y los eosinófilos (en las fases tardías del ataqueasmático) y los linfocitos-T (en el asma crónico). También hay evidenciade que los basófilos, los monocitos, las plaquetas y las células endotelia-les, juegan un papel en la inflamación asmática.

Isoenzima PDE predominante Célula humana

4 EOSINÓFILO, NEUTRÓFILO

4 MONOCITO

4 = 3 = 1 MACRÓFAGO LAVADO BRONCOALVEOLAR

4 = 3 MASTOCITO

4 = 3 LINFOCITO T

4 LINFOCITO B

1 = 4 CÉLULAS EPITELIALES

5 PLAQUETAS

3 = 4 = 5 MÚSCULO LISO BRONQUIAL


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El AMPc actúa como un mensajero que inhibe la producción y libe-ración del mediador inflamatorio, además de inhibir otras funciones comola quimiotaxis, la citotoxicidad y la agregación celular. Aunque hay pocainformación acerca del mecanismo específico que media este efecto, pa-rece ser debido a mecanismos múltiples. Al igual que en el músculo liso,uno de los mecanismos implicados aquí sería un efecto inhibitorio del au-mento de los niveles celulares de Ca2+, el cual es un disparador para al-gunas actividades celulares, incluyendo la producción y liberación de me-diadores. Sin embargo, también hay evidencias de que el AMPc puedeinhibir la liberación del mediador inflamatorio sin grandes cambios en lasconcentraciones citosólicas de Ca2+. En el caso de la biosíntesis de eico-sanoides, se ha sugerido que la activación de la cascada del AMPc pue-de causar directamente inhibición de una o más enzimas en la vía bio-sintética -v.g. fosfolipasa A2.

Todavía se conoce mucho menos del papel que juega el GMPc en laregulación de la célula inflamatoria y su efecto parece ser modesto encomparación con el profundo efecto inhibitorio del AMPc .

En resumen, al menos dos efectos terapéuticamente beneficiosos po-drían, potencialmente, resultar de la inhibición de la actividad fosfo-diesterasa y la consecuente elevación en las concentraciones intracelu-lares de AMPc o GMPc en células clave implicadas en la patología delasma: el efecto broncodilatador y el antiinflamatorio.

Se han desarrollado un gran número de inhibidores de isoenzimas dela PDE con diferente grado de selectividad por las mismas:

1) Los inhibidores no selectivos son fármacos análogos a la teofi-lina que continúan utilizándose en el tratamiento tanto del asmacomo de la EPOC.

2) Los inhibidores selectivos de PDE 4, ahora conocidos como deprimera generación, son análogos del ‘rolipram’. Estos fármacosestán bien caracterizados farmacológicamente pero presentan in-convenientes derivados de sus efectos adversos en humanos (prin-cipalmente náuseas y emesis), por lo que han sido ya abandona-dos desde el punto de vista de su desarrollo clínico. Estos fármacosse caracterizan por su elevada potencia en el denominado ‘sitio dealta afinidad para rolipram’ en cortex cerebral de rata.

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3) Los inhibidores selectivos de PDE 4, de segunda generaciónmantienen una elevada potencia en el sitio catalítico de la enzi-ma PDE IV, pero en cambio exhiben menor potencia relativa enel sitio de alta afinidad para rolipram. Esta característica dismi-nuye o elimina los efectos adversos gastrointestinales producidospor los inhibidores de la PDE IV de primera generación y, enconsecuencia, han logrado alcanzar fases avanzadas de desarro-llo clínico (fase 3 para cilomilast y roflumilast).

A título de muestra recogemos en la siguiente tabla algunos de losfármacos más interesantes

Fármaco Industria farmacéutica Estado de desarrollo

Cilomilast (SB207499) SmithKline Beecham Fase II(asma)/fase III (EPOC)

Piclamilast (RP73401) Rhone Poulenc Rorer Discontinuado (toxicidad)

Roflumilast Byk Gulden Fase III asma/EPOC

CDP840 Celltech (UK) Fase II (asma)

AWD12-281 Asta Medica Pre-clínico

UCB 29936 UCB Pharma, Bélgica Pre-clínico (toxicidad?)

V-11294A Purdue/NAPP Pharma UK Fase I

D4418 Chiroscience Fase I

L-826141 Merck Frosst Pre-clínico

4) Los inhibidores de ‘tercera generación’ (?). Aunque esta deno-minación no está acuñada en la literatura, la podríamos utilizareventualmente aquí para referirnos a compuestos que presentanselectividad para subfamilias e isoformas de PDE4, y podrían re-presentar un avance adicional en el campo de los antiasmáticos .Su importancia dependerá de la relevancia funcional de las iso-formas expresadas en cada tejido. Así, por ejemplo, se ha de-mostrado recientemente que la isoforma predominante en neutró-filos humanos es la PDE 4B2. Si se dispusiera de un inhibidorselectivo de este subtipo de fosfodiesterasa, se podría actuar deforma muy selectiva sobre esta célula inflamatoria relevante enasma y EPOC sin afectar a otras células. En la actualidad, no seha descrito aún ningún fármaco con estas características.


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Investigaciones recientes han demostrado la existencia de PDE 4 enbronquio humano y en células pro-inflamatorias (mastocitos, monoci-tos/macrófagos, linfocitos T, eosinófilos y neutrófilos), así como la capa-cidad de los inhibidores selectivos de la PDE 4 para producir la relaja-ción del bronquio humano aislado y para interferir la transducción deseñales en células inflamatorias. La extensión de la capacidad inhibidorade un compuesto a otras isoenzimas de la PDE, principalmente los tipos3 y/o 5, constituye un tema interesante pero polémico, al no existir con-senso sobre la presencia y/o relevancia de estas isoenzimas en bronquiohumano y células inflamatorias.

Aunque desde los primeros estudios experimentales se advirtió clara-mente la capacidad de los inhibidores selectivos de la PDE 4 para interfe-rir los procesos de tráfico celular (v.g. la entrada de eosinófilos en el lava-do broncoalveolar), ha sido recientemente cuando se han iniciado losestudios más concretos in vitro e in vivo para conocer mejor cuáles son lasmoléculas de adhesión que se interfieren por estos fármacos. Se sabe quelos fármacos que aumentan los niveles de AMPc son capaces de inhibir lainducción por citoquinas de E-selectina, integrinas β2 y VCAM-1 en di-versos tipos celulares. En concreto, el rolipram (inhibidor PDE4 arqueti-po), suprime la expresión y liberación de E-selectina en células endotelia-les umbilicales humanas activadas por TNF-α. La inhibición de PDE 4también inhibe la inducción de la expresión de E-selectina en células en-doteliales de la microvasculatura pulmonar humana, y la inhibición de PDEIII/PDE 4 inhibe VCAM-1 pero no ICAM-1 (Figura 1).

A la hora de valorar el efecto de estos inhibidores selectivos, hay unaserie de factores a tener en cuenta: muchos de estos agentes poseen sitiosde acción adicionales, de forma que un determinado inhibidor selectivopuede incidir, al aumentar los niveles de un nucleótido cíclico, sobre laactividad de isoenzimas de la PDE distintos al primitivamente inhibido. Invivo, la velocidad de recambio de los nucleótidos cíclicos está aumentaday los efectos de los inhibidores de isoenzimas de la PDE son mucho ma-yores sobre sus niveles que en los experimentos realizados in vitro.

En conclusión, los fármacos inhibidores selectivos de segunda gene-ración de la PDE 4 representan un nuevo grupo farmacológico de interéspotencial como agentes terapéuticos no sólo en el asma, sino también enotras patologías pulmonares (v.g. EPOC) y extrapulmonares (v.g. artritis,

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SNC, etc.) e incluso podrían tener otras aplicaciones, por ej. como toco-líticos. Los inhibidores selectivos de PDE4 producen broncodilatación enuna diversidad de especies animales, e interfieren la liberación de me-diadores por células inflamatorias. Este perfil, es decir, una combinaciónde actividad broncodilatadora y anti-inflamatoria, confiere a estos agen-tes un atractivo especial como antiasmáticos (Figura 2). Para esta indi-cación (antiasmáticos) se encuentran ya algunos de estos fármacos en fa-ses 2 y fase 3 de desarrollo clínico. Resulta interesante que también estándemostrando actividad clínica (fase 3) para el tratamiento de la EPOC(Figura 3), como indicaremos más adelante.

• Nuevos corticoides de uso local y sus isómeros activos

Dada la importancia capital de la corticoterapia inhalada en el trata-miento del asma, la posible mejora de los esteroides inhalados es impor-tante. Una posibilidad es la utilización de enantiómeros puros en lugar dela forma racémica. Así, el isómero 22R de budesonida tiene una actividadantiinflamatoria superior y presenta un mayor grado de biotransformaciónque el isómero 22S. Otra posibilidad interesante es el diseño de esteroides


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FIGURA 1

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FIGURA 2

FIGURA 3

con actividad preferente ‘trans-represora» sobre la ‘trans-activadora’, comoocurre en el compuesto RU24858, cuya actividad terapéutica sería conse-cuencia de la inactivación de determinados genes, mientras que los efectosadversos estarían producidos por la activación de otros genes.

• Agonistas de canales de potasio (KATP) broncoselectivos

Estos fármacos han demostrado actividad anti-hiperreactividad de lasvías aéreas en diversos modelos experimentales. Se trabaja en una nueva ge-neración de fármacos broncoselectivos y, por tanto, con mayor ventana te-rapéutica (v.g. SDZ217-744) pero su efectividad clínica está por demostrar.

• Antimuscarínicos selectivos (M3)

Aunque la actividad de los antimuscarínicos es más valorada en elcontexto de la EPOC, su papel en asma es también reconocido. Ac-tualmente, se utilizan antagonistas no selectivos (anti-M1,M2,M3), locual, al menos teóricamente se presta a algún tipo de interacción inde-seada con los autorreceptores prejuncionales. Sin embargo, el uso clí-nico no parece favorecer totalmente esta hipótesis. Se trabaja en anta-gonistas de larga duración de acción como tiotropio (actividadmantenida durante 24 h, lo que resulta muy atractivo para asma noc-turno). El tiotropio no es un antagonista selectivo pero se disocia rápi-damente de los receptores M2 y lentamente de los M1/M3 (selectividadcinética más que farmacodinámica). Se está diseñando la posible in-corporación de antagonistas selectivos M3.


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ipratropio tiotropio

• Fármacos que actúan sobre receptores de adenosina

Se ha demostrado un papel diverso para receptores A2B y A3 en la pa-tofisiología del asma, y en consecuencia, los antagonistas selectivos A2B yagonistas A3 podrían constituir alternativas potenciales al uso de teofilina.

• Estrategias inhibidoras de citoquicinas

Las células y mediadores que están implicados en la patogenia del asmay la EPOC son excelentes dianas para los anticuerpos monoclonales. En re-alidad, los anticuerpos monoclonales tienen varias ventajas sobre las molé-culas farmacológicas tradicionales. Así, son muy selectivos para sus dianasy por ello producen principalmente los efectos buscados sin apenas reac-ciones adversas y no compiten con los demás fármacos en los procesos debiotransformación y distribución, lo cual descarta la aparición de interac-ciones farmacocinéticas. Adicionalmente, presentan una farmacocinéticapredecible y prolongada (en el caso de la IgG la vida media es de semanas).La vía de administración para los anticuerpos monoclonales es la parente-ral. Aunque en un primer momento se pensó que era menos adecuada quela oral, en la actualidad se ha indicado que esta vía mejora el cumplimien-to del tratamiento por parte del paciente y, además, como requiere la su-pervisón del personal sanitario, permite un mejor control del mismo. De to-das formas, hay que señalar que se están diseñando equipamientos para laadministración de los anticuerpos por vía inhalatoria. Como última ventaja,hay que resaltar que el tiempo de descubrimiento de anticuerpos monoclo-nales específicos, con altas probabilidades de éxito, es mas corto que el ne-cesario para el descubrimiento de una nueva molécula química activa.

El asma como enfermedad inflamatoria pulmonar crónica esta reguladapor los linfocitos T, subpoblación CD4, subtipo Th2 (produciendo IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 y IL-13). Por ello, actuando directamente sobre los lin-focitos T o los productos liberados por ellos se puede obtener un control delasma. Las siguientes aproximaciones han sido propuestas y estudiadas:

1. Depleción de los linfocitos T activados a través de sus marcado-res específicos. Esta aproximación consigue, con unos mínimosefectos inmunosupresores, un efecto clínico beneficio. El Kelixi-mab es un anticuerpo mococlonal anti-CD4 que ha sido evalua-do en pacientes asmáticos con una reducción importante del nú-mero total de CD4+.

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2. Inhibición de la respuesta de los linfocitos T activados por blo-queo de su maquinaria de activación.

3. Activación de linfocitos T reguladores que supriman a los linfo-citos T patogénicos.

DIANAS PARALATERAPEUTICACONANTICUERPOS MONOCLONALESEN ELASMAYLAEPOC

Categoría Asma EPOC

IgE Y RECEPTOR IgE IgE ———RECEPTOR LIFOCITOS T Y MOLÉCULAS ESTIMULADORAS CD3 CD3

CD4 CD8CD28-B7CD40L-CD40OX40-OX40L

CITOQUINAS DE LINFOCITOS T IL-4 IFNγIL-5 IL-1IL-9 IL-16IL-13

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS TNFα TNFαIL-1 TGFβIL-16 IL-1

IL-6IL-11IL-18

QUIMIOQUINAS Y SUS RECEPTORES EOTAXINA.CCR3 IL-8-CXCR1MCPs-CCR2 CXCR2TARC-CCR4 MCPs-CCR2MDC-CCR8 RANTES-CCR1,3,5RANTES

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN VLA-4 ICAM-1VCAM-1 CD18ICAM-1 E-SELECTINAMMPS

PROTEASAS ——— ELASTASACATEPEPSINASMMPs


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4. Neutralización de las citoquinas producidas por los linfocitos Tpatogénicos.

Por otro lado, hay que indicar que el asma en ocasiones tiene comopatogenia un proceso alérgico, estando entonces asociados directamentecon la inmonuglobulina E, la cual mediaría la degranulación de los mas-tocitos y el acumuló de eosinófilos y linfocitos Th2. Es en este caso cuan-do aparece una nueva diana para los anticuerpos monoclonales: la IgE.

Todos estos planteamientos han dado como resultado que sean varioslos anticuerpos monoclonales que se encuentran en desarrollo clínico.

Anticuerpos monoclonales con potencial utilización en el asma

Fármaco Industria Mecanismo Indicación Estado

RhuMAb-E-25 Genentech AntiI-IgE Asma, alergia, rinitis Pre-registroOmalizumabCGP 56901 Tanox Anti-IgE Asma, alergia, rinitis FASE IIMAb, CD23 INDEC Anti-CD23 Asma, alergia, rinitis FASE IIClenoliximab INDEC Anti-CD4 Artritis reumatoide, soriasis, asma FASE IISB 240683 GlaxoSmithKline Anti-IL-4 Asma FASE INuvance Inmunes Receptor soluble IL-4 Asma, alergia, transplantes FASE IISB 240563 GlaxoSmithKline Anti-IL-5 Asma FASE IISCH 55700 Schering-Ploug Anti-IL-5 Asma, alergia FASE II

La EPOC es una inflamación crónica caracterizada por la infiltraciónde neutrófilos, macrófagos y linfocitos T CD8+ en los pulmones. Estascélulas son activadas por citoquinas y quimioquinas liberadas del pulmóncomo respuesta a factores externos. Obviamente estas citoquinas son pre-suntas dianas de los anticuerpos monoclonales, siendo IL-1, IL-8 y TNFα,las principales candidatas.

Anticuerpos monoclonales con potencial utilización en la EPOC


Cytolin CytoDyn Anti-CD8 Junto con anti-SIDA FASE IILDP-01 Millenium Anti-CD18 Neuroprotección FASE II

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Anticuerpos monoclonales con potencial utilización en la EPOC (Continuación)


INSERM Anti-IL-6 Cáncer FASE IABX-IL-8 Abgenix Anti-IL-8 Soriasis, EPOC FASE IICetuzimab ImClone Anti-EGF-receptor Cáncer FASE IIIInfliximab Centocor Anti-TNF( Artritis reumatoide ComercialKineret Amgen Antagonista receptor IL-1 Artritis reumatoide Comercial

• Interferencia con moléculas de adhesión

El notable influjo de células inflamatorias es importante en la fisio-patología del asma y la EPOC y, por tanto, modular la expresión se-cuencial de las moléculas de adhesión intercelular es una diana atractivapara nuevos antiasmáticos. Se puede modular la expresión en la superfi-cie celular de estas moléculas mediante oligonucleótidos antisentido (v.g.ISIS 2302), inhibidores de fucosiltransferasa y de metaloproteinasa, asícomo también a través de la manipulación de determinas citoquinas. Al-ternativamente, se puede bloquear la función de las moléculas de adhe-sión utilizando anticuerpos monoclonales (BIRRI y CDP850), oligosacá-ridos (CG69669A), glicomiméticos (TBC1269), e inhibidores selectivosque están en vías de desarrollo. Algunos fármacos como los inhibidoresselectivos PDE4, también actúan modulando la expresión de moléculasde adhesión.

• Oligonucleotidos antisentido

Están considerados como los fármacos del futuro. En esencia tienencomo diana una secuencia especifica del ARNm y presentan una serie deventajas sobre los agentes farmacoterepéuticos clásicos.

1. Actúan sobre la causa de la enfermedad y no sobre el síntoma

2. Aumentan su especificidad, ya que los oligonucleótidos antisenti-do se hibridan con la diana en el ARN con mucha mas especifici-dad que un fármaco normal. Igualmente poseen una gran afinidadcomo consecuencia de que la suma de los puentes de hidrógenoformados entre el oligonucleótido y la secuencia de ARN superaen varios órdenes de magnitud a las fuerzas de Van der Waals quegeneran los fármacos clásicos en su unión con proteínas.


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3. Se puede comprobar fácilmente su unión a puntos diferentes desus dianas, ya que los oligonucleótidos anti-sentido tienen comodiana una secuencia específica y unidemensional. Por ello, es po-sible generar secuencias de genes conocidos y comprobar la hi-bridación de estos oligonucleótidos. Todo ello era imposible conlos fármacos clásicos, dada su interacción con estructuras protei-cas tridimensionales de difícil síntesis.

4. Efectos más duraderos. La inhibición de una determinada secuen-cia del ARNm se produce en periodos de tiempo muchos más lar-gos que la inhibición de la proteína que este último codificada.

5. Rápido desarrollo. Los oligonucleótidos antisentido pueden dise-ñarse y ensayarse mucho mas rápidamente. Así, se calcula queque utilizando librerías de compuestos químicos las posibilidadesde encontrar un fármaco que se una a la diana proteica son del0,02 %, mientras que en el caso de las librerías de oligonucleó-tidos, el éxito es del 10 %.

Por todo ello, hay poderosas razones para pensar que estos agentesbiológicos pueden dar lugar a la aparición de futuros fármacos, aunqueno hay que olvidar que determinadas preguntas como ¿Qué dosis?, ¿Cuáles la vida media ¿o ¿Cuál es la eficacia?, deben ser respondidas antes deaceptar su eficacia terapéutica.

Las aplicaciones prácticas de los oligonucleótidos antisentido, han es-tado limitadas por una serie de razones que no se pueden obviar, aunquealgunas de ellas han sido ya solucionadas.

1. La presencia de nucleasas que pueden degradarlos rápidamente.Esto ha sido resuelto con la síntesis de compuestos con modifi-caciones químicas que los hacen resistentes.

2. La dificultad de hacer llegar el oligonucleótido al tejido diana encantidades suficientes para ser beneficioso. Esta puede ser evita-da mediante su aplicación local; de hecho, los oligonucleótidosantisentido inhalados (RASONs) representan una forma muyatractiva de dosificación.

3. Otro aspecto que puede limitar la obtención de olinonucleótidosantisentido, es el hecho de la especificidad de especie. Los mo-delos animales no son útiles para comprobar la eficacia de los

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oligonucleótidos, ya que solo los primates tienen altos niveles dehomología con el ADN humano.

• Antihistamínicos

Los antihistamínicos son fármacos de primera elección en el trata-miento de las patologías alérgicas como la rinoconjuntivitis y la urtica-ria; sin embargo su papel en el tratamiento de los síntomas del asma esdudoso. Basados en los múltiples estudios de la literatura, se puede de-cir que los que están actualmente disponibles no son alternativa a ningu-na de la terapias antiasmáticas clásicas.

Sin embargo, hay que indicar que algunas nuevas moléculas (terfe-nadina, fexofenadina, certirizina o loratadina) tienen propiedades antia-lérgicas que les permiten inhibir la expresión de moléculas de adhesión(ICAM-1), así como disminuir la supervivencia de eosinófilos y la libe-ración de radicales libres y leucotrienos.

• Existen por supuesto otras muchas posibilidades en distintos grados dedesarrollo. Así, por ejemplo, se ha estudiado la actividad de los isóme-ros activos de agonistas (2. También se ha avanzado en el desarrollo comoantiasmáticos de algunos antihistamínicos de segunda generación. Losantagonistas del PAF, a pesar de la aparente implicación de este media-dor lipídico en la inflamación, han dado resultados muy decepcionantesen clínica. Los inhibidores de la proteína quinasa C (PKC) tendrán queesperar hasta que se consiga un mejor conocimiento de las isoenzimasimplicadas en el asma y al desarrollo de inhibidores selectivos de estasisoenzimas.

• Nos gustaría hacer referencia por último al conjunto de fármacos usa-dos en el asma de difícil manejo. Este grupo heterogéneo constituyeuna alternativa para el tratamiento con corticoides en aquellos pacien-tes que reciben la terapia estándar y quizás puedan orientarnos sobrenuevos mecanismos de futuras terapias antiasmáticas:

✓ Metotrexato: Se han propuesto diferentes razones para explicar su efec-to antiinflamatorio, pero su mecanismo de acción exacto es descono-cido. Tiene capacidad para inhibir la quimiotaxis de los neutrófilos yeosinófilos in vitro, es un inhibidor de la expresión de Ia (marcador dela activación de los macrófagos) y de la producción de IL-6, Il-8.


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✓ Troleandomicina: Antibiótico macrólido con un efecto sinérgico alde los corticoides orales. In vitro ha demostrado reducir un 44 % ladosis necesaria de metilprednisolona para inhibir en un 50% la pro-liferación linfocitaria. El mecanismo no está claro, pero se postulaque actúa a nivel farmacocinético, por una reducción del metabo-lismo hepático y la excreción, lo cual conllevaría un aumento de labiodisponibilidad del corticoide.

✓ Sales de oro: Aunque su mecanismo de acción es desconocido sehan utilizado para diferentes procesos inflamatorios y autoinmunes.Se ha demostrado que disminuyen la fagocitosis de neutrófilos y ma-crófagos, inactivan C1, disminuyen la producción de leucotrienos,prostaglandinas y la liberación de histamina de basófilos y masto-citos. Tienen un efecto apoptótico sobre los eosinófilos cuya super-vivencia ha sido aumentada con IL-5.

✓ Ciclosporina: Fármaco reconocido como inmunomodulador y an-tiinflamatorio que ha sido usado ampliamente en el asma corticoi-de-resistente. Tiene capacidad para reducir la síntesis y la liberaciónde mediadores de la inflamación de mastocitos y basófilos y de Huyepor los linfocitos B. La ciclosporina reduce la síntesis de IL-1,TNFα, súperóxido y agua oxigenada, la quimiotaxis, y el receptorde la IL-2. Tiene un efecto apoptótico sobre los eosinófilos cuya su-pervivencia ha sido aumentada.

✓ IVIG: Ha demostrado disminuir la cantidad de IgE total en sangre,la activación y proliferación de linfocitos y la producción de IL-2 eIL-4.

✓ Heparina: Inhibe diferentes mediadores de la inflamación y sustan-cias citotóxicas como la proteína catiónica eosinofílica y las pero-xidasas. También aumenta la producción del inhibidor de proteasapor parte del neutrófilo y disminuye la activación linfocitaria, la qui-miotaxis neutrofílica y el crecimiento del músculo liso.

✓ Furosemida: Es un diurético que no actúa sobre el asma de formasistémica y es necesario administrarla por vía inhalatoria a altasdosis para observar el efecto antiasmático. In vitro se ha sugeridoque atenúa la bronconstricción por la reducción de la actividad delcanal de cloro apical de las células epiteliales. Esta misma acción

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sería la responsable de la inhibición de la liberación de mediado-res por parte de los eosinófilos y del efecto modulador sobre la li-beración de neoropéptidos en la terminaciones no adrenérgicas yno colinérgicas de tipo sensitivo. El efecto de la furosemida sobrela síntesis de prostaglandinas permanece en controversia. Así, seha propuesto que furosemida produce una estimulación de la sín-tesis de prostaglandinas inhibitorias en el epitelio de vías aéreas.Otros datos sugieren que lo que produce es la inhibición de la sín-tesis de prostaglandinas broncoconstrictoras.

2. FÁRMACOS ANTI EPOC

El término «enfermedad pulmonar obstructiva crónica» (EPOC) fueacuñado para designar el espacio común correspondiente a diversas pa-tologías respiratorias crónicas caracterizado por una disminución progre-siva y frecuentemente irreversible del VEMS. Este aspecto le diferenciamarcadamente del asma, donde la obstrucción aérea es reversible. La li-mitación u obstrucción del flujo aéreo se acompaña de tos, producciónde esputo (hipersecreción de moco), disnea, y empeoramiento del inter-cambio gaseoso. A esta situación clínica común abocan patologías tan di-versas como la bronquitis crónica, el enfisema, o el mismo asma, questrictu sensu no deben ser confundidas con la EPOC propiamente dicha.La definición de bronquitis crónica es puramente clínica y consiste enla presencia de tos y expectoración durante más de tres meses al año, almenos dos años consecutivos.

Desde el punto de vista epidemiológico, la prevalencia de EPOC es, enpacientes comprendidos entre 40-69 años, de aproximadamente el 11%.Existe una tendencia alcista evidente en su prevalencia, y también en lastasas de morbimortalidad. En España, la EPOC representa la cuarta causade mortalidad, con una tasa global de 33/100.000 habitantes que aumentaa 176/100.000 habitantes en poblaciones de más de 75 años. De hecho, se-gún datos de la OMS, se ha calculado que la EPOC será la tercera causade mortalidad mundial para el 2020, y ocupará el 5.º lugar en causas demorbilidad. Nos encontramos por tanto frente a un problema clínico rele-vante, con importantes repercusiones socioeconómicas, que merece todo elinterés de profesionales y autoridades sanitarias.


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Prácticamente todos los casos de EPOC están asociados al consumode tabaco, si bien sólo el 15-20% de los fumadores desarrollan esta pa-tología debido a diferencias en susceptibilidad de naturaleza aún desco-nocida. Otros factores de riesgo son: contaminación atmosférica, exposi-ción laboral a determinados agentes pulverulentos, factores genéticos(déficit de α1-antitripsina; enfisema familiar), antecedentes de neumopa-tías pediátricas, hiperreactividad bronquial y atopia.

Una vez establecido el diagnóstico de EPOC, el pronóstico de estospacientes dependerá sobre todo del grado de obstrucción al flujo aéreo ydel abandono del consumo de tabaco. La evolución o historia natural dela EPOC sigue un curso lento, pero inexorable, en el que pueden sobre-venir episodios de exacerbación, con desarrollo de insuficiencia respira-toria e hipercapnia, potencialmente graves, incluso mortales, que consti-tuyen por tanto una emergencia médica potencial.

Desde el punto de vista funcional, la EPOC se define por un aumento dela resistencia al flujo aéreo al que contribuyen: (1) disminución de la luz bron-quial por engrosamiento de la pared; (2) contracción de la musculatura lisade las vías aéreas; y (3) pérdida de elasticidad del parénquima pulmonar. Seconsidera plausible que el proceso de deterioro se inicia por el daño epiteliale inflamación bronquiolar causados por el humo del tabaco como sugierenlos estudios anatomopatológicos. La liberación de mediadores a partir de cé-lulas epiteliales, así como la inflamación neurogénica causada por la exposi-ción de terminaciones nerviosas aferentes, desencadena un círculo viciosoque conduce a la inflamación crónica con hipertrofia/hiperplasia del múscu-lo liso, fibrosis de la pared de las vías aéreas, y destrucción de los tabiquesalveolares (enfisema centrolobulillar). En la actualidad se hace énfasis en laimportancia patogénica del daño causado por radicales libres de oxígeno pre-sentes en el humo del tabaco o liberados por macrófagos activados y otrascélulas inflamatorias. Estas especies reactivas de oxígeno inactivan la α1-an-titripsina (favorecen así el daño tisular por elastasa), causan peroxidación li-pídica, daño a proteínas y el ADN, activación del factor nuclear-κβ, y com-prometen diversos mecanismos de defensa. En este sentido, en la EPOCexistiría un imbalance entre el estrés oxidativo celular y las defensas antio-xidantes endógenas. A diferencia del asma, las células inflamatorias que pa-recen ejercer un papel dominante en la EPOC son los neutrófilos, los linfo-citos CD8+, los macrófagos y las células epiteliales de las vías aéreas.

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La patogenia y fisiopatología de la EPOC sólo son parcialmente co-nocidas. En la actualidad se hace énfasis en la importancia del estrés oxi-dativo en la EPOC. El arsenal terapéutico empleado para su tratamientoes compartido casi en su totalidad con el utilizado para el tratamiento delasma con matizaciones bien conocidas, como el menor papel de los cor-ticoides. Sin embargo, como indicamos antes, la investigación farmacoló-gica en EPOC tiene ahora una gran actualidad como demuestra la serie derevisiones recientemente aparecidas. A título de sumario podríamos resal-tar algunas posibilidades de futuro, sin pretensiones de exhaustividad:

• Inhibidores del PDE4 (ver el apartado correspondiente)

Los inhibidores de PDE4 tienen un efecto inhibidor sobre varias cé-lulas inflamatorias implicadas en la EPOC: neutrófilos, macrófagos, lin-focitos T CD8+ y células epiteliales. El cilomilast y roflumilast han de-mostrado que mejoran la función pulmonar y los síntomas en pacientescon EPOC, aunque su uso en clínica puede estar limitado por la apari-ción de nauseas o dolor de cabeza. Intentos de encontrar nuevos PED IVcon menos efectos adversos están siendo realizados por diferentes com-pañías farmacéuticas.

• Antioxidantes (N-acetilcisteína, análogos de glutatión, vitaminasE y C, nitronas)

El estrés oxidativo es un componente muy importante de la EPOC yse ha podido determinar la existencia de altos niveles de marcadores deestrés oxidativo en el aire exhalado de los pacientes con EPOC.

• Antagonistas de leucotrieno B4 (SB 201146, LY 29311 y otros)

• Inhibidores de IL-8 (inhibidores de síntesis de IL-8 y antagonis-tas del receptor CXC) e IL-10

• Inhibidores del factor de transcripción NFκκB

• Inhibidores de TNFαα (anticuerpos monoclonales, inhibidores deTNF-convertasa)

• Antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina, roxitromici-na). En concreto, resultaría atractivo la síntesis de nuevos macró-lidos que disocien la actividad anti-inflamatoria de la antimicro-biana.


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2. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS

La tos es un acto reflejo con una función protectora tendente a evi-tar el bloqueo mecánico de las vías respiratorias. El reflejo de la tos ge-nera altos flujos espiratorios (como ‘espiración explosiva’ ha sido califi-cada la tos en algunos textos clínicos) y, por tanto, facilita el aclaramientode patógenos inhalados, aeroalérgenos, irritantes y materia particulada(humo, polvo o contaminantes atmosféricos), secreciones mucosas respi-ratorias, material aspirado (v.g. de contenido gástrico), y cuerpos extra-ños, protegiendo así las vías aéreas del daño mucosal. Un reflejo tusíge-no insuficiente favorece la infección pulmonar. Por tanto, la tos juega unpapel integral en la defensa inmunitaria, ayuda a mantener la vía aéreapatente y preserva el intercambio gaseoso. Sin embargo, la ausencia deteleonomía de esta función se hace evidente cuanto la tos excede la meranecesidad de expulsar partículas o secreciones, convirtiéndose por su fre-cuencia, severidad o duración en una fuente de patología (trastorno delestado general, insomnio, dolor, e incluso neumotórax y problemas car-diovasculares) que exige tratamiento.

No existe un estímulo tusígeno específico, ni un tipo específico dereceptor cuya activación esté vinculada o sea desencadenante de la tos.El reflejo de la tos se inicia por estímulos irritantes de fibras nerviosassensoriales con terminales sobre todo en la mucosa de laringe, tráquea, ybronquios extrapulmonares, siendo estos estímulos aferentes vehiculadosprincipalmente por el nervio neumogástrico, también denominado nerviovago (décimo par craneal). La contribución de otros nervios (trigémino,glosofaríngeo, y laríngeo superior) como portadores de estímulos aferen-tes también se ha demostrado. Al menos dos tipos distintos de fibras sen-soriales vagales pueden iniciar el reflejo tusígeno. Un tipo de fibra se ca-racteriza por su bajo umbral mecanosensor que se adapta rápidamente aun estímulo mecánico supraumbral constituyendo así los ‘receptores deadaptación rápida’. Estas fibras mielinizadas conducen potenciales de ac-ción en el rango Aδ. Probablemente se trate de los ‘receptores de la tos’primarios. Los otros tipos de fibras son las capsaicina-sensibles, difícilesde estimular mecánicamente pero sensibles a algunos mediadores infla-matorios y a los agonistas de los receptores vaniloides tipo 1 (VR1) comola mencionada capsaicina. Estas fibras son análogas a las somatosenso-riales, caracterizadas como nociceptivas. Aunque algunas de estas fibras

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conducen potenciales de acción en el rango Aδ, otras no son mieliniza-das y conducen potenciales de acción en el rango C (< 1 m s-1). Aunquese ha discutido el papel de las fibras C aferentes broncopulmonares paraevocar el reflejo tusígeno, su estimulación produce broncoconstricción ehipersecreción de moco, y por tanto se encuentran directa o indirecta-mente implicadas en el reflejo de la tos. Estas aferencias se integran enun centro nervioso, el centro de la tos, situado en el bulbo raquídeo, deidentidad aún no bien definida, pero al parecer independiente del centrorespiratorio. Una diversidad de vías eferentes (nervio laríngeo recurren-te, nervios espinales) articulan una compleja respuesta muscular (múscu-los espiratorios torácicos y abdominales, glotis, broncoconstricción) queconstituye el acto de la tos, así como la posibilidad de su reiteración in-mediata, el «acceso de tos» o tos paroxística. Por tanto, la tos consta detres fases en secuencia o consecutivas: 1) inspiración profunda, 2) com-presión con aumento de presión intratorácia (contracción de músculos es-piratorios contra glotis cerrada y relajación diafragmática) y 3) expulsióndinámica con glotis abierta y alto flujo espiratorio (>12 L s-1).

Atendiendo a su patocronia, la tos puede dividirse en aguda y cróni-ca. La tos aguda se debe generalmente a infecciones virales del tracto res-piratorio (especialmente el resfriado común) y también a sinusitis bacte-riana aguda y pertusis, aunque puede también deberse a patologías másgraves (neumonía, embolia pulmonar, e insuficiencia cardíaca congesti-va). La tos aguda es generalmente benigna y autolimitada y, con fre-cuencia, no precisa o no se busca atención o ayuda médica, pero su im-portancia se manifiesta en el importante consumo de automedicación queasciende a cifras económicas muy elevadas en los países desarrollados.

La tos crónica es la que dura más de diez días, más de tres semanaso más de ocho semanas, según diferentes autores. Las tres causas más co-munes de tos crónica son: (i) la patología asmática y la EPOC, (ii) la en-fermedad gastroesofágica incluido el reflujo, y (iii) el síndrome de rinitisy goteo postnasal (tos asociada a rinitis y sinusitis). Debe también recor-darse la tos postviral que puede persistir durante meses tras una infecciónaguda del tracto respiratorio superior. Asímismo, las neoplasias infiltran-tes de la pared bronquial (v.g. carcinoma broncogénico) o el tumor carci-noide, la infiltración granulomatosa de las vías aéreas (sarcoidosis endo-bronquial, tuberculosis), la compresión de las vías aéreas por nodos


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linfáticos, tumores mediastínicos o aneurisma de aorta, las neumopatíasintersticiales, la neumonía, y los abscesos pulmonares son también cau-santes de tos, así como la insuficiencia cardiaca congestiva. Finalmente,existe una tos crónica que aparece en el 5 a 20% de los pacientes entreuna semana y seis meses de recibir tratamiento antihipertensivo con inhi-bidores de la enzima de conversión de la angiotensina II (no ocurre conlos antagonistas del receptor de angiotensina II), relacionada con la ele-vación de péptidos bioactivos como sustancia P y bradiquinina, que sontambién sustratos de la enzima conversora de angiotensina.

De hecho la tos es uno de los síntomas más comunes por los que elpaciente busca atención médica (su prevalencia oscila entre el 5 y el 40%),y los antitusígenos son una de las clases terapéuticas más ampliamenteutilizadas en clínica.

Finalmente, es importante recordar que además de su característicade acto reflejo, la tos puede tener también el carácter de acto voluntario.Existe efectivamente un control voluntario o consciente de la tos que seejerce mediante la influencia superior del cortex cerebral sobre el acto re-flejo articulado a nivel del tronco cerebral.

Los fármacos antitusígenos han sido objeto de revisiones exhaustivassiendo escasas las aportaciones recientes. Clásicamente, los fármacos an-titusígenos se clasifican como de acción central (depresión del centro dela tos) y de acción periférica (extra-SNC). Sin embargo, los denomina-dos antitusígenos periféricos o al menos algunos de ellos, están dotadosde actividad anestésica local y tienen un componente central en su me-canismo de acción antitusiva.

El mecanismo de acción de los fármacos antitusígenos dista de serconocido con precisión. Así, continúa ignorándose el mecanismo exactode la acción antitusígena de la codeína, fármaco prototipo, ampliamenteestudiado y usado durante más de un siglo. El hecho de que la naloxonabloquee la actividad antitusígena de la codeína sugiere la participación dereceptores opioides. Por otro lado, se ha demostrado, mediante estudiosde fijación, la existencia de sitios de unión de alta afinidad para dextro-metorfano en varias regiones del cerebro, sitios de unión que no se blo-quean con naloxona. Estos sitios de unión no parecen estar relacionadoscon la actividad antagonista de receptores NMDA descrita para dextro-metrofano. Otros antitusivos como carbetapentano y caramifeno, se unen

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también a este sitio, mientras que codeína y otros opioides antitusivoscomo levopropoxifeno, no se fijan en este mismo sitio de unión. Tambiénla noscapina parece disponer de sitios de fijación distintos. En conse-cuencia, la acción central antitusígena de codeína y dextrometorfano, asícomo la de otros antitusígenos centrales, podría tener mecanismos dife-rentes aún no esclarecidos.

Los estudios en animales de laboratorio y la investigación clínica contos provocada han proporcionado un número elevado de fármacos de in-terés potencial, aunque la capacidad de estas técnicas para predecir la efi-cacia terapéutica de un producto es cuestionable. Por otro lado, los ensa-yos clínicos deben tener en cuenta el componente subjetivo de la tos ysu difícil cuantificación. No es pues extraño que nos encontremos conuna diversidad de fármacos etiquetados y comercializados como antitu-sígenos, de los que pocos han demostrado su eficacia en ensayos clíni-cos controlados.

No parece que se puedan incorporar al arsenal terapéutico nuevos an-titusígenos basados en mecanismos de acción innovadores en un plazo detiempo corto. Los fármacos antagonistas de los receptores opioides de tipoδ (subtipo δ1) producen un efecto antitusivo potente en pruebas experi-mentales, al parecer relacionado con la modulación intracelular de calcio ydebido a su acción central, aunque no hay productos en desarrollo clínico.

La nociceptina (orfanina FQ) es un péptido ligando endógeno del re-ceptor ‘tipo-opioide’ NOP1 (previamente denominado ORL1). Estos re-ceptores NOP1 se localizan en vías aéreas pulmonares y están relaciona-dos con la inhibición de liberación de taquicininas por fibras C en elpulmón y con una menor respuesta a estímulos tusígenos. Su acción an-titusiva potencial sería, por tanto, de tipo periférico aunque podría aña-dirse un componente central. También es posible que se desarrollen an-tagonistas de neuroquininas con actividad antitusígena.

4. FÁRMACOS MUCOLÍTICOS

El moco de las vías respiratorias parece mayoritariamente el produc-to de dos genes de mucina el MUC5AC y el MUC5B. Estos genes codi-fican apoproteínas que luego son intensamente glicosiladas dando lugara las glicoproteínas maduras o mucinas, de alto peso molecular, que otor-


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gan al moco sus características propiedades tipo gel. Estas mucinas se en-cuentran almacenadas en gránulos de células caliciformes (goblet cells)listos para su rápida secreción para proteger al epitelio de agresiones ex-ternas. Las células caliciformes secretan principalmente MUC5AC y lascélulas mucosas de las glándulas submucosas secretan principalmenteMUC5B. Las células caliciformes y las glándulas submucosas se en-cuentran localizadas sobre todo en las vías aéreas centrales y se hacencada vez menos frecuentes al disminuir el diámetro de estas vías hastadesaparecer. En patologías respiratorias crónicas puede darse una hiper-trofia de glándulas submucosas y una hiperplasia de células caliciformesdetectadas además en las vías aéreas más periféricas, con aparición demetaplasia de células epitaliales hacia células caliciformes.

La hipersecreción crónica de moco es una característica importantede algunas enfermedades respiratorias crónicas como la EPOC, inclu-yendo la bronquitis crónica y la bronquiectasia, la fibrosis quística y elmismo asma bronquial. Además, estos estados hipersecretorios pueden in-crementar la frecuencia y duración de infecciones respiratorias, exacer-baciones que pueden requerir la hospitalización, y en consecuencia un in-cremento de la morbimortalidad.

La mayor parte de la obstrucción de vías aéreas en bronquitis crónica yasma sucede en aquéllas aéreas pequeñas donde se encuentran células cali-ciformes pero no glándulas submucosas. En el ser humano, a diferencia deotras especies animales, la secreción de células caliciformes está reguladapor factores no neuronales quedando la regulación neuronal limitada a lasglándulas submucosas. La presencia de infecciones o de factores inflamato-rios en las vías aéreas que den lugar a la entrada de células inflamatorias ya fenónemos de daño y destrucción celular también pueden ocasionar un au-mento en la viscosidad del moco por la presencia de cantidades elevadas deADN. Por tanto, estrategias terapéuticas que reduzcan la infiltración y acti-vación de las células inflamatorias darán como resultado una disminuciónde la secreción de moco y eventualmente también de su viscosidad.

Recientemente se han realizado varios intentos de clasificaciones sis-temáticas de los fármacos activos sobre el moco respiratorio, aunque en lapráctica es suficiente referimos a ellos como expectorantes y mucolíticos.Los expectorantes debieran estimular los mecanismos de expulsión delmoco, bien incrementando el movimiento ciliar que traslada la secreción

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hacia la faringe donde es eliminado por la expectoración o deglutido, o au-mentando el reflejo tusígeno. También para algunos, los expectorantes sonlos fármacos que provocan un aumento de la secreción, sobre todo del vo-lumen hídrico de la misma, facilitando así su expulsión, ya que el conte-nido de agua es determinante de la viscoelasticidad del moco. Los muco-líticos afectan a las características físico-químicas del moco (v.g.disminuyen su viscosidad), de modo que se facilita la expectoración. Sinembargo, un fármaco puede disminuir la viscosidad del moco in vitro y re-sultar de escasa utilidad in vivo, porque no aumenta el aclaramiento ni me-jora la función pulmonar. Otros términos como fluidificantes, balsámicos,mucorreguladores, mucocinéticos, etc., son prescindibles o bien carecen deuna base farmacológica inequívoca. En la práctica, la distinción entre es-tos fármacos es difícil y por ello suelen ser estudiados en conjunto.

El número de fármacos a los que se atribuye actividad enmarcable den-tro de este objetivo terapéutico es muy elevado. Existen grandes dificultadesmetodológicas para la evaluación clínica de estos fármacos, y de hecho su efi-cacia, aunque puede existir, no es fácil de demostrar de manera categórica.

Al menos tres estrategias nuevas se encuentran en desarrollo clínico, lamodulación de los receptores P2Y2, el uso de anticolinérgicos, y el de ago-nistas de receptores dopaminérgicos D2. Los nucleótido-trifosfato ATP y UTPestimulan la secreción de moco por activación de receptores P2Y2. No se dis-pone de antagonistas selectivos para demostrar su papel, ni tampoco sabe-mos si se modifican los niveles de estos nucleótidos en la enfermedad. Qui-zá la elevada concentración de ATP en el interior celular pueda hacer que selibere por irritación o necrosis y aumente notablemente en el líquido extra-celular, produciendo así una mayor secreción de moco. Los fármacos ago-nistas de este receptor pueden, en consecuencia, resultar beneficiosos enbronquitis moderada a pesar de que aumentaría la secreción de moco, lo queno está claro. Sin embargo es un receptor con potencial pro-inflamatorio yaque estimula la liberación de elastasa de los neutrófilos y favorece la gene-ración de especies reactivas de oxígeno. Alternativamente, se podría estudiarla actividad de fármacos antagonistas o moduladores de este receptor.

La reciente introducción del antimuscarínico de larga duración de ac-ción, tiotropio, con selectividad cinética por receptores M3, permitirá co-nocer su posible incidencia en la secreción de moco, como un valor aña-dido a su actividad broncodilatadora.


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Finalmente, se han estudiado en clínica, agonistas duales de receptoresdopaminérgicos D2 y de β2-adrenérgicos. La activación de los receptoresD2 puede inhibir a nivel presináptico la liberación de neurotransmisores se-cretores (v.g. acetilcolina) inhibiendo así la secreción de moco. Algunos da-tos de ensayos clínicos en fase II son alentadores en el sentido de reducirla secreción de moco, pero el fármaco mejor estudiado, viozan, ha sidoabandonado recientemente a pesar de haber alcanzado la fase III para suaplicación en la EPOC.

5. TERAPIA INHALADA

En la terapéutica de las enfermedades pulmonares caracterizadas por laobstrucción del flujo aéreo (asma y EPOC) es muy importante la vía de ad-ministración del fármaco. La preferencia de la terapia inhalada frente a otrasvías de administración, es fácil de comprender cuando recordamos que laadministración sistémica requiere altas dosis que afectan a todo el sistema,para conseguir una concentración moderada de fármaco en los órganos dia-na. Ésto lleva consigo la aparición de efectos secundarios en otros órganosy la eliminación de gran parte de la dosis empleada. Sin embargo, la ad-ministración local de un fármaco, en este caso por vía inhalada, consiguecon menores dosis una mayor concentración de fármaco en los órganos dia-na, pasando menos cantidad de fármaco a la circulación sistémica y pro-duciéndose menos efectos secundarios y eliminación de fármaco.

El acceso del fármaco a la vía aérea se ve afectado por distintos as-pectos:

1. Características del propio fármaco: Partículas entre 2 y 6 mi-cras son capaces de alcanzar las vías aéreas intrapulmonares; lasde mayor tamaño se depositan en la orofaringe y la vía aérea su-perior, mientras que las menores de 1 micra son exhaladas con elaire expirado.

2. El flujo aéreo: Un flujo inspiratorio lento y constante es la con-dición para mantener las partículas de fármacos en suspensión enla corriente aérea y, por tanto, facilitar su depósito pulmonar. Unflujo alto provoca turbulencias que facilitan la impactación de laspartículas en las ramificaciones de la vía aérea. La llegada de par-

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tículas a las vías aéreas periféricas es mayor a mayor volumeninspirado y con inspiración más lenta. La realización de una ap-nea postinspiratoria (10 segundos) favorece el depósito del fár-maco en las vías aérea periféricas.

3. Calibre de la vía aérea: Cuanto mayor es el grado de obstruc-ción bronquial, mayor es el deposito en las vías aéreas centralesque en las periféricas.

Sin embargo hay que recordar que la cantidad de fármaco que llegaa la vía aérea es pequeña, ya que el depósito pulmonar es menor del 20 % de la dosis administrada y el otro 80 % se deposita en la faringe yla laringe, se absorbe por vía digestiva y produce efectos sistémicos. De-pendiendo del dispositivo empleado: nebulizadores, cartuchos presuriza-dos de dosis controlada, dispositivos espaciadores e inhaladores de pol-vo seco y de la correcta cumplimentación por el paciente de lasinstrucciones de manejo del equipo.

Todo esto hace necesario asegurar la máxima eficacia en el diseño ysencillez en las instrucciones de uso de los equipos de administración defármacos por vía inhalatoria. Por ello, hemos considerado necesario ha-cer una sucinta referencia a estos dispositivos galénicos.

Desde su introducción en 1956, el cartucho presurizado de dosis con-trolada ha sido el sistema de elección para la terapia inhalada. En estedispositivo el fármaco micronizado está acompañado de propelentes comolos clorofluorocarbonos (CFC) presurizados a 2 ó 3 atmósferas. Una vezmezclados, por agitación previa, ambos componentes forman una sus-pensión que se libera de forma uniforme y dosificada al actuar una vál-vula dosificadora colocada en la salida. En la actualidad existe el con-vencimiento de la necesidad de reemplazar los CFC como consecuenciadel daño causado a la capa de ozono de la estratosfera, siendo el año 2005la fecha límite aceptada por un acuerdo internacional.

Existe una alternativa para los CFC y es que es posible reformularlos cartuchos presurizados con gases propelentes de tipo hidrofluoroala-canos (HFA) [HFA-134.ª; HFA-227]. Estos compuestos no dañan la capade ozono, pero sí que participan en la génesis del cambio climático al im-pedir la disipación del calor producido por la vida en el mundo [1.5-5.8ºC para el 2100]. Aunque estos compuestos son menos potentes que el


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dióxido de carbono para producir este efecto impermeabilizante al calor,tienen una permanencia en la atmósfera 2000 veces mayor. En suma, es-tos gases no van a representar una solución segura y segura y deberán so-meterse a legislaciones restrictivas en los próximos años.

A pesar de esta «mala situación» para los cartuchos presurizados congases CFC o HFA, se han ofertado al mercado farmacéutico nuevos dis-positivos como el Autohaler® (3M Pharmaceuticals) y el Easi-Brethle®,en un intento de minimizar una de las principales dificultades observadasen el uso de estos equipos «la coordinación entre la inspiración y la aper-tura da la válvula de dosificación«.

La mejor alternativa a estos cartuchos presurizados la constituyen losinhaladores de polvo seco Estos dispositivos se activan con la inspiracióndel paciente al hacer pasar el aire a través del fármaco disponible en pol-vo seco, con ello se evita la necesidad de coordinación del cartucho pre-surizado y la destrucción de la capa de ozono por los clorofluorocarbo-nos usados hasta el momento. El tamaño de partícula suele ser de 1 a 2micras y la inspiración puede repetirse las veces que se quiera, pues solose dispone de una dosis, asegurándose con ello la completa inhalación delfármaco. El principal inconveniente de estos equipos es que para inhalarestas partículas se necesitan flujos inspiratorios altos, lo cual es difícil ensituaciones como son los ataques agudos de asma y EPOC, donde el pa-ciente es incapaz de obtener suficiente fármaco de estos inhaladores.

El primer equipo utilizado fue el Spinhaler® (1967) de Fisons, mas tar-de apareció el Rotahaler® de GlaxoSmithKline y el Aerohaler de Boeh-ringer Ingelgheim. Tienen como principal problema el tener que cargar cadavez, que se quiere aplicar el fármaco, una cápsula de polvo seco y que suestabilidad está comprometida por las altas temperaturas y la humedad.

En la actualidad se han ido introduciendo en el mercado farmacéuti-co nuevos dispositivos. De ellos destacaremos las características del Tur-buhaler® y el Accuhaler®, recomendando al lector interesado en el temauna revisión de I.J. Smith y M. Parry Billings.

• Turbuhaler®: Se utiliza para fármacos como budesonida o terbu-talina. El sistema dispone de 200 dosis, que se cargan con un sologiro de la base del aparato. Para su correcto uso se requiere un flu-jo inspiratorio alto, superior a 1 litro/seg. Con él se provoca una

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impactación orofaríngea similar a la obtenida con los cartuchos pre-surizados (80 %).

• Accuhaler®: El sistema dispone de 60 dosis y de un marcador dedosis utilizadas. Requiere un flujo inspiratorio algo menor que elanterior. El salmeterol es uno de los fármacos que se administrapor en este sistema.

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