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1. Neuroprotección con sulfato deNeuroprotección con sulfato de magnesio magnesiocon mujeres con riesgo deen mujeres en riesgo de parto prematuro. parto prematuro. Dieguina Díaz Pérez. R2 matrona HUVR. HUVR Dieguina Díaz Pérez R2 matrona

2. Índice.1) Objetivos.2) Introducción3) Definiciones. Conceptos.4) Neuroprotección con sulfato de magnesio. 4.1. Definición 4.2. Mecanismo de acción 4.3. Indicaciones 4.4 Contraindicaciones 4.5.Efectos secundarios 4.6. Interacción con fármacos. 4.7. Pauta de administración. 4.8. Monitorización. 4.9. Revisión evidencia.5)Discusión. Conclusiones.6) Caso clínico.7) Bibliografía

3. 1) Objetivos- Conocer cuando está indicada la administración de sulfato de magnesio.- Saber cuál es la evidencia disponible al respecto, ventajas e inconvenientes.- Conocer conducta obstétrica a seguir.

4. 2) Introducción La prematuridad principal causa de morbilidad neonatal, siendo uno de los factores de riesgo más importante para parálisis cerebral (PC). En los últimos años se han publicado diferentes ensayos clínicos y metanálisis sobre la eficacia del Sulfato de Magnesio. En base a ello diversas Guías Clínicas recomiendan su uso. Ante un riesgo de parto pretérmino inminente, la gestante debe recibir sulfato de magnesio durante 12- 24 horas para reducir el riesgo de parálisis cerebral (A).

5. 3) Definiciones. Conceptos . 3.1) Parto prematuro Según OMS, se define como aquel que tiene lugar antes de la semana 37 de gestación. Extrema • < 28 S.G Severa • Entre 28.1 y 31.6 S.G Leve Moderada • Entre 32 y 33.6 S.G . Entre 34 y 36.6

6. 3.1.1) Etiología- Multifactorial- IdiopáticaFactores maternos Enfermedades graves, drogas, traumatismosFactores fetales Malformaciones, hidrops, CIR, muerte fetal.Factores uterinos Malformaciones, miomasAlteraciones LA Polihidramnios, oligoamnios, RPM, coriamnionitisFactores placentarios Placenta previa, DPPNIAlteraciones cervicales Incompetencia cervical, cervicitis, vaginitis.

7. Anamnesis dirigida 3.1.2) DiagnósticoExploración Exploración obstétrica física 8. Vigilancia estrechaNeuroprotección. Sulfato de magnesio 3.1.3) Tocolisis Plan de

actuación Pruebas Maduración analíticas pulmonar 9. 3.2) La parálisis cerebral Grupo heterogéneo de alteracionesno progresivas del

SNC secundariasa lesiones o malformaciones del cerebro producidas durantesu desarrollo.3.2.1) Etiología y factores de riesgo. En este momento el principal factor de riesgo de PCes la prematuridad y el bajo peso al nacer < 1500 g. Esta asociación entre prematuridad y riesgo de parálisiscerebral se debe a una interrupción de la maduracióncerebral normal que aumenta el riesgo de hemorragiaintraventricular y lesión hipoxia de la sustancia blanca.

10. 4) Neuroprotección con sulfato de magnesio. 11. 4.1)Definición “Neuroprotección‖: medidas tomadas concomitantemente o antes

de una alteración hipóxica o isquémica incrementan la tolerancia neuronal y mejoran su supervivencia. Clásicamente →tocolítico. Indicación actual → eclampsia → neuroprotección fetal. Años 80 y 90 varios estudios retrospectivos: asociación entre la exposición a sulfato de magnesio y una ↓ de la incidencia de

hemorragia intraventricular en neonatos ( de muy bajo peso) En 1.996, Nelson y Grether : estudio caso-control comprobaron que su incidencia PCI era significativamente menor cuando las madres habían recibido sulfato de Sulfato de magnesio anteparto. A partir de estos resultados iniciales, se realizaron estudios multicéntricos controlados con placebo que confirmaron un riesgo menor de padecer PCI cuando la madre recibía Sulfato de magnesio antes del parto.

12. 4.2) Mecanismo de acción. No está aclarado, pero se han propuesto distintos mecanismos: Propiedades antioxidantesEstabilización de la presión sanguínea. Estabilidad vasoconstricción de las arterias cerebrales. hemodinámicarestablecimiento de la perfusión cerebral. Estabilidad neuronal y prevención de lesión Mejora la permeabilidad de la BHE tras el daño isquémico. excitatoria Tras el insulto isquémico se liberan citoquinas que Propiedades conducen a la apoptosis celular. antiinflamatorias Por tanto, con los datos disponibles en la actualidad, podemos afirmar que el Sulfato de magnesio restaura la perfusión cerebral y protege frente a los daños inflamatorio, oxidativo y excitatorio ejerciendo así su efecto neuroprotector.

13. 4.3) Indicaciones Gestaciones únicas o múltiples de 24 a 31+6 S.G que cumplan: 4.3.1) Riesgo de parto inminente (en el contexto de APP y/o RPM, incompetencia cervical) 4.3.2) Planificación o posibilidad de finalización electiva de causa materna o fetal en menos de 24 horas. (RPM, CIR, coriamnionitis, metrorragias del tercer trimestre, preeclampsia.) Mantener la perfusión un máximo de 12 horas ( Clínic). Ante un riesgo de parto inminente, la gestante debe recibir sulfato de magnesio durante 12-24 horas para reducir el riesgo de parálisis cerebral (A).( SEGO) A pesar de que existe controversia sobre edades gestacionales más avanzadas, el sulfato de magnesio antenatal debe considerarse desde la viabilidad hasta la semana 31+6. (NE: II a-B)

14. 4.4) Contraindicaciones.3.4.1) Fetales Malformaciones fetales letales Limitación del esfuerzo terapéutico. Alteraciones hidroelectrolíticas3.4.2) Maternas Miastenia gravis Cardiopatía grave Insuficiencia respiratoria Insufiencia renal

15. 4.5) Efectos secundarios. Déficit de la acomodación visual Diaforesis, rubefacción Nauseas Cefalea Hipermagnesemia. Riesgo de parada cardiorrespiratoria si se acumula el fármaco.Más frecuentes si se utiliza concomitantemente con fármacos bloqueantes de los canales del calcio. En caso de aparecer toxicidad, el tratamiento de elección es la aplicación intravenosa lenta (3-4 min) de 1 g. de gluconato cálcico (10ml de la dilución al 10%).

16. Como el sulfato de magnesio puede alterar la exploración neurología delrecién nacido, causando hipotonía o apnea, los profesionales encargados de suasistencia tras el parto deben tenerlo en consideración. ( NE: IV-C). Durante la administración de sulfato de magnesio, se debe monitorizar elestado fetal con los medios habituales de control de bienestar fetal anteparto. ( NE: IV-C).

17. 4.6) Interacciones con otros fármacos.Administración conjunta de sulfato de magnesio ytocolíticos Teóricamente el efecto hipotensor y bloqueanteneuromuscular del sulfato de magnesio puede versepotenciado por calcio-antagonistas No existe acuerdo sobre si los tocolíticos se debensuspender cuando se comience con la infusión de sulfatode magnesio para la neuroprotección ( NE: IV-C)

18. 4.7) Pauta de administración.SO4Mg (Sulmetin®): (1 amp=10 ml=1.5gr) Dosis de carga: Bolus de 4,5 gr ev ( 20-30 min) =150 ml/ h. Dosis de 30ml( 3 amp de 10 ml mantenimiento: en 100 S.F) 1 g/ hora ev durante 12 horas=Mantener la perfusión de mantenimiento 6.6 ml/hhasta el parto o hasta un máximo de 12 horas. (Clinic)Si tras 12-24 horas no ha ocurrido el nacimiento, 80 ml (8 amp de 10suspender. ml en 420 S.F)(SEGO) 12 gr/12 h

19. 4.7) Pauta de administración. Reevaluar la situación clínica pasadas las 12 horas de dosis de mantenimiento.RETRATAMIENTO Si < 6 horas finalización…… Dosis de mantenimiento Si > 6 horas finalización……Dosis de carga + Dosis de mantenimiento. En las finalizaciones electivas < 32 semanas, se mantendrá la perfusión durante aproximadamente 4 horas previas al parto. En casos de partos préterminos programados por razones maternas o fetales, el sulfato de magnesio debe pautarse, si es posible 4 horas antes del nacimiento, aunque puede ser razonable hasta una hora antes. Se parará la dosis inicial en 30 minutos, seguida de la dosis de mantenimiento hasta el parto. ( NE: IIb-B). Para gestantes con un parto pretérmino inminente, el sulfato de magnesio como neuroprotector debe administrarse en una dosis inicial de 4 g iv a pasar en 30 minutos, seguidos de 1 g/h como dosis de mantenimiento hasta el parto. (NE: IIb-B). Igualmente es válida una pauta con una dosis inicial de 6 g iv en 30 minutos y 2 g/h como dosis de mantenimiento. (NE:Ib-A)

20. 4.8) Monitorización y manejo clínico. Cuando se administra sulfato de magnesio, deben ponerse en marcha los distintoscontroles y protocolos que garanticen la seguridad de la paciente. (NE: IV-C) Antes del bolus Después del bolus Durante perfusión de mantenimiento TA TA Cada 4/horas FC FC TA FR FR FC Reflejo patelar Reflejo patelar FR Sat O2 Reflejo patelar Sat O2 Diuresis Suspender tratamiento si: Hipotensión( disminución de la TAD> 15 mmHg respecto a TAD basal) FR<12x‖ Reflejo patelar ausente Diuresis < 100 ml en 4 horas.

21. 4.9) Revisión diferentes artículos. 5 ensayos clínicos controlados( 2002-2008).- 4 evalúan efecto neuroprotector.- 1 eclampsia. Se dispone de tres revisiones sistemáticas de los ensayos (metanálisis) que muestran el beneficio del sulfato de magnesio, en la disminución de la parálisis cerebral del niño.

22. La revisión de la Cochrane (Doyle LW 2009)incluye los 4 ensayos clínicos.Establece el beneficio del sulfato de magnesiocomo neuroprotector.Después de la revisión de Cochrane fueronpublicados los otros dos metaanálisis, incluyendolos mismos estudios y se llegó a conclusionessimilares.

23. Recomendaciones actuales. A partir de los resultados de los estudios publicados la Sociedad de Medicina Materno-Fetal y el Colegio de Obstetras y Ginecólogos Americanos enunciaron en 2.010 que ―la evidencia disponible sugiere que el sulfato de magnesio dado antes del parto pretérmino reduce el riesgo de parálisis cerebral en los neonatos supervivientes” En base a dichos estudios, proponen el desarrollo de guías que contemplen la incorporación del Sulfato de Magnesio como neuroprotector. Recientemente se han publicado dos guías:

24. Guía Australiana (SOMANZ) Canadiense (SOGC)Indicación Viabilidad a las 30 S.E Viabilidad a las 31+6 S.GDuración del tratamiento 24 h (A) 24 h ( II-2B)Posología Dosis de carga 4 gr Dosis de carga 4 gr Dosis de mantenimiento 1gr/h Dosis de mantenimiento 1gr/hRetratamiento Si indicado No evidencia suficiente

para repetir dosis tras las 24 hMonitorización Indicada Indicada Interrumpir tocolisis si se inicia tto con sulfato magnesio ( III-

25. Propuesta Protocolo Protocolo Reves et al Protocolo Up to DateIndicación 23 - 31+6 24- 31+6Duración 12 horas 24 horasDosis Dosis de carga: 6gr Dosis de carga: 4gr Dosis de mantenimiento: 2 Dosis de mantenimiento 1 gr/h gr/hRetratamiento Opcional Si indicadoTocolíticos Indometacina Indometacina

26. 5) Discusión, conclusiones.Algunos aspectos requerirían estudios adicionales: Edad gestacional Suspender límite para su empleo Mecanismo de tto tocolítoco funcionamiento Dosis aRetratamiento administrar Pocas dudas de su efecto neuroprotector. La investigación en el futuro evaluación de los niños a edades más tardías. Efectos a largo plazo.

27. 6) Caso ClínicoNHC: XFecha ingreso: 22/9/2012 Motivo: Gestante de 25+1 derivada de centro privado por bolsa prominente en vagina.AntecedentesPersonales:AP: hipotiroidismo.Enfermedad actual:Gestante de 25 semanas con bolsa prominente.G1A0P033 añosExploración: Normotensa, apirética, dolor abdominal. Útero sin tono.TV: dilatación de 4cms con bolsa prominente y se tocan pies fetales.EV: Bolsa en vagina, no se ve salir líquido.Pruebas complementariasECO TV: se observa dilatación de 36mm con pies fetales en final de polo de bolsa que sobrepasa limite cervical.ECO TA: pelviana, LF y MF positivos, biometría: 24+6 .PFE de 900 , LA normal.Juicio Clínico.Incompetencia cervical.

28. 6) Caso ClínicoPlan de actuación.Se habla con UCI neonatal, comentan que no hay hueco en previsión de parto inminente.Tras sopesar riesgos y beneficios de un traslado en estas condiciones se pospone traslado, iniciandoprotocolo de neuroprotección y Celestone, así como antibioterapia de bolsa rota. Se cursan analíticas ycultivos. Posición trendelemburg.22/9/2012. 12:55, ingresa en UVE.13:00Se administra primera dosis de celestone .LF positivos aproximadamente 145 lat /min. Dejamos toco para C/C. Iniciamos protocolo antibióticabolsa rota( ampicilina y gentamicina c/6 horas)Inicio protocolo de sulfato de magnesio.Dosis de carga 13:40. Dosis de mantenimiento 14:20. Control TA, FC, sat O2. controlamos diuresis. Nosondaje.C/C es positivo, iniciamos tocolisis con Atosibán. 14: 30 primer paso, bolo inicial. 14:31 segundo paso:ritmo: 24 ml/h.17:30 tercer paso: ritmo a 8 ml/h.20:10, C/C positivo pese a tto tocolitico, igual exploración.Criterios analíticos de posible coriamnionitis PCR: 38.3, leu aumentados, pero ante el buen estadogeneral materno y la ausencia de criterios clínicos de coriamnionitis se decide continuar con la tocolisiscon atosibán.

29. 23/9/2012. 1:30. PCR: 44 ( en aumento). Leu: 23500 DU regular que no se consigue frenar. Juicio clínico: Sospecha de coriamnionitis en gestante de 25 semanas. Se retira tto tocolitico. Se dejara evolucionar. Se suspende neuroprotección con sulfato de magnesio. 3:15 pasa a paritorio, en dilatación completa y membranas integras. Se administra sedación en paritorio ( propofol+ sevofluorano). Amniorrexis intraparto, LA: claro y no maloliente. Parto en podálica. Nace feto mujer viva a las 2:50. Apgar 7/8 ( IOT a los 5 min), sale intubada de paritorio con neonatólogos y se traslada a UCI neonatal. Extracción manual de placenta por rotura de cordón. Se toman muestras para cultivo y se remite placenta a AP. La puérpera pasa a URPA, donde permanece1 hora. Durante su ingreso permanece estable hemodinámicamente, eupneica y afebril. Pasa a Planta.

30. Comentarios caso clínico. Pauta administración:Indicación: riesgo parto dosis carga 4,5 gr. inminente 25+1 Dosis mantenimiento: 1g/h Duración y retratamiento ? Administración conjunta con tocolíticos: Atosibán Controles durante su administración

31. 7) BibliografíaProtocolo: Neuroproteccion con sulfato de magnesio en mujeres con riesgo de parto prematuro, Servei de Medicina Maternofetal. InstitutClínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona.Protocolo SEGO: sulfato de magnesio para la neuroprotección fetalMittendorf R, Dambrosia J, Pryde PG, et al. Association between the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adversehealth outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol 2002;186:1111–8.Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, et al. Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACTOMgSO4) Collaborative Group.Effect of magnesium sulphate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2669–76.Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo forpre-eclampsia. Outcome for children at 18 months. BJOG 2007;114:289–99.Marret S, Marpeau L, Zupan-Simunek V, et al, PREMAG Trial Group. Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infantbrain: the randomised controlled PREMAG trial. BJOG 2007;114:310–8.Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al, Eunice Kennedy Shriver NICHD Maternal- Fetal Medicine Units Network. A randomized trial ofmagnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. N Engl J Med 2008;359:895–905.Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of thefetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661.Costantine MM, Weiner SJ. Effects of antenatal exposure to magnesium sulfate on neuroprotection and mortality in preterm infants: ametaanalysis. Obstet Gynecol 2009;114(2 Pt 1):354–64.

32. 7) BibliografíaConde-Agudelo A, Romero R. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than34 weeks’ gestation: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2009;200:595–609.American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice; Society for Maternal-Fetal Medicine.Committee Opinion No. 455: Magnesium sulfate before anticipated preterm birth for neuroprotection. Obstet Gynecol. 2010Mar;115(3):669-71. PubMed PMID: 20177305.UpToDate: Simhan HN ,Himes KP. UpToDate: Neuroprotective effects of in utero exposure to magnesium sulfate. Version19.2. May 2011Magee L, Sawchuck D, Synnes A, von Dadelszen P. SOGC Clinical Practice Guideline. Magnesium sulphate for fetalneuroprotection. J Obstet Gynaecol Can. 2011 May;33(5):516-29. PubMed PMID: 21639972.Reeves SA, Gibbs RS, Clark SL. Magnesium for fetal neuroprotection. Am J Obstet Gynecol. 2011 Mar;204(3):202.e1-4.PubMed PMID: 21376159.LD Huusom,a NJ Secher,a O Pryds,b K Whitfield,c C Gluud,c J Brok Antenatal magnesium sulphate may prevent cerebralpalsy in preterm infants—but are we convinced? Evaluation of an apparently conclusive meta-analysis with trial sequentialanálisis RCOG BJOG. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2010.02782.x 2010Baha M. Sibai, MD Magnesium sulfate for neuroprotection in patients at risk for early preterm delivery: not yet OCTOBER2011 American Journal of Obstetrics

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33. Graciasporvuestraatención