METABOLISMO DEL AGUA, DEL SODIO Y DE LA OSMOLALIDAD

El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DISTRIBUCIÓN DEL AGUA EN EL ORGANISMO

Utilizando técnicas de dilución se estableció que el total de agua corporal, en los adultos, representa entre el 40 y el 60% del peso corporal. Esta amplia variación se debe principalmente a la relación recíproca que existe entre el agua corporal y el agua que contiene la grasa, ya que en las grasas neutras no existe virtualmente agua. Por lo tanto, una persona obesa tiene menos agua en relación con su peso que una delgada. Del mismo modo, se observa una significativa diferencia entre varones y mujeres, como consecuencia, principalmente, del distinto contenido graso en uno y otro sexo (Tabla 1).

Tabla 1.- Valores medios del total de agua del organismo en personas normales (en porcentaje del peso corporal).

Edad (años) Varones Mujeres10-16 58,9 57,317-39 60,6 50,240-59 54,7 47,7>60 51,5 45,5

Como resultado del crecimiento y del envejecimiento, se produce una disminución en la proporción del agua corporal total, en particular en el compartimento extracelular (Tabla 2).

Tabla 2.- Distribución del agua corporal durante la vida, expresada en porcentaje del peso corporal.

Edad Agua corporal total (%) Agua extracelular (%)Varón Mujer

0-11 días 76,4 41,611-180 días 72,8 34,9

½-2 años 62,2 27,52-7 años 65,5 25,6

7-14 años 64,2 17,523-54 años 54,3 48,6 23,4>60 años 50,8 43,4 25,4

El total del agua corporal se distribuye en dos compartimentos principales: el líquido extracelular y el líquido intracelular. Por definición, el líquido extracelular comprende toda el agua que se encuentra fuera de las células, pudiendo ser dividido en los siguientes compartimentos:

a. Plasma.

b. Líquido intersticial y linfa:

En rápido intercambio con el plasma

En lento intercambio con el plasma (tejido conjuntivo y cartílago)

c. Agua ósea inaccesible.

d. Líquidos transcelulares (líquidos de las glándulas salivales, páncreas, hígado y árbol biliar, tiroides, gonadas, piel, mucosas del aparato respiratorio y digestivo, LCR, líquido intraluminal del aparato digestivo).

En la Fig. 1 se propone la distribución del agua en el organismo. Los valores son aproximados y están sujetos a inexactitudes que dependen de las dificultades inherentes a las técnicas de determinación.

Fig. 1.- Compartimentos hídricos del organismo en un hombre normal de 70 kg, expresados en porcentaje del peso corporal y en litros.

Los compartimentos líquidos del cuerpo no son, por supuesto, espacios hídricos fijos de idéntica composición en el tiempo. Están en constante intercambio unos con otros, y a causa de las distintas propiedades de la estructura y la función celulares difieren en su composición de modo importante.

Balance de agua

El balance medio diario de un adulto normal se representa en la Tabla 3. Incluso en condiciones de máxima reabsorción de agua, el organismo es incapaz de evitar la pérdida insensible y continua de fluidos a través de la piel, pulmones y tracto gastrointestinal. Para reemplazar estas pérdidas extrarenales debe disponer de una ingesta adecuada de agua.

Un adulto normal requiere 35 ml de agua por kg y por día; un niño, 50 a 60 ml/kg/día y un lactante, 150 ml/kg/día.

Tabla 3.- Balance diario de agua. Ingresos Egresos

Procedencia del agua Obligatorios Facultativos Obligatorios FacultativosBebidas 650 1.000 Orina 700 1.000Alimentos 750 Piel 500Oxidación celular 350 Pulmón 400Subtotales 1.750 1.000 1.750 1.000

El agua que ingresa en el organismo puede provenir del exterior (agua exógena) o del metabolismo celular (agua endógena). El agua endógena es el producto de la contracción celular, la destrucción celular y la oxidación de hidratos de carbono, grasas y proteínas. El agua que se desprende por contracción y destrucción celulares alcanza a 750 ml/kg de músculo magro y se la denomina agua libre.

El agua endógena tiene poca importancia en el individuo sano, pero adquiere significación en los estados de inanición. En condiciones de inanición de descanso se puede producir un total de 1.000 ml de agua endógena, a partir del catabolismo de 500 gr. de proteínas y 500 gr. de grasas. En inanición total se producen 2.000 ml de agua endógena, por el catabolismo de 1.000 gr. de proteínas y 1.000 gr. de grasa.

Un adulto sano en buen estado de salud y con función renal satisfactoria puede excretar, con 400 a 600 ml de orina en 24 horas, todos los productos finales del metabolismo que requieren eliminación renal. Si la función renal está alterada, esa cifra se puede duplicar o triplicar de acuerdo con el grado de disfunción renal. Los pulmones eliminan entre 500 y 700 ml de agua diarios en forma de vapor. En pacientes taquipneicos, esta pérdida puede alcanzar a 1.000-2.000 ml. La pérdida de agua a través de la piel en forma de perspiración imperceptible llega a 200 ml por día, en pacientes febriles se pueden perder hasta 1.500 ml por día. Por vía digestiva se pierden entre 100 y 200 ml de agua por día.

Las pérdidas antes citadas se han definido clásicamente como obligatorias, pues el organismo no puede prescindir de ellas, ya que son necesarias para la eliminación de los productos tóxicos del metabolismo y para mantener la termoregulación. Aparte de las precedentes, existen pérdidas facultativas que son sumamente variables y comprenden las producidas por vómitos, diarreas, excedentes de agua en orina y otros.

DISTRIBUCIÓN DEL SODIO EN EL ORGANISMO

La cantidad total de sodio en el organismo oscila entre 4.200 y 5.600 mEq. Sólo de 5 a 15 mEq de sodio por litro se hallan en el interior de las células. Las sales de sodio constituyen el 90% o más del total de solutos que contiene el líquido extracelular. Su concentración normal en el suero y en el líquido intersticial oscila entre 140 y 145 mEq/l, con un total de 2.400 mEq para el líquido extracelular.

En el líquido extracelular se encuentra aproximadamente la mitad del sodio total del organismo. Gran parte del sodio restante se halla en forma poco susceptible al intercambio, ligado a la estructura cristalina del hueso. El sodio óseo se divide en tres fases: sodio extracelular en el hueso, sodio intercambiable y sodio no intercambiable. El sodio extracelular en el hueso está vinculado con el cloro del líquido extracelular óseo y representa de 25 a 30 mEq por litro de hueso húmedo. El sodio óseo intercambiable se encuentra ligado al cloro y a sales solubles orgánicas e inorgánicas dentro de la sustancia intercelular del hueso. Se intercambia fácilmente con el sodio del líquido extracelular y asciende a 100 mEq/l de hueso húmedo. El sodio óseo no intercambiable está fijo a compuestos orgánicos insolubles en el hueso y llega a 200 mEq/l de hueso húmedo (Fig. 2).

Balance de sodio

Una persona cuyo peso permanece invariable ingiere diariamente entre 90 y 100 mEq de sodio y excreta un valor equivalente. La excreción urinaria puede variar en el adulto de 2 a 400 mEq por día, normalmente en respuesta a cambios en la ingesta. La transpiración excesiva provoca pérdidas de sodio del orden de los 100 a 200 mEq por litro.

Fig. 2. Balance de sodio en el organismo.

En el tubo digestivo se produce la absorción del sodio proveniente de la dieta. Existe una estrecha relación entre el sodio de la dieta, el volumen de fluido extracelular y la presión arterial media. En el estado estable, la excreción urinaria de sodio es esencialmente idéntica a la ingesta dietaria de sodio. El volumen de líquido extracelular, por su parte, aumenta en forma lineal con el aumento del sodio de la dieta. El aumento de la ingesta de sodio de un valor muy bajo a un nivel normal conduce a un aumento del 18% del volumen de líquido extracelular, aunque ello sólo se traduce en un aumento de la presión arterial del 1%.

La eliminación del sodio se lleva a cabo fundamentalmente por el riñón. El determinante primario de la excreción de sodio, o primer factor, es el clearance de filtración glomerular. Cualquier cambio en éste puede condicionar un cambio en la excreción de sodio. Existe normalmente un balance entre el clearance de filtración y la reabsorción proximal de sodio, que permite amortiguar un amplio rango de cambios de la filtración glomerular. La aldosterona o segundo factor ejerce su acción más manifiesta en el túbulo contorneado distal. El tercer factor está constituido por los denominados péptidos natriuréticos. Esta familia incluye tres péptidos: el péptido natriurético atrial, el péptico natriurético cerebral y el péptido natriurético tipo C. El péptido natriurético atrial (ANP), que es el producto mejor estudiado, es secretado por la aurícula de los mamíferos, siendo especialmente reactivo a los cambios en el balance hidroelectrolítico, así como a muchas de las drogas habitualmente utilizadas en terapia intensiva, como agentes presores y anestésicos, y a los cambios inducidos por la asistencia respiratoria con presión positiva.

OSMOLALIDAD

Concepto

La osmolalidad es la medida del número total de partículas de soluto en relación a una masa determinada de solvente, habitualmente agua, y refleja el poder osmótico de la solución. La osmolalidad de un solvente puro es cero debido a que no contiene solutos. La adición de un mol de partículas no electrolíticas osmóticamente activas a un kilogramo de solvente determina la formación de una solución osmolal, o sea que contiene 1 osm/Kg H2O. En teoría, esta solución contiene el número de Avogadro (6,023 x 1023) de partículas de soluto. La adición de un mol de un soluto electrolítico determinará una concentración osmolal proporcional al número total de partículas disociadas y no disociadas del soluto. Por ejemplo, la disolución completa de un mol de ClNa en un kg. de agua produce una solución que contiene 1 osm/kg H2O de iones de sodio y 1 osm/kg H2O de iones cloruro, y una concentración osmolal total de 2 osm/kg H2O.

La adición de solutos altera ciertas características físicas de la solución, incluyendo su descenso crioscópico, su presión de vapor y su presión osmótica. El grado de cambios en estas características es dependiente sólo de la concentración de soluto adicionado, pero es independiente de la naturaleza química del soluto. Tales cambios, conocidos como propiedades coligativas, son por lo tanto proporcionales a la osmolalidad. El número de partículas de soluto en una solución no puede ser medido directamente, pero la osmolalidad puede ser cuantificada determinando alguna de estas propiedades físicas y comparando la misma con las del solvente puro. Por ejemplo, el descenso crioscópico de 1 kg. de agua es de 1,86ºC para cada mol de soluto adicionado. Si al enfriar una

solución se constata que la misma alcanza un punto de congelación a -0,186ºC, se debe concluir que la solución tiene una osmolalidad de 0,1 osm/kg H2O o 100 mOsm/Kg H2O.

Anatomía osmolal

Osmolalidad sérica. La osmolalidad sérica normal oscila entre 280 y 292 mOsm/kg de agua con un promedio de 285 mOsm. El sodio y sus sales y otros electrolitos contribuyen con alrededor de 275 mOsm/kg de agua. La glucosa y los compuestos nitrogenados no proteicos generan alrededor de 10 mOsm/kg. Las proteínas son compuestos polivalentes y contribuyen muy poco a la osmolalidad. La contribución aniónica, por su parte, es menor que la participación catiónica en la osmolalidad sérica.

El cálculo de la osmolalidad sérica o plasmática brinda una relación entre la suma de solutos intracelulares y extracelulares osmóticamente activos y el volumen total de agua del organismo. La concentración de sodio plasmático refleja la relación entre la cantidad de soluto y de agua presente, es decir, la osmolalidad del plasma, siendo la concentración de sodio el principal determinante de dicha osmolalidad.

La concentración de sodio plasmático no indica necesariamente la presencia de un déficit o de un exceso de sodio, ni la distribución del sodio entre los espacios del organismo. Como ya se adelantó, la concentración de sodio es una medida de concentración y no de volumen, no existiendo tampoco una correlación entre concentración de sodio y el volumen de fluido extracelular.

Osmolalidad urinaria. La excreción osmolal urinaria varía ampliamente con la dieta. Holmes halló que el hombre normal excreta entre 767 y 1.628 mOsm/24 horas, mientras que la mujer normal elimina entre 433 y 1.146 mOsm/24 horas.

La cuantificación de la excreción de agua puede ser facilitada por el concepto de que el flujo de orina se puede dividir en dos componentes. Uno de los componentes es el volumen de orina (V) necesario para excretar los solutos a la concentración de los mismos en el plasma. Este componente isotónico ha sido denominado clearance osmolar (Cosm). El otro es el agua libre, o clearance de agua libre de solutos (cH2O).

V = cH2O + Cosm

cH2O = V - Cosm

Puesto que Cosm = osmolaridad urinaria (Uosm) x Flujo de orina (V) Osmolaridad plasmática (Posm)

cH2O = V - Uosm x V ó cH2O = V (1 - Uosm/Posm) Posm

El análisis de estas relaciones revela que si la Uosm es menor que la Posm, el agua libre es positiva; cuando la Uosm = Posm el V = Cosm y el clearance de agua libre es cero; y si la Uosm es mayor que la Posm, no se excreta agua libre, y por el contrario, ésta es retenida, produciendo un clearance de agua libre negativo.

Puesto que un componente considerable de la Uosm es la urea, un soluto que por virtud de su alta permeabilidad en las células no es un determinante de la osmolalidad efectiva (ver más adelante), el concepto de clearance de agua libre se ha adaptado para la consideración exclusiva del agua libre de electrolitos. Es la capacidad o no de excretar agua libre de electrolitos la que alterará la concentración de sodio en el suero. En este concepto, la Uosm es reemplazada por la suma de sodio (UNa) y potasio (UK) urinario, y la Posm por el sodio plasmático, por lo que la fórmula queda:

cH2O electrolitos = V (1 - UNa + UK)

PNa

por lo que solamente se excretará agua libre cuando UNa + UK < PNa.

Determinación de la osmolalidad y gap osmolal

La osmolalidad de los líquidos biológicos puede obtenerse en forma rápida, simple y segura mediante el empleo de un osmómetro. Sin embargo, en caso de no disponerse de este instrumento, se puede aplicar la siguiente fórmula para obtener una predicción bastante adecuada de la osmolalidad plasmática:

Osmolalidad plasma mOsm/l = 2(Na mEq/l) + glucosa mg %/20 + urea mg%/3

La fórmula precedente determina la osmolalidad total del plasma. Si se desea obtener la osmolalidad efectiva o tonicidad, debe restarse la contribución de la urea, que atraviesa las membranas celulares y por ende, no ejerce efecto osmótico en los compartimentos del organismo.

El gap osmolal es una cuantificación de la diferencia existente entre la osmolalidad medida (osm.med.) y la osmolalidad calculada (osm.cal); o sea Gap osmolal = osm.med. - osm.cal.

El gap osmolal normal depende de la fórmula particular que se utilice para calcular la osmolalidad. Cuando se utiliza la ecuación precedente, el límite mayor de la diferencia es de 10 a 20 mosm/kg H2O.

Una desviación mayor de 20 mOsm/kg entre ambas depende de una gran modificación del contenido del agua del suero o de la adición de un soluto que no se encuentra en la fórmula de osmolalidad calculada. La primera eventualidad corresponde a la presencia de una marcada

hiperlipemia o hiperproteinemia, que disminuye el contenido de agua del suero. Glasser y col., por su parte comprobaron que entre los solutos que podían aumentar la osmolalidad sérica se hallaban el etanol, metanol, isopropanol, etileter, acetona y etilenglicol. Una situación particular en la cual la determinación de la osmolalidad plasmática y del gap osmolal es de interés clínico, es durante la osmoterapia con manitol para el tratamiento de la hipertensión endocraneana.

Distribución de solutos y osmolalidad

Aunque la distribución cualitativa de solutos entre el fluido intracelular y el fluido extracelular difiere significativamente (Fig. 3), prevalece un principio fisiológico fundamental: las concentraciones totales de solutos tienden a ser iguales en ambos compartimentos. Los movimientos de agua a través de membranas semipermeables disipan rápidamente cualquier intento patológico de crear un gradiente de concentración transcelular. Por tanto, cuando un soluto tal como el sodio se acumula selectivamente en el fluido extracelular, una cantidad de agua libre se moverá desde el líquido intracelular hacia el extracelular, disminuyendo el gradiente de concentración. El movimiento neto de agua continúa hasta que se iguala nuevamente la concentración de solutos a través de las membranas. La contracción del espacio intracelular y la expansión del extracelular son consecuencias necesarias de la acumulación asimétrica de solutos. A la inversa, cuando la concentración de sodio y otros solutos extracelulares se reduce, la preservación del equilibrio osmótico requiere de la tumefacción celular.

Agua corporal total (60% peso corporal = 42 L)

INTRACELULAR EXTRACELULAR (40 % peso corporal = 28 L) (20 % peso corporal = 14 L)

Cationes CationesNa+ 12 mEq/L Ca2+ 4,0 mEq/L Na+ 142 mEq/L Ca2+ 2 mEq/LK+ 150 mEq/L Mg2+ 34 mEq/L K+ 4,5 mEq/L Mg2+1,1 mEq/LAniones AnionesCloruros 4,0 mEq/L Proteínas 5,4 mEq/L Cloruros 104 mEq/L Proteínas 14 mEq/LHCO3H- 12 mEq/L Otros 90 mEq/L HCO3H- 24 mEq/L Otros 5,9 mEqHPO4

-, H2PO4- 40 mEq/L HPO4

-, H2PO4- 2,0 mEq/L

INTERSTICIAL PLASMA (11,5 L) (2,5 L)

Fig. 3.- Distribución del agua y de los electrolitos en un hombre joven de 70 kg.

REGULACIÓN DEL BALANCE HÍDRICO Y DE LA OSMOLALIDAD

En los sujetos sanos, la presión osmótica de los fluidos orgánicos se mantiene dentro de un rango marcadamente estrecho. Aun en presencia de cambios significativos en la dieta, el medio ambiente y la actividad, la osmolalidad del plasma rara vez se desvía de su valor basal de 285 mOsm/kg. Esta constancia se logra fundamentalmente por el ajuste rápido en el ingreso o egreso de agua, que contrarresta los cambios en la concentración de solutos. El elemento principal en este sistema homeostático es un grupo de neuronas osmosensibles localizado en el hipotálamo, adyacente al cuerpo celular de la neurohipófisis. Estos osmoreceptores son capaces de detectar pequeños cambios en la concentración plasmática de sodio y otros solutos y convertir esta información en señales nerviosas que influyen sobre la sed y la secreción de hormona antidiurética (Fig. 4)

Regulación de la sed

La sensación que impulsa a beber, la sed, desempeña un papel esencial en la regulación del volumen y la tonicidad de los líquidos corporales. La sensación de sed depende de la excitación de centros corticales. Aunque la sed es una sensación cortical y consciente, se ha demostrado que existen centros nucleares hipotalámicos esenciales para integrar las diversas señales que condicionan la ingestión de agua. Los estudios de Andersson han demostrado que estos centros se encuentran en las áreas ventromedial y anterior del hipotálamo. Su destrucción produce una significativa hipodipsia o adipsia, mientras que su estimulación eléctrica genera una polidipsia extrema, que culmina con una intoxicación acuosa grave.

Los impulsos estimuladores o inhibidores que se originan en los núcleos hipotalámicos se trasmiten al cerebro y se hacen conscientes, trasformándose de tal modo la sensación de sed o la carencia de ésta en la conducta apropiada del individuo. Estos impulsos corticales o de origen voluntario pueden condicionar la sensación de sed y determinan lo que se denomina apetito de la sed o hábito voluntario de beber.

Los centros de la sed están situados próximos a los núcleos hipotalámicos que regulan la producción y liberación de hormona antidiurética. Estos dos centros deben hallarse integrados fisiológicamente para mantener normal el agua total del cuerpo. Por consiguiente, no es de extrañar que una mayor sensación de sed produzca, a su vez, un aumento de la liberación de HAD, que determina una mayor conservación renal de agua. Los estímulos que inhiben la sensación de sed inhiben asimismo la liberación de HAD e inician la reacción de depleción acuosa.

OSMOREGULACION

HIPERTONICIDAD HIPOTONICIDAD

Estimulación de los Inhibición de los osmoreceptores hipotalámicos osmoreceptores hipotalámicos Sed Liberación HAD Inhibición liberación HAD Bloqueo de la sed

Ingreso Supresión ingreso de agua de agua Retención renal de agua Excreción renal de agua

ISOTONICIDAD

Fig. 4.- Resumen del balance osmolal.

En la Tabla 4 se indican los estimulantes y los inhibidores de la sed, que son similares a los que condicionan la liberación o el bloqueo de la liberación de hormona antidiurética.

Tabla 4.- Estimulantes e inhibidores de la sed.Estimulantes: 1.- Osmóticos: Contracción del volumen intracelular secundaria a hiperosmolalidad de los líquidos extracelulares (pérdida de agua, infusión de manitol o solución salina hipertónica) 2.- No osmóticos: a.- Descenso de la presión arterial en los baroreceptores carotídeos y aórticos secundario a hipovolemia o descenso del volumen minuto cardíaco b.- Disminución en la tensión de la pared auricular izquierda, secundaria a reducción en el volumen intratorácico de sangre (hipovolemia, ortostatismo, PEEP) c.- Estrés emocional o dolor d.- Agentes colinérgicos y beta adrenérgicos e.- Drogas: morfina, barbitúricos, nicotinaInhibidores: 1.- Osmóticos: Expansión del volumen intracelular secundaria a hipoosmolalidad de los líquidos extracelulares (ingesta de agua, infusión de soluciones hipotónicas) 2.- No osmóticos: a.- Aumento de la presión arterial en los baroreceptores aórtico y carotídeos, secundario a expansión del LEC con aumento del volumen minuto cardíaco. b.- Aumento de la tensión de la pared de la aurícula izquierda secundario a un aumento del volumen de sangre intratorácico (hipervolemia, decúbito, respiración con presión negativa) c.- Ocasionalmente el stress emocional. d.- Drogas: alcohol, difenilhidantoina, atropina y agentes alfa adrenérgicos.

El mayor estímulo fisiológico de la sed es un descenso del 1 al 2% en el valor del agua corporal total, con un aumento proporcional de la osmolalidad de los líquidos corporales y una pequeña deshidratación celular. De la misma manera, la sed puede originarse, a pesar de un aumento en el agua corporal total o en el volumen del líquido intersticial, en aquellas circunstancias que condicionan un descenso del volumen efectivo de sangre circulante, o cuando existe un descenso de la tensión arterial o del gasto cardíaco. En estas circunstancias, se considera que el incremento de la sed está correlacionado con un aumento de los niveles de angiotensina, mas que con la acción de baroreceptores cardiovasculares o receptores de volumen.

Regulación renal de la excreción de agua

El riñón produce aproximadamente 150 litros de filtrado glomerular isotónico por día. En el túbulo proximal, aproximadamente el 66% de este filtrado es reabsorbido en forma isotónica, aumentando tal reabsorción a más del 80% en condiciones de depleción de volumen. En los segmentos más distales del nefrón, el agua y los electrolitos son reabsorbidos en forma independiente (Fig. 5).

En el segmento descendente del asa de Henle, el agua es reabsorbida mientras los solutos son retenidos, alcanzando una osmolalidad en la parte terminal del túbulo de aproximadamente 1.200 mmol/kg. El segmento ascendente del asa de Henle y el túbulo distal son relativamente impermeables al agua. En estos segmentos, definidos en conjunto como los segmentos de dilución, los electrolitos son reabsorbidos, diluyendo en forma progresiva el fluido tubular hasta una osmolalidad mínima de menos de 50 mmol/kg. En el conducto colector, la reabsorción del agua es modulada por la HAD. En respuesta a la hipotonicidad, la secreción de HAD es suprimida, la permeabilidad al agua del conducto colector es baja, y se excreta una orina diluida. Durante la hipertonicidad, la secreción de HAD es estimulada, aumenta la permeabilidad del ducto al agua, y en última instancia resulta la excreción de una orina concentrada. Debido a que la reabsorción de agua varía como una función continua de los niveles de HAD circulantes, la osmolalidad urinaria puede ser regulada en forma precisa, variando de menos de 100 mmol/kg a 800 a 1.200 mmol/kg.

Fig. 5.- Representación esquemática del mecanismo de concentración de la orina (Modelo de Kokko y Rector).

Conceptualmente, el manejo renal del agua puede ser separado en tres procesos interrelacionados: 1) la liberación de fluido a los segmentos diluyentes del nefrón; 2) la separación de los solutos del agua en el segmento de dilución; y 3) la reabsorción variable de agua en el conducto colector. Los primeros dos procesos ocurren independientemente de la osmolalidad de los fluidos orgánicos y de la composición y volumen definitivos de la orina. Por el contrario, la reabsorción de agua en el colector está finamente regulada en función de la osmolalidad sérica, y es el determinante final de la composición y del volumen de la orina.

Corteza

Medular externa

Medular interna

La dilucion máxima de la orina requiere: 1) del aporte de un volumen adecuado de fluido a los segmentos diluyentes del nefrón; 2) de la generación de un fluido máximamente hipotónico en los segmentos de dilución, y 3) del mantenimiento de la impermeabilidad al agua en los conductos colectores.

La liberación de fluido al segmento de dilución es influenciada tanto por la filtración glomerular como por la función de los túbulos proximales. La reducción en la filtración glomerular y los estados asociados con un aumento de la reabsorción proximal (depleción de volumen, insuficiencia cardíaca, cirrosis) disminuyen el aporte de fluidos y limitan la generación de agua libre en los segmentos de dilución. La alteración del transporte de electrolitos en los segmentos de dilución, como ocurre en la enfermedad intersticial renal o como resultado del empleo de diuréticos, aumentan el nivel mínimo lograble de osmolalidad en el fluido tubular, y también limitan la generación de agua libre. El mantenimiento de la impermeabilidad al agua en el túbulo colector requiere la supresión de la secreción de HAD.

La producción de una concentración urinaria máxima requiere la generación y el mantenimiento de un gradiente de concentración intersticial corticopapilar y la utilización de este gradiente para la reabsorción de agua desde el conducto colector. El gradiente de concentración intersticial, que aumenta desde la isotonicidad en la unión corticomedular hasta casi 1.200 mmol/kg en la punta de las papilas, es generado por el efecto multiplicador de contracorriente del asa de Henle. El funcionamiento normal de este multiplicador depende de una adecuada disposición de fluido en la rama fina ascendente del asa de Henle y de la acumulación de solutos en el intersticio medular. El soluto acumulado en mayor volumen es el cloruro de sodio, que es activamente transportado hacia el intersticio desde el asa ascendente, y la urea, que es reabsorbida desde el conducto colector medular. El mantenimiento del gradiente de concentración requiere que el agua reabsorbida desde el tubo colector retorne a la circulación sistémica, mientras que los solutos permanecen atrapados en el intersticio medular. Esto se logra a través de la organización de la circulación de la médula, donde se localizan los vasa recta, que actúan como intercambiadores de contracorriente. Cualquier proceso que lesione la generación o el mantenimiento del gradiente intersticial deteriorará la capacidad de concentración urinaria. Esto incluye la enfermedad intersticial renal, el empleo de diuréticos de asa, la malnutrición proteica, que disminuye la generación de urea, los estados de diuresis osmótica, y otros estados de alto flujo urinario.

El funcionamiento del gradiente de concentración osmótica intersticial es dependiente de la acción de la HAD en el ducto colector. En respuesta a esta hormona, la permeabilidad al agua del conducto colector aumenta, permitiendo la extracción progresiva del agua hasta que, a nivel de la papila, el fluido tubular alcanza un equilibrio osmótico con el intersticio papilar (1.000 a 1.200 mosm/kg). Por tanto, para lograr una máxima concentración urinaria, tanto la secreción de HAD como la respuesta del túbulo colector a ésta deben ser normales.

Acción de la hormona antidiurética

Mediante su acción sobre el túbulo renal, la hormona antidiurética (HAD) o arginina-vasopresina ejerce un rol fundamental en la regulación homeostática del volumen y de la osmolalidad de los fluidos corporales. La arginina-vasopresina es codificada por un gen de 2,5 kb localizado en la región cromosómica 20p13.

La vasopresina es un nonapéptido con un puente disulfuro entre dos aminoácidos cisteína. La vasopresina es sintetizada como una protohormona en las neuronas magnocelulares localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La hormona y la neurohipofisina, una proteína de transporte, migran a través del tracto supraóptico hipofisario hacia las terminales axonales de las neuronas magnocelulares, localizadas en la pars nervosa de la hipófisis posterior, donde la vasopresina es almacenada en gránulos. La vasopresina es liberada desde las terminales axonales a un ritmo que aumenta en función del aumento de la frecuencia de los potenciales de acción que estimulan estas neuronas. Sólo el 10 al 20% del pool total de hormona dentro de la posterohipófisis puede ser liberado. Cuando esta cantidad es descargada a la circulación, la vasopresina continúa siendo secretada en respuesta a un estímulo apropiado, pero a una intensidad mucho menor. El proceso total de síntesis, transporte y almacenamiento de la vasopresina en la neurohipófisis toma entre una y dos horas.

La regulación de la liberación de vasopresina es compleja y está determinada por estímulos osmóticos y no osmóticos. Como resultado, la liberación de vasopresina es influenciada por estímulos del sistema nervioso central, hipotalámicos directos, y por otras hormonas y mediadores circulantes. El aumento de la osmolalidad del plasma (regulación osmótica) y la hipovolemia severa y la hipotensión (regulación hipovolémica) son los estímulos más potentes para la liberación de vasopresina. El dolor, las nauseas, la hipoxia y el estímulo faringeo, así como estímulos químicos exógenos y endógenos también aumentan la liberación de vasopresina. Estos últimos pueden producir una liberación relativamente inapropiada de vasopresina resultando en un exceso en la retención de agua e hiponatremia; este síndrome es conocido como síndrome de secreción inapropiada de HAD.

La hiperosmolalidad es un poderoso estímulo para la liberación de vasopresina. En los mamíferos se han desarrollado conductas apropiadas (sed y apetito) y respuestas fisiológicas (vasopresina y hormona natriurética) para mantener la osmolalidad del fluido extracelular. La regulación osmótica de la producción y liberación de vasopresina es controlada por osmoreceptores localizados en forma periférica y central. Los osmoreceptores periféricos están localizados en la región de la vena porta, lo que permite la detección inmediata del impacto osmótico de los alimentos ingeridos. La vía ascendente aferente se dirige a través del nervio vago hacia el núcleo en el cerebro, el que se proyecta a las neuronas magnocelulares del hipotálamo. Los cambios en la osmolalidad sistémica también son detectados centralmente en regiones del cerebro excluidas de la barrera hematoencefálica. Finalmente, las neuronas magnocelulares del hipotálamo son depolarizadas en forma directa por condiciones de hipertonicidad (liberando más vasopresina) y son hiperpolarizadas por condiciones hipotónicas (liberando menos vasopresina). El umbral osmótico para la liberación de HAD es de aproximadamente 280 mOsm/kg H2O. Por debajo de este umbral no existen niveles detectables de HAD. El control osmótico de la HAD es tan sensible que un cambio del 1-2% en la osmolalidad plasmática es suficiente para provocar un cambio detectable en la hormona.

La hipotensión y la disminución del volumen intravascular son potentes estímulos no osmóticos que aumentan en forma exponencial los niveles de vasopresina. Es interesante que el aumento en los niveles de vasopresina no altera la osmoregulación normal, debido a que la hipotensión aumenta la relación osmolalidad plasmática-vasopresina, de modo que se requieren mayores niveles de vasopresina plasmatica para mantener la osmolalidad normal. La hipovolemia

desvía la relación osmolalidad-vasopresina hacia arriba y a la izquierda cambiando el umbral para la liberación de vasopresina sin cambiar la sensibilidad de la relación.

Los estímulos de volumen y presión modifican la liberación de vasopresina. En forma inespecífica, impulsos aferentes de receptores de la aurícula izquierda, arco aórtico y seno carotideo transportados por el nervio vago inhiben la secreción de vasopresina; a la inversa, la reducción en la intensidad de la descarga aumenta la liberación de vasopresina. La expansión de volumen y los grandes aumentos en la presión arterial inhiben en forma transitoria la liberación de vasopresina, debido más a la acción de receptores auriculares de distensión que de baroreceptores arteriales.

Otros estímulos no osmóticos que son relevantes en la enfermedad crítica y en el shock séptico incluyen mediadores y hormonas que estimulan en forma directa la liberación de vasopresina, tales como la acetilcolina, histamina, nicotina, dopamina, prostaglandinas, angiotensina II y otras catecolaminas. En los pacientes críticos, la PaCO2 elevada o la PaO2 baja estimulan los quimioreceptores del cuerpo carotideo y aumentan los niveles de vasopresina. Dentro de los inhibidores de la liberación de vasopresina se incluyen los opioides, el ácido aminobutírico y el péptido natriurético atrial. La inhibición neurohumoral de la liberación de vasopresina es mediada por el óxido nítrico a través de la guanosina monofosfato. La norepinefrina tiene efectos complejos sobre la liberación de vasopresina.

Los niveles plasmáticos de vasopresina son menores de 4 pg/ml en el paciente normalmente hidratado en ayunas. El mecanismo renal de osmoreceptores-vasopresina es exquisitamente sensible. Como resultado, pequeños aumentos de la osmolalidad plasmática son rápidamente sensados, se libera vasopresina, y la osmolalidad urinaria aumenta, corrigiendo el aumento en la osmolalidad plasmática. La deprivación de agua aumenta la osmolalidad plasmática y eleva los niveles de vasopresina a 10 pg/ml. El aumento máximo de la osmolalidad urinaria requiere niveles de vasopresina cercanos a 20 pg/ml. La vasopresina es rápidamente metabolizada por vasopresinasas del hígado y del riñón, teniendo una vida media de 10 a 35 minutos. Una reducción del 75% en la filtración glomerular reduce el clearance de vasopresina al 30% en perros, y el hígado y los intestinos comparten el clearance esplácnico de la vasopresina por igual.

Los efectos renales de la vasopresina son complejos y requieren el conocimiento de la interrelación entre el balance osmoregulador y renovascular para interpretar los efectos de la hormona en la función renal y en el volumen minuto urinario. La vasopresina regula la osmolalidad urinaria aumentando la permeabilidad al agua de la membrana luminal del conducto colector cortical y medular, activando los receptores V2. Estos receptores están localizados en la membrana basolateral de las células principales del epitelio tubular de los conductos colectores. La activación del receptor V2 resulta en la generación de AMP cíclico y la activación de la proteín-kinasa A. La proteín-kinasa A por su parte, estimula la inserción de un canal de agua denominado acuaporina 2 (AQP2) en la membrana apical de los conductos colectores a través de vías que aun no han sido dilucidadas. Una vez que la AQP2 se inserta en la membrana apical, las moléculas de agua pueden entrar a las células principales. El agua sale de estas células en la membrana basolateral hacia el lado sanguíneo a través de canales de acuaporinas 3 y 4 (AQP3 y AQP4), resultando en la reabsorción transcelular de agua. Cuando el estímulo para la reabsorción de agua termina, la AQP2 es removida de la membrana apical por endocitosis.

La vasopresina contribuye además a la concentración de la orina aumentando el gradiente de concentración medular activando distintos transportadores de urea. La vasopresina también induce una disminución selectiva en el flujo sanguíneo de la medular interna sin alterar el flujo sanguíneo cortical, lo que contribuye a crear una capacidad máxima de concentración en el riñón.

Mientras que los solutos sufren reabsorción activa a nivel del túbulo distal, la magnitud de la reabsorción de agua en este segmento depende fundamentalmente de la presencia de HAD. En su ausencia se produce un transporte mínimo de agua hacia los capilares circundantes, y el líquido hipotónico que proviene del asa de Henle se hace progresivamente más hipotónico como consecuencia de la reabsorción activa de solutos. De tal modo, cuando la HAD se halla ausente, el contenido de solutos en la porción más distal del túbulo contorneado distal alcanza los valores más bajos que pueden observarse a lo largo de todo el nefrón, posiblemente del orden de 15 a 30 mOsm/kg. Esto es lo que ocurre durante la diuresis acuosa, en la diabetes insípida o en cualquier situación que impida actuar a la HAD. Cuando la cantidad de HAD presente es máxima, el túbulo contorneado distal es completamente permeable al agua, facilitando una reabsorción máxima de la misma, y a medida que se reabsorban solutos por mecanismos activos, el contenido tubular en este segmento se aproximará a la isotonicidad. Si la cantidad de HAD de que se dispone es inferior al máximo, la permeabilidad tubular al agua en este nivel se encontrará proporcionalmente disminuida, será menor la cantidad de agua que difundirá siguiendo a los solutos y el contenido tubular será hipotónico. La máxima concentración de orina que se alcanza en el hombre moderadamente hidropénico es de alrededor de 1.000 a 1.100 mOsm/kg, y puede llegar en circunstancias extremas a 1.400 mOsm/kg. En resumen, cuando los niveles plasmáticos de HAD son indetectables (< 1 pmol/l) el riñón excreta más de 10 litros de orina muy diluida por día. A la inversa, cuando el nivel plasmático alcanza a 5 pmol/l o más, el riñón excreta una orina muy concentrada en un volumen de aproximadamente 500-1.000 ml/día. La sensibilidad del sistema es tan alta que un cambio en la osmolalidad plasmática de 1 mOsm/kg es suficiente para aumentar la concentración de la orina en 100 mOsm/kg.

Paradójicamente, las dosis bajas de vasopresina inducen diuresis en humanos con síndrome hepatorenal e insuficiencia cardiaca congestiva, en pacientes en shock séptico, y en pacientes con hipotensión inducida por milrinona. El mecanismo de este efecto diurético de la vasopresina no ha sido totalmente explicado. Probablemente se produzca una subregulación de los receptores V2.

Regulación de la excreción renal de sodio

En la Tabla 5 se indican los distintos factores que aseguran el control de la excreción de sodio de modo de mantener un volumen de líquido extracelular prácticamente constante.

Tabla 5.- Factores involucrados en el control de la excreción de sodio 1.- Cambios en el volumen de líquido extracelular: Expansión: aumento de la excreción de sodio Contracción: disminución de la excreción de sodio 2.- Modificaciones en el aporte de sodio de la dieta: Reducción: disminución de la excreción de sodio Aumento: aumento de la excreción de sodio 3.- Cambios en el clearance de filtración glomerular. 4.- Cambios en la reabsorción tubular: Aldosterona Péptidos natriuréticos Ocitocina Cambios hemodinámicos: presión arterial

Aproximadamente 25 mEq de sodio en 180 litros de fluido son liberados diariamente en el filtrado glomerular de una persona normal. Alrededor del 60% de esta carga es reabsorbida a lo largo del túbulo contorneado proximal, alrededor del 25% a lo largo del asa de Henle, incluyendo la rama fina ascendente; alrededor del 5 al 7% a lo largo del túbulo contorneado distal, y el 3 al 5% a lo largo del sistema colector. Todas las células transportadoras de sodio a lo largo del nefrón expresan la bomba de Na-K ATPasa, inhibible por ouabaina, en su superficie basolateral, en contacto con la sangre. En la membrana luminal, por su parte, se expresan una serie de vías que permiten que el sodio entre a las células.

Ante los cambios en el volumen de fluido extracelular, se producen una serie de respuestas integradas en el riñón (Fig. 6). Los mayores sistemas antinatriuréticos son el eje renina-angiotensina-aldosterona y el aumento de la actividad nerviosa eferente simpática renal. El mecanismo natriurético más importante es la natriuresis por presión, debido a que el nivel de perfusión renal determina la magnitud de respuesta de todos los otros sistemas natriuréticos. Los péptidos natriuréticos atriales, ya descritos, constituyen el mayor sistema natriurético hormonal.

La angiotensina es una glicoproteína de 56 kD producida y secretada por el hígado. La renina es producida por el aparato yuxtaglomerular del riñón. La renina cliva el aminoácido 10 N-terminal del antiotensinógeno. Este decapéptido (angiotensina I), es clivado a su vez por la enzima de conversión de angiotensina (ACE). El producto resultante, angiotensina II, aumenta la resistencia vascular sistémica, estimula la secreción de aldosterona de las glándulas suprarrenales, y aumenta la reabsorción de sodio por los tubulos renales. Estos efectos disminuyen el sodio urinario y la excreción de cloruro.

Aumento de la reabsorción tubular de sodio

Aumento ERSNA Aumento angiotensina II Aumento aldosterona Aumento fracciónde filtración renal

Aumento activaciónde baroreceptores Aumento de renina

Disminución presión arterial

Contracción espacio extravascular

Volumen espacio extravascular normal

Expansión espacio extravascular

Aumento ANP Aumento presión arterial Aumento quininas

Aumento presión hidrostática intersticial renal Aumento prostaglandinas

Disminución reabsorción tubular de sodio

ERSNA: actividad nerviosa simpática eferente renal; ANP: péptido natriurético atrial

Fig. 6.- Respuesta integrada del riñón ante los cambios en el volumen de líquido extracelular.

La aldosterona, hormona mineralocorticoide por excelencia, entra al nefrón distal a través de la membrana plasmática e interaciona con su receptor, denominado receptor Tipo I. Esta interacción inicia la inducción de nuevas proteínas que, por mecanismos aun no dilucidados, aumentan el número de canales de sodio y de bombas Na-K ATPasa en la superficie celular. Esto aumenta el transporte trasespitelial de sodio y de potasio.

La hormona natriurética atrial, por su parte, aumenta cuando se produce un aumento de la precarga con la consiguiente dilatación auricular. La hormona tiene diversas funciones que incluyen pero no están limitadas a la estimulación de la actividad vagal aferente, aumento de la permeabilidad capilar, inhibición de la reabsorción de sodio y agua a nivel renal, inhibición de la liberación de renina, e inhibición de la contracción arteriolar. Estos efectos reducen la actividad nerviosa simpática, reducen la generación de angiotensina II, reducen la secreción de aldosterona, reducen la resistencia periférica total, y desplazan fluidos desde la vasculatura hacia el intersticio. El efecto neto de estas acciones es disminuir el volumen minuto cardiaco, el volumen vascular y la resistencia

periférica. Muchos efectos de los péptidos auriculares están disminuidos en pacientes con desordenes edematosos.

PATOLOGIA DE LA OSMOLALIDAD

En condiciones normales, la osmolalidad sérica es mantenida en límites estrechos y oscila entre 285 y 295 mOsm/Kg H2O. Las modificaciones no compensadas de solutos o de solvente originan cambios en más o en menos de la osmolalidad, es decir, los denominados estados hiperosmolales o hipoosmolales.

ESTADOS HIPEROSMOLALES

Los estados hiperosmolales pueden definirse como aquéllos en que la osmolalidad efectiva de los líquidos corporales se halla por encima de los valores normales. Esto generalmente obedece a una pérdida de agua corporal en mayor proporción que la eliminación concomitante de cloruro de sodio, con eliminación de orina hipotónica, o bien a la adición de un soluto que no es capaz de penetrar libremente en las células, como el manitol o la glucosa hipertónica (Tabla 6).

Tabla 6.- Diagnóstico diferencial de la hipertonicidad.Categoría LEC Sodio

plasmáticoAgua Fisiopatología Ejemplos

Deficiencia aislada de agua

Normal↑ ↓

Ingreso de agua < que la pérdida (ingreso

disminuido)

HipodipsiaCarencia de agua

↓ ↑ ↓Ingreso de agua < que la pérdida (aumento

de la pérdida)

HipertermiaHiperventilación Diabetes insípida

Deficiencia neta de fluido hipotónico ↓ ↑ ↓↓

Pérdida de agua > pérdida de sodio

QuemadurasVómitos, diarreas

N ↑ N ó ↓Pérdida isotónica con ingreso de agua < que

la pérdida

Obstrucción intestinal

↓ ↑ ↓Ingreso de agua < que

la pérdidaDiuréticos

Exceso de fluidos hipertónicos N ó ↑ ↑ N ó ↑

Acumulación de solutos efectivos

Hiperglucemia, manitol, CO3HNa

Se analizarán a continuación las situaciones clínicas que con mayor frecuencia cursan con hiperosmolalidad.

SÍNDROME DE HIPERNATREMIA

Definición. Se agrupan bajo esta denominación las situaciones clínicas en las cuales el sodio sérico aumenta por encima de 150 mEq/L.

Como el sodio tiene un acceso muy limitado al interior de las células, su aumento en el espacio extracelular condicionará una inmediata salida del agua intracelular, con objeto de mantener el equilibrio osmótico. De este modo se genera una pérdida neta de agua intracelular y una deshidratación intracelular verdadera.

Etiología. En prácticamente todos los casos la causa de la hipernatremia es una pérdida de agua que excede a la pérdida de sodio, y el estado hipernatrémico refleja, en definitiva, un ingreso inadecuado de agua (Tabla 7). La existencia de un mecanismo de sed normal reviste gran importancia fisiológica en estas circunstancias, ya que es virtualmente imposible una hipernatremia acentuada en un sujeto con un sistema nervioso central intacto y con libre acceso al agua.

Tabla 7.- Principales causas de hipernatremia.1.- Sobrecarga sódica: a.- Exceso de aporte de sodio:

• Por boca: error en la preparación de biberones, ingesta de agua de mar• Por vía endovenosa: empleo de soluciones salinas hiperosmolales, empleo de bicarbonato de

sodio en reanimación• Enemas salinas hipertónicas

b.- Retención de sodio:• Hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing

2.- Deshidratación: a.- Defecto de aporte de agua:

• Adipsia, coma, disminución de la conciencia b.- Pérdidas de agua superiores a las pérdidas de sal:

• Por vía renal: diabetes insípida (central o nefrogénica), diuresis osmótica, empleo de diuréticos

• Por vía extrarenal: digestiva, cutánea, respiratoria3.- Hipernatremia esencial o neurogénica

Epidemiología. Palevsky y col. han descripto dos poblaciones distintas de pacientes con hipernatremia. La primera, compuesta de pacientes con sodio sérico elevado al ingreso al hospital, representa el 0,2% de todas las admisiones. Estos pacientes son ancianos, y más del 60% son transferidos desde guarderías. Estos pacientes en general son portadores de infecciones graves.

El segundo grupo desarrolla la hipernatremia durante la internación, con una incidencia total del 1%. Se trata de pacientes de edad media, no difiriendo en tal sentido de la población hospitalaria general.

La hipernatremia adquirida en el hospital resulta de la inadecuada prescripción de fluidos en pacientes que tienen pérdidas de agua aumentadas y una incapacidad para aumentar su ingreso

oral de agua libre en respuesta a la hipertonicidad. El aumento de la pérdida hídrica es causada por una alteración de la capacidad de concentración renal en el 89% de los pacientes, así como por un aumento de las pérdidas extrarenales: pérdida enteral 40%; pérdidas insensibles 56%.

Fisiopatología. Se realizará el análisis fisiopatológico del síndrome de hipernatremia tomando como base la clasificación etiológica descripta en la Tabla 7.

1.- Síndrome hipernatrémico por sobrecarga sódica

a.- Exceso de aporte de sodio. Una ingesta muy elevada de sal sin un volumen adecuado de agua puede dar lugar a una hipernatremia grave, tal como ocurrió en el Binghampton General Hospital en 1962, en que por error se prepararon biberones con sal en lugar de azúcar, y fallecieron seis de los 14 lactantes expuestos. Una situación análoga se comprueba en los náufragos que ingieren agua de mar con un elevado contenido de cloruro de sodio.

La administración de soluciones endovenosas hiperosmolales en pacientes incapaces de referir sensación de sed es otra causa de hipernatremia por exceso de aporte. Un aporte de 300 mEq de bicarbonato de sodio, situación frecuente en el tratamiento del paro cardíaco, elevará la concentración de sodio sérico en 7 mEq y la osmolalidad en 14 mOsm/Kg. La expansión del espacio intracelular, por su parte, será de sólo 250 ml.

2.- Síndrome hipernatrémico por deshidratación:

La deshidratación puede definirse como un estado clínico de deficiencia de agua, en el cual se ha perdido un 6% o más del peso corporal en forma de agua. Para la situación particular que nos ocupa, el déficit de agua es mayor que el déficit concomitante de sodio, y ello determinará un estado hipernatrémico hiperosmolal.

a.- Defecto de aporte de agua. Es característico del paciente con trastornos de la conciencia incapaz de referir sensación de sed y de beber normalmente. Por lo general, se agregan hipertermia y pérdidas extrarenales que agravan la deshidratación.

b.- Pérdidas de agua superiores a las pérdidas de sal. La situación creada por la diabetes insípida será tratada por separado.

Es de particular interés la deshidratación con hipernatremia que se produce como consecuencia de la diuresis osmótica. Un ejemplo típico es el del paciente comatoso alimentado por sonda nasogástrica con una dieta rica en proteicas y escasa en agua. La mayor parte de las proteínas no se utilizan y se transforman en urea, cuya excreción determina una diuresis osmótica persistente. Esto, al igual que los otros tipos de diuresis osmótica, producirá un volumen grande de orina que será hipotónica con respecto al plasma. El flujo urinario relativamente alto produce la falsa impresión de que el paciente recibe un aporte hídrico adecuado, cuando en realidad se está estableciendo una contracción progresiva del volumen de agua corporal total.

Ha sido descrito un cuadro característico de contracción hiperosmolal e hipernatremia en relación con el empleo de diálisis peritoneal hipertónica.

El inadecuado reemplazo de las pérdidas de agua es la base fisiológica de la hipernatremia que ocurre en los grandes quemados, donde varían sin embargo los mecanismos de pérdida de agua. En este sentido, se han definido como factores causales el inadecuado reemplazo de las pérdidas por evaporación, la diuresis osmótica causada por un incremento de solutos en el filtrado glomerular, el déficit en la regulación osmolal y el probable rol de la sepsis.

La hipernatremia ha sido observada durante el período de recuperación de la insuficiencia renal aguda parenquimatosa y después de la resolución de la azoemia prerrenal. En ambas condiciones, la formación de orina con un exceso de agua en relación con su contenido isoosmótico de sodio ha sido imputada como mecanismo productor del aumento del sodio sérico. La hipernatremia fue también descrita como complicación potencial inmediata al trasplante renal.

Los pacientes diabéticos descompensados presentan habitualmente un estado hiperosmolar. A pesar del reemplazo cuidadoso de agua y electrolitos, la hiperosmolalidad y la hipernatremia son condiciones frecuentes en los pacientes hipercatabólicos.

El catabolismo del glucógeno y de las grasas produce agua metabólica y calorías. Los osmoles generados habitualmente se trasforman en dióxido de carbono, que se elimina por el pulmón. La combustión de estos dos substratos tiende a disminuir la osmolalidad de los líquidos orgánicos. La degradación proteica, por el contrario, involucra la formación de un exceso de sustancias osmóticamente activas, que tienden a aumentar la osmolalidad del organismo. Por tanto, la degradación metabólica de los carbohidratos produce agua libre, mientras que el catabolismo proteico produce osmoles libres.

Hipernatremia esencial o neurogénica:

Se denomina hipernatremia esencial o neurogénica al cuadro clínico que aparece en pacientes aparentemente normohidratados, oligodípsicos o adípsicos, que presentan una hipernatremia permanente sin hemoconcentración. Este proceso se ha descrito en relación con afecciones de la región hipotalámica anterior, de naturaleza tumoral, inflamatoria, degenerativa o traumática: pinealoma ectópico, craneofaringioma, adenoma cromófobo, glioma del quiasma, teratomas, aneurisma de la arteria cerebral anterior, traumatismo de cráneo, hidrocefalia, microcefalia, inflamaciones inespecíficas, etcétera.

Las exploraciones hidroelectrolíticas realizadas en estos pacientes ponen de manifiesto que la hipernatremia neurogénica está vinculada con un trastorno de la hidratación, consecuencia a su vez de un defecto del aporte de agua por adipsia y de un exceso de eliminación por insuficiencia de HAD. La constitución progresiva de este desequilibrio permite la adaptación por la aparición de mecanismos compensadores.

Hipernatremia en UTI:

En los pacientes críticos en UTI, varios factores se combinan para ponerlos en riesgo de hipernatremia. Muchos pacientes están intubados, y la mayoría tiene una alteración temporaria o definitiva de la conciencia. Estos pacientes son incapaces de compensar la pérdida excesiva de fluidos. En adición, muchos de ellos es probable que presenten enfermedades de base que producen

un aumento en la pérdida de agua y o un impedimento a la conservación renal de agua. Por último, los pacientes en UTI generalmente requieren infusiones de grandes volúmenes de fluidos debido a la naturaleza de la enfermedad de base (sepsis, hipovolemia). Estos fluidos son habitualmente isotónicos o discretamente hipertónicos. Si estos pacientes no reciben un aporte adecuado de agua libre de sodio, es probable que desarrollen hipernatremia.

Polderman y col. comprobaron, en un estudio de un año en una UTI polivalente, una incidencia de hipernatremia a la admisión del 8,9%, y el desarrollo de hipernatremia durante la estadía en UTI en el 5,7% de los pacientes. La mortalidad asociada con la hipernatremia a la admisión fue del 20,3%, mientras que aquellos pacientes que desarrollaron hipernatremia en UTI presentaron una mortalidad más elevada, del 32%. En general, la corrección de la hipernatremia adquirida en UTI resultó más dificultosa y en general más tardía que en el caso de la hipernatremia al ingreso.

Análisis fisiológico. Las consecuencias fisiológicas de la pérdida pura de agua son fácilmente deducibles. Existe una reducción proporcional del agua en los espacios intracelular y extracelular. Esta pérdida proporcional se distribuye de acuerdo con la distribución de solutos; por lo tanto, dos tercios de la pérdida derivan del espacio intracelular y un tercio del extracelular. Por ejemplo, si se pierden seis litros de agua en un individuo normal de 70 Kg, el agua corporal total disminuirá de 42 (60% de 70 Kg) a 36 litros. El nuevo valor de sodio puede ser calculado según:

[Na normal (mEq/l)] x [Agua corporal total normal] = [Na presente (mEq/l)] x [Agua corporal presente]

o

[Na normal (mEq/l) x [Agua corporal total]

[Na presente (mEq/l)] = [Agua corporal presente]

Para el ejemplo, el sodio presente será:

[Na presente] = (140) x (42)/(36) = 163 mEq/l

Puesto que el compartimento intravascular representa 1/12 del agua corporal total, sólo 80 ml de cada 1000 ml de pérdida hídrica provendrán de este compartimento, en consecuencia, en el ejemplo precedente, el compartimento intravascular habrá perdido 480 ml. Para depletar el compartimento intravascular en forma suficiente como para inducir hipotensión, o sea, más de 1.000 ml, se requerirá una pérdida total de agua mayor de 12 litros, lo cual elevaría el sodio sérico por encima de 190 mEq/l. Obviamente, la pérdida exclusiva de agua no podría inducir hipotensión. Excepto que el sodio se encuentre considerablemente elevado, por encima de 170 mEq/l, la presencia de hipotensión debe sugerir una pérdida concomitante de sodio o vasodilatación, ambas situaciones comunes en los pacientes críticos.

Cuadro clínico. La deshidratación es el síntoma dominante que afecta a la vez los compartimentos intracelular y extracelular. Esta deshidratación puede entrañar una pérdida de peso considerable, y el paciente referirá sensación de sed siempre que su estado de conciencia lo permita. La febrícula acompaña ocasionalmente a la hipernatremia, y desaparece cuando una hidratación adecuada revierte la situación.

Los síntomas y signos más importantes asociados con la hipernatremia están referidos al sistema nervioso central. Los trastornos neurológicos que determina la hipernatremia pueden ser atribuidos a la alteración de la concentración de electrolitos en los líquidos intra y extracelular del cerebro, con cambios en el volumen celular. Las células del cerebro son singulares por la capacidad que tienen de preservarse de la deshidratación, mediante la generación de nuevos solutos intracelulares, tales como la betaina, mioinositol y la glicerofosfocolina. Los nuevos solutos intracelulares atraen agua y mantienen el volumen celular. Los cambios osmolares también pueden determinar un daño lesional directo de las estructuras vasculares del cerebro.

En la hipernatremia aguda y grave, el desplazamiento osmótico del agua desde el interior de las células conduce a una abrupta deshidratación del cerebro, pudiendo producir ruptura vascular, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea y daño neurológico permanente o muerte. La brusca contracción cerebral es contrarrestada por una respuesta adaptativa que se inicia rápidamente y consiste en la ganancia de solutos por el cerebro que tiende a restaurar la pérdida de agua. Esta respuesta conduce a la normalización del volumen cerebral y justifica la escasa sintomatología de la hipernatremia que se desarrolla lentamente. Sin embargo, la normalización del volumen cerebral no corrige la hiperosmoalidad en el cerebro. En pacientes con hiperosmolalidad prolongada, el tratamiento agresivo con fluidos hipotónicos puede producir edema cerebral que puede conducir al coma, convulsiones y muerte.

El efecto primario de la hipernatremia y de la hiperosmolalidad es habitualmente la depresión del sensorio, con letargo que progresa al coma. En los niños son comunes los signos de irritabilidad y un chillido audible. Puede aparecer rigidez muscular con espasticidad. Se han descrito temblores y ataques epilépticos. Las alucinaciones son frecuentes. En pacientes con hipernatremia neurógena de larga evolución puede predominar la debilidad muscular, acompañada en ocasiones de pseudoparálisis.

En los niños, la hipernatremia grave y prolongada puede generar lesión cerebral permanente, con espasticidad y retardo del crecimiento y del desarrollo intelectual.

Los síntomas pulmonares son muy frecuentes y consisten en taquipnea que agrava la deshidratación, pausas apneicas e infecciones agudas. Los efectos cardiovasculares de la hipernatremia están relacionados principalmente con el descenso de la volemia por deshidratación. No hay cambios electrocardiográficos característicos de la hipernatremia.

Laboratorio. La natremia es elevada y suele oscilar entre 150 y 180 mEq/l. La cloremia se eleva concomitantemente con la natremia, y la potasemia es variable. La acidosis metabólica es frecuente. La osmolalidad plasmática está siempre aumentada, en general por encima de 340 mOsm/kg H2O. La uremia está moderadamente aumentada, por insuficiencia renal funcional. La eliminación urinaria de sodio es comúnmente baja.

Diagnóstico. La evaluación inicial de un paciente con hipernatremia involucra el reconocimiento del estado de la volemia (Fig. 7). Los pacientes con hipernatremia hipovolémica pierden tanto sodio como agua, pero relativamente más agua. En el examen físico, exhiben signos de hipovolemia. Las causas principales son las pérdidas hipotónicas de agua desde el riñón o desde el tracto gastrointestinal. La hipernatremia euvolémica refleja pérdidas de agua acompañadas por una ingesta inadecuada. Puesto que esta hipodipsia es infrecuente, la hipernatremia habitualmente aparece en personas que no tiene acceso al agua o que presentan trastornos neurológicos que distorsionan la percepción de la sed, tratándose en particular de niños y ancianos. Las pérdidas extrarenales de agua se producen desde la piel o el tracto respiratorio, en pacientes febriles o con otros estados hipermetabólicos. La presencia de una osmolalidad urinaria muy alta refleja una respuesta intacta de los osmoreceptores, la hormona antidiurética y el riñón. El valor de sodio urinario (UNa) varía con la ingesta de sodio. Las pérdidas renales de agua que conducen a la hipernatremia euvolémica son consecuencia de un defecto en la producción o liberación de vasopresina (diabetes insípida central) o un trastorno en la respuesta del conducto colector a la hormona (diabetes insípida nefrogénica).

Evaluación del estado de la volemia

Hipovolemia Euvolemia (no edemas) Hipervolemia Agua total ↓↓ Agua total ↓ Agua total ↑ Sodio total ↓ Sodio total ↔ Sodio total ↑↑

UNa>20 UNa<20 UNa variable UNa>20

Pérdidas renales Pérdidas extrarenales Pérdidas renales Pérdidas extrarenales Ganancia de sodioDiuréticos Sudoración excesiva Diabetes insípida Pérdidas insensibles Primaria (ingesta)Postobstrucción Quemaduras Hipodipsia Respiratorias HiperaldosteronismoEnfermedad renal Diarreas Cutáneas Síndrome Cushing Intrínseca Fístulas Diálisis hipertonica

Solución de CO3HNa

Fig. 7.- Algoritmo diagnóstico para la hipernatremia

Pronóstico. La mortalidad de los estados hiperosmolales crónicos es elevada. En un grupo de pacientes ancianos hospitalizados con hipernatremia (Na>148) la mortalidad fue del 42%, siete veces más que la correspondiente a pacientes de igual grupo de edades sin aumento del sodio.

Tratamiento. El manejo de los estados hipernatrémicos requiere, aparte de la resolución de las causas específicas que los condicionan, la administración de solvente.

El tratamiento de la hipernatremia tiene como objetivo restaurar a la normalidad la osmolalidad y el volumen. La velocidad de corrección depende de la velocidad de desarrollo del

síndrome y de los síntomas asociados. La hipernatremia crónica es bien tolerada, y la corrección rápida no ofrece ventajas y puede ser riesgosa por cuanto produce edema cerebral. La velocidad de corrección de la hipernatremia crónica (de más de dos días de evolución) no debe exceder de 0,7 mEq/l/hora o alrededor del 16% de la natremia sérica por día. La hipernatremia aguda debe ser tratada rápidamente. Cuando la hipernatremia se acompaña de alteraciones hemodinámicas debido a depleción de volumen, la solución inicial debe ser la salina isotónica, el propósito es restaurar el volumen rápidamente sin reducir en forma concomitante y brusca el sodio sérico.

Una valoración aproximada del balance negativo de agua de un paciente hipernatrémico, suponiendo que la pérdida de agua no ha sido acompañada por una pérdida de sodio concomitante, se obtiene con la siguiente fórmula:

Déficit de agua libre = 0,6 x peso corporal (kg) x [(sodio plasmático/140) - 1]

Este cálculo asume condiciones de estado estable en el momento de la determinación del sodio sérico. La mitad de la pérdida puede ser reemplazada en las primeras 12 horas y el resto en un período de 24 a 36 horas. Las pérdidas concomitantes, insensibles y renales, que ocurren durante el período de rehidratación, también deben ser reemplazadas. Las pérdidas de agua pueden ser reemplazadas utilizando una solución de dextrosa al 5% o una solución de agua destilada por vía digestiva.

En pacientes con hipernatremia secundaria a la administración de solutos, la misma es aguda y debe ser corregida rápidamente. Estos pacientes habitualmente están sobrecargados de volumen y requieren la administración de agua y la remoción de solutos, lo cual se puede lograr con el empleo de un diurético de asa que facilita la excreción de sodio. En pacientes con sobrecarga volumétrica masiva o insuficiencia renal, puede ser necesario el empleo de diálisis.

En la hipernatremia neurogénica, se han recomendado la rehidratación, la restricción sódica y el empleo de vasopresina.

DIABETES INSÍPIDA

Concepto. La diabetes insípida central es el síndrome resultante de la insuficiencia de producción o liberación de hormona antidiurética en el sistema neurohipofisario, en cantidades suficientes como para asegurar la conservación renal de agua libre necesaria para el equilibrio homeostático. Se requiere la pérdida de aproximadamente el 75% de las neuronas secretoras de ADH para que se desarrolle una poliuria clínicamente importante. Muchos pacientes tienen una diabetes insípida incompleta, y por tanto, retienen una capacidad limitada para concentrar la orina y conservar agua libre en la etapa de estimulación osmótica o hemodinámica importante. En presencia de una diabetes insípida completa, se produce una pérdida de grandes volúmenes de orina hipotónica (osmolalidad<300 mOsm/L y densidad <1.010) y contracción hiperosmolal si no se reemplaza suficiente volumen de agua.

La diabetes insípida nefrogénica (DIN), que puede ser congénita o adquirida, resulta del fallo del riñón para responder a la vasopresina. Muchos adultos con DIN tienen una anormalidad adquirida.

Etiología. Las causas principales de diabetes insípida central, por orden de frecuencia, son: 1) idiopática: aproximadamente el 25%, puede ser congénita y familiar; 2) poshipofisectomía; 3) fracturas de la base del cráneo; 4) tumores supraselares e intraselares; 5) histiocitosis y enfermedades de Schuller-Christian; 6) enfermedades granulomatosas; 7) lesiones vasculares; 8) encefalitis o meningitis. Los pacientes en muerte cerebral generalmente desarrollan una diabetes insípida severa, y esto es particularmente relevante en el manejo de potenciales donantes de órganos.

Todas las lesiones clinicopatológicas asociadas con diabetes insípida afectan la zona de los núcleos supraópticos o la mayor parte del tallo hipofisario. La lesión aislada de la hipófisis no produce diabetes insípida permanente.

Como ya se destacó, la diabetes insípida nefrogénica puede ser congénita o adquirida. Las formas congénitas presentan en el 90% de los casos una patente de herencia ligada al X; las restantes tienen una patente autosómica recesiva o dominante. La DIN congénita es atribuible a mutaciones en el receptor V2 de la AQP2. Las formas adquiridas son las más frecuentes en el adulto, siendo las causas más comunes la terapéutica con litio, la hipercalcemia, la hipokalemia, la malnutrición proteica y la liberación de una obstrucción ureteral.

Cuadro clínico. La diabetes insípida puede ocurrir a cualquier edad y no existe preponderancia de sexo. Casi todos los casos de diabetes insípida verdadera comienzan de forma súbita. La sed persistente constituye un síntoma clásico de la enfermedad y el paciente muestra predilección por el agua helada. El volumen urinario puede variar entre 3.000 y 15.000 ml, y es casi constante la nicturia.

En forma característica, la suspensión de la ingesta hídrica en un paciente con diabetes insípida grave determina una pérdida de peso extremadamente rápida, sed muy intensa y aparición de contracción hiperosmolal.

La diabetes insípida no se asocia con ninguna anomalía bioquímica, aparte de la alteración del sistema de concentración urinaria.

La diabetes insípida que aparece en los traumatismos de cráneo o en la cirugía sobre el área hipotálamo-hipofisaria puede seguir una variedad de patentes en su desarrollo y ser permanente o transitoria.

Las características clínicas de la diabetes insípida nefrogénica congénita incluyen hipernatremia, hipertermia, retardo mental, y repetidos episodios de deshidratación en pacientes que no pueden obtener una ingesta adecuada de agua.

Diagnóstico diferencial. La diabetes insípida debe diferenciarse de todos los síndromes poliúricos. (Tabla 8).

Tabla 8.- Causas de poliuria.Causas Ejemplos

Expansión del volumen extracelular por ingesta de agua libre

Ingesta compulsiva de aguaBebedor compulsivo de cerveza

Excesiva carga de solutos urinarios Carga de glucosa: diabetes mellitusCarga de manitolCarga de sodio por excesiva ingesta (ahogamiento)

Natriuresis intensa acompañada de diuresis de urea

Fase poliúrica de la insuficiencia renal agudaEliminación de una obstrucción urinariaInsuficiencia renal crónicaTratamiento con urea del SSIHAD

Deterioro de la hipertonicidad del intersticio medular

Ingesta compulsiva de aguaTerapia con diuréticos de asaNefritis tubulointersticial aguda y crónica

Carencia parcial o completa de vasopresina Diabetes insípida parcial o completaFalta de respuesta tubular a la vasopresina (diabetes insípida nefrogénica)

Congénita: ligada al cromosoma X o autosómicaAdquirida: drogas (demetilclortetraciclina, litio, anfotericina), alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipercalcemia), enfermedad intersticial renal

En presencia de una poliuria con orinas hipoosmolales (osmolalidad urinaria menor de 300 mOsm/kg) existen tres diagnósticos posibles: 1) diabetes insípida central o neurogénica; 2) ausencia de respuesta renal a la HAD o diabetes insípida nefrogénica; y 3) aumento de la ingesta de agua o polidipsia primaria.

En individuos sanos, la privación de agua aumenta la osmolalidad plasmática, lo que estimula la secreción de vasopresina por la posterohipófisis. Esta actúa sobre el riñón para aumentar la osmolalidad urinaria a 1.000 a 1.200 mOsm/kg y restaurar la osmolalidad plasmática a valores normales. La administración de vasopresina exógena no aumenta más la osmolalidad urinaria debido a que existe una respuesta máxima a la liberación endógena individual de vasopresina. En pacientes con diabetes insípida central completa, la privación de agua aumenta la osmolalidad plasmática pero la osmolalidad de la orina permanece por debajo de 290 mmol/kg y no aumenta. En aquellos con diabetes insípida central completa, la osmolalidad puede aumentar en aproximadamente 200 mOsm/kg en respuesta a la vasopresina exógena. En contraste, la vasopresina no puede aumentar la osmolalidad urinaria en pacientes con DIN completa. Los pacientes con diabetes insípida parcial pueden tener cierto aumento de la osmolalidad urinaria a 400 a 500 mmol/kg durante la privación de agua, niveles muy por debajo de aquellos en los individuos normales. La administración de vasopresina exógena puede aumentar la osmolalidad de la orina en aproximadamente 200 mOsm/kg en pacientes con diabetes insípida central parcial, pero no en pacientes con DIN parcial. Un test de privación de agua no distinguirá entre pacientes con DIN parcial y aquellos con polidipsia psicogénica. La medición del volumen de orina durante un test de privación de agua no es de utilidad.

Es útil medir los niveles de vasopresina plasmática en el diagnóstico diferencial de la poliuria. Los pacientes con diabetes insípida central o parcial tienen niveles de vasopresina plasmática que son subnormales con respecto a la osmolalidad plasmática. En contraste, los pacientes con DIN parcial o completa o aquellos con polidipsia psicogénica tienen niveles elevados de vasopresina plasmática.

Tratamiento. La poliuria y polidipsia características de la diabetes insípida son molestas pero no graves, siempre que el mecanismo de la sed esté intacto y el paciente esté lúcido y sea capaz de ingerir suficiente cantidad de agua como para mantener una osmolalidad adecuada. En pacientes que no ingieren una cantidad conveniente de agua, rápidamente se desarrolla hipernatremia e hiperosmolalidad. En estos casos, se debe administrar solución dextrosa en agua para corregir la hiperosmolalidad. La administración de solución salina para reemplazar la pérdida de volumen es riesgosa, ya que brinda una carga osmótica adicional al riñón, pudiendo agravar la deshidratación. La metodología del reemplazo hídrico no difiere de la indicada en Síndrome de hipernatremia.

Los pacientes con deficiencia completa de HAD habitualmente requieren reemplazo hormonal.

Desmopresina. La desmopresina (dDAVP) es un análogo sintético de la HAD. La misma actúa en forma rápida y efectiva sin producir un aumento indeseable de la presión arterial. La formulación oral es efectiva y debe ser considerada el tratamiento de primera línea. Se debe administrar una dosis inicial de 0,1 mg por vía oral, la cual es habitualmente efectiva para controlar la diabetes insípida en el postoperatorio. La dosis subcutánea es de 0,5 a 1 ml (2 a 4 µg) dividida en dos dosis. Las ventajas de la dDAVP son su efecto prolongado, la facilidad de administración y la falta de efectos colaterales.

Lisinavasopresina. Es una solución intranasal, con una vida media de 4 a 6 horas, y se administra en spray 4 a 5 veces por día.

Arginina vasopresina. Sólo se utiliza en situaciones agudas. La preparación se formula como 20 U presoras/ml. La dosis usual es de 2 a 5 U SC o IM cada 4-6 horas. La terapéutica debe ser acompañada de un control del ingreso de fluidos, volumen minuto urinario, osmolalidad plasmática y de orina, sodio sérico y peso corporal. En terapia intensiva es práctico el empleo de vasopresina en perfusión endovenosa continua, empezando con 2,5 U/h y titulando luego la dosis hasta obtener una diuresis horaria de aproximadamente 100 ml/hora.

Tanato de pitresin. Solución oleosa de efecto prolongado (24 a 72 horas). La dosis es de 2 a 5 U SC cada 12-24 horas.

Clorpropamida. Solo es útil en pacientes con diabetes insípida central que tienen cierta capacidad residual para producir HAD. La dosis usual es de 100 a 500 mg/día.

Diuréticos tiacidicos y dieta hiposódica. Se utiliza hidroclorotiazida en dosis de 50 mg por día asociada a suplemento de potasio o amiloride. Es útil en la diabetes insípida nefrogénica.

Carbamazepina. 200 a 600 mg por día. Se puede utilizar en pacientes con diabetes insípida parcial y convulsiones asociadas.

Clofibrate. 500 mg cada 6 horas. Util en pacientes con diabetes insípida parcial.

En terapia intensiva, la situación más frecuente es la observada en pacientes con diabetes insípida aguda postquirúrgica o por traumatismos. En estos casos, la hipernatremia se puede desarrollar rápidamente, puede ser severa, y requiere terapéutica con solución de dextrosa en agua intravenosa, según los cálculos indicados previamente. Para reducir el flujo urinario y simplificar el manejo de fluidos se puede utilizar arginina vasopresina parenteral en una dosis de 5 U subcutánea o desmopresina en dosis de 1 a 2 µg SC. Los intervalos entre las dosis se determinan a través del monitoraje frecuente del volumen urinario y la composición electrolítica de sangre y orina. Luego de la fase aguda, la diabetes insípida en estos casos se resuelve en forma completa, o puede persistir y requerir tratamiento de reemplazo hormonal.

ESTADOS HIPOOSMOLALES

La hipoosmolalidad debe ser definida como una disminución en la osmolalidad plasmática y en el sodio sérico por debajo de 270 mOsm/kg y 130 mEq/l, respectivamente. En la práctica siempre es indicativa de algún defecto en la excreción de agua. El aumento de la ingesta hídrica puede contribuir al problema, pero por excepción es un factor suficiente si la función excretora del riñón es normal.

Las anormalidades en la excreción de agua pueden depender de alteraciones en la secreción de HAD o en la función renal (Tabla 9).

Tabla 9.- Clasificación patogénica de los síndromes hipoosmolales.Disminución de la excreción de agua: HAD dependiente Primaria: Síndrome de secreción inapropiada de HAD Secundaria: hipoaldosteronismo, abuso de diuréticos, diarrea, hemorragia, hipocortisolismo HAD independiente Primaria: enfermedad renal generalizada Secundaria: insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, edema idiopático Ingreso excesivo de agua Polidipsia psicógena o compulsiva

SINDROME DE HIPONATREMIA

Definición. El término síndrome hiponatrémico se debe utilizar para designar las situaciones clínicas o experimentales en las cuales existe una reducción en la concentración del sodio sérico por debajo de 135 mEq/l. La hiponatremia ocurre en muchos estados patológicos, siendo el trastorno electrolítico más frecuentemente observado en la población hospitalaria, con una incidencia del 15 al 22%. Si se utiliza como punto de corte un valor de 130 mEq/l, la incidencia de hiponatremia oscila entre 1 y 4% en la mayoría de los estudios. La incidencia de hiponatremia aumenta con la edad.

Clasificación. Una aproximación útil para el diagnóstico diferencial de la hiponatremia comienza con una evaluación de la osmolalidad sérica.

La hiponatremia habitualmente, pero no siempre, refleja una hipoosmolalidad del espacio extracelular. Todos los pacientes con osmolalidad plasmática baja medida directamente por descenso del punto crioscópico están hiponatrémicos, debido a que un descenso significativo de la osmolalidad plasmática no se puede producir sin un descenso concomitante de la concentración de sodio, que es el catión principal del líquido extracelular. Sin embargo, no todos los pacientes con sodio sérico bajo tienen una osmolalidad baja.

El sodio está confinado a la fase acuosa del suero, y una excesiva cantidad de lípidos o proteínas en el suero disminuye la proporción de agua en el mismo. En estos casos, la medición con fotometría de llama, que mide la concentración de sodio en el volumen de la muestra pero no realiza una corrección para el descenso de la fase acuosa, subestimará su verdadero valor, dando origen a las denominadas pseudohiponatremias, en las cuales el sodio está aparentemente disminuido pero la osmolalidad está conservada.

Por otra parte, en pacientes con una excesiva concentración sérica de moléculas de bajo peso molecular y osmóticamente activas, como la glucosa, maltosa y manitol, puede existir una disminución dilucional del sodio medido, produciendo la paradoja de la presencia de hiponatremia con hiperosmolalidad. La glucosa en los estados insulinoprivos no es permeable a través de las membranas celulares, y por su presencia en el líquido extracelular atrae agua desde las células al intersticio, produciendo deshidratación celular y disminución del sodio sérico. Esta hiponatremia se considera como translacional, puesto que el descenso de la natremia refleja no un cambio en el agua corporal total, sino un movimiento desde el líquido intracelular al extracelular. Un aumento de 100 mg/dl (5,6 mmol/L) en la concentración sérica de glucosa disminuye el sodio sérico en aproximadamente 1,7 mmol/L, con un aumento concomitante de la osmolalidad sérica de aproximadamente 2,0 mOsm/kg de agua. La hipertonicidad resultante puede ser agravada por la diuresis osmótica.

Una clasificación adecuada del síndrome hiponatrémico asociado con hipoosmolalidad sérica es la que se basa en el estado de la volemia y del capital sódico total del organismo. De este modo, se pueden clasificar las hiponatremias como sigue:

a) Hiponatremias por depleción sódica: existe una disminución del capital sódico.

b) Hiponatremias por dilución: se trata de pacientes con capital sódico normal.

c) Hiponatremias con incremento de la reserva de sodio: son los pacientes portadores de edemas.

Etiología. En función de la clasificación antes citada, se pueden establecer los distintos factores etiológicos responsables de un cuadro de hiponatremia (Tabla 10 y Fig. 8).

Tabla 10.- Clasificación etiológica de los síndromes de hiponatremia

Disminución de la reserva de sodio (factores de depleción sódica) Pérdidas digestivas: vómitos, diarreas, laxantes Pérdidas cutáneas: transpiración profusa Pérdidas renales: Con riñón sano: empleo de diuréticos, insuficiencia suprarrenal Con riñón enfermo: insuficiencia renal crónica, nefritis perdedora de sal, lesiones tubulares, tóxicos (anfotericina), hipercalcemia, hipopotasemia Mucoviscidosis Reserva intacta de sodio (factores de retención hídrica) Insuficiencia renal aguda Síndrome de secreción inapropiada de HAD Mixedema Incremento de la reserva de sodio Cirrosis Descompensación cardíaca Insuficiencia renal Hipoproteinemia: síndrome nefrótico

HIPONATREMIA

Evaluación de la osmolalidad/ tonicidad del suero

Osmolalidad sérica Osmolalidad sérica Osmolalidad sérica normal baja elevada

Hiponatremia isotónica Hiponatremia hipertónica Pseudohiponatremia Hiperglucemia Hiperlipidemia Empleo de manitol Hiperproteinemia

Hiponatremia hipotónica

Evaluar el estado de la volemia

Hipovolemia Isovolemia Hipervolemia

Hiponatremia hipovolémica Hiponatremia isovolémica hipotónica Hiponatremia hipervolémicahipotónica hipotónicaPérdidas renales Síndrome SIHA CirrosisInsuficiencia adrenal Psicosis aguda Insuficiencia cardiaca Empleo de diuréticos Alteraciones del SNC Síndrome nefróticoNefropatía perdedora de sal Drogas (ciclofosfamida, vincristina, Insuficiencia renalSíndrome de pérdida cerebral haloperidol, thirodazina, carbamacepina, de sal desmopresina, ibuprofeno, opioides,Pérdidas extrarenales antidepresivos tricíclicos, foxetina)Hemorragia Infecciones pulmonaresPérdidas gastrointestinales Dolor severo Pérdidas por piel Trauma

Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo

Fig. 8.- Clasificación y etiologías comunes de la hiponatremia

Fisiopatología. Se realizará el análisis fisiopatológico del síndrome hiponatrémico, tomando como base la clasificación etiológica descrita en la Tabla 10.

1.- Síndrome hiponatrémico con depleción de la reserva de sodio:

La hiponatremia con contracción de volumen se produce en pacientes que tienen un déficit tanto del volumen total de sodio como del volumen total de agua, siempre que el déficit de sodio exceda al déficit de agua. La concentración urinaria de sodio será baja, excepto que el riñón

sea el lugar de la pérdida inapropiada de fluidos (empleo de diuréticos o pérdida renal de sodio), o que una alcalosis metabólica severa con bicarbonaturia obligue a la pérdida renal de sodio.

a) Pérdidas digestivas. Los vómitos, la dilatación gástrica aguda, la succión nasogástrica y el drenaje por gastrostomía ocasionan pérdidas de agua, electrolitos y ácido clorhídrico. El efecto inmediato de tales pérdidas consiste en deshidratación isotónica y alcalosis metabólica. En un principio, las pérdidas de iones hidrógeno y cloro dominan el cuadro clínico; posteriormente, la pérdida de iones sodio llega a ser la característica manifiesta y, en última instancia, la pérdida de iones potasio es la que produce la alteración grave del balance electrolítico.

La hiponatremia en el síndrome de pérdida gástrica se produce por los vómitos, el paso de iones de sodio a las células, la dilución de los electrolitos extracelulares por el agua endógena y la excreción de algunos iones de sodio en la orina en forma de bicarbonato o fosfato de sodio.

La diarrea severa puede ser de origen infeccioso, producida por abuso de laxantes o por tumores intestinales. Las pérdidas de jugos digestivos siempre son hipotónicas con respecto al plasma, y deberían cursar con hipernatremia. En muchas situaciones, sin embargo, las pérdidas son sustituidas con soluciones hipotónicas, incluyendo agua, té o solución glucosada, en cuyo caso el resultado final será la contracción de volumen con hiponatremia.

b) Pérdidas cutáneas. La pérdida de sodio por transpiraciones profusas es menor que la pérdida concomitante de agua, ya que el sudor es una solución hipotónica con respecto al plasma. Por ende, su pérdida aislada ordinariamente genera hipernatremia, excepto por el hecho de que muchos pacientes ingieren agua pura como reemplazo. En estas circunstancias, el riñón normal responde disminuyendo la excreción renal de sodio a cantidades no mensurables. La osmolalidad urinaria se incrementa a causa de la contracción de volumen.

c) Insuficiencia renal crónica. Aunque el volumen de filtración se halla disminuido en los pacientes con insuficiencia renal crónica, hasta el punto de que las pérdidas de sodio son mínimas y el sodio orgánico total puede estar realmente aumentado, ello no descarta la existencia de una hiponatremia. En estas circunstancias, su probable origen se debe, en parte, al efecto ejercido por el grave trastorno metabólico, secundario al escaso rendimiento de la bomba energética, a expensas de la cual se mantiene la concentración extracelular de sodio dentro de límites normales. No es infrecuente, por otro lado, que una dieta hiposódica estricta lleve a una depleción verdadera de la reserva de sodio del organismo. En ocasiones, en pacientes con insuficiencia renal crónica e hipertensión, la hiponatremia puede precipitarse como consecuencia de una restricción incontrolada de la ingesta de sal, mal indicada, con el fin de tratar la hipertensión.

La hiponatremia tiene gran significación en la insuficiencia renal crónica, ya que mientras en las personas normales se precisa una fuerte depleción de sodio para que disminuya la filtración glomerular, en los portadores de insuficiencia renal es suficiente con una depleción de sodio discreta para que se produzca una caída del volumen de filtración y de esta forma, se precipite o intensifique la retención nitrogenada.

d) Enfermedad de Addison. La pérdida de sodio por los túbulos renales es la característica más saliente de la insuficiencia suprarrenal. La falla en la reabsorción se produce en los túbulos

contorneados distales, y el origen del defecto estriba en la disminución de la producción de aldosterona. Cabe recordar que el 85% de la reabsorción de sodio se verifica en los túbulos proximales y que este segmento tubular no es controlado por la corteza suprarrenal. En cambio, ésta interviene en el intercambio de sodio por potasio en los túbulos distales.

e) Nefritis perdedora de sal. Aparece en pacientes con una insuficiencia renal crónica y glándulas suprarrenales normales. Este patrón de respuesta es bastante común en la enfermedad quística medular. El síndrome se caracteriza por hipocloremia, hiponatremia, hipopotasemia, acidosis, uremia, deshidratación extracelular hipotónica y colapso circulatorio. En estos pacientes la pérdida urinaria de sodio supera los 20 mEq/L.

f) Empleo de diuréticos. En un estudio realizado por Sonnenblick y col., se demostró la participación preponderante de los diuréticos como causales de pérdida de sodio. La hiponatremia se desarrolla dentro de los 14 días en la mayoría de los pacientes que reciben tiacidas, pero no en aquéllos que reciben diuréticos de asa, quienes presentan hiponatremia más raramente y en forma más tardía. La hiponatremia inducida por diuréticos es cuatro veces más frecuente en la mujer que en el hombre.

El mecanismo por el cual los diuréticos condicionan la hiponatremia es complejo. La causa principal de la hiponatremia inducida por las tiacidas parece ser la interferencia con el mecanismo de dilución de la orina atribuible a un bloqueo del cotransporte de Na+ y Cl- en el túbulo contorneado proximal. La pérdida crónica de sodio sin el reemplazo adecuado sería una causa contribuyente, así como la hipopotasemia asociada al efecto kaliurético de los diuréticos. Por otra parte, se ha señalado la posibilidad de una secreción incrementada de hormona antidiurética en respuesta a una reducción de la volemia.

2.- Síndrome hiponatrémico con reserva de sodio intacta:

Los pacientes en esta categoría están euvolémicos por el examen físico pero comúnmente tienen un aumento del agua corporal total sin un aumento marcado en el sodio corporal total. Esto explica la falta de edemas. Estos individuos tienen la forma pura de hiponatremia dilucional.

a) Insuficiencia renal aguda. En la IRA, la hiponatremia no indica necesariamente que existan pérdidas de sodio. En estos casos, la hiponatremia responde a dos causas: administración excesiva de líquidos libres de sodio y formación excesiva de agua endógena. En estas circunstancias, la hipotonía puede inducir el desarrollo de hiperhidratación celular, con signos y síntomas propios de la intoxicación acuosa.

b) Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHAD). En l957, Schwartz y Bartter describieron un síndrome clínico asociado al cáncer de pulmón, caracterizado por hiponatremia, suero hipoosmolal, pérdida renal de sodio y orina hiperosmolal con relación al plasma, sin señales de enfermedad renal o suprarrenal, y consideraron que el síndrome provenía de la secreción inadecuada de hormona antidiurética. En efecto, el SSIADH es un estado de retención primaria de agua inducido por un nivel excesivamente elevado de HAD en relación al nivel concomitante de osmolalidad plasmática.

En la Tabla 11 se indican los criterios para establecer el diagnóstico de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Tabla 11.- Criterios para el diagnóstico de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Esenciales1. Disminución de la osmolalidad efectiva del fluido extracelular (Posm<270 mmol/kg).2. Concentración inapropiada de la orina (Uosm>100 mmol/kg con función renal normal) para el nivel

existente de hipoosmolalidad.3. Euvolemia clínica, definida por la ausencia de signos de hipovolemia (ortostatismo, taquicardia,

sequedad de piel y mucosas ) o hipervolemia (edema, ascitis).4. Aumento de la excreción urinaria de sodio ante un ingreso normal de sal y agua (>20 mOsm/kg).5. Ausencia de otras causas potenciales de hipoosmolalidad y euvolemia: hipotiroidismo, enfermedad de

Addison; o empleo de diuréticos.Suplementarios

1. Test de carga de agua anormal: incapacidad de excretar al menos el 90% de un aporte de 20 ml/kg de agua en cuatro horas y o incapacidad de diluir la Uosm a < 100 mOsm/kg.

2. Niveles inapropiados de HAD en relación a la osmolalidad plasmática. En presencia de una osmolalidad plasmática baja, los niveles de HAD deben ser indetectables, excepto que esté presente un estímulo no osmótico, tal como ocurre en el SSIHAD.

3. Ausencia de corrección de los niveles de sodio plasmático con la expansión de volumen, pero mejoría con la restricción hídrica.

En la Tabla 12 se indican las distintas etiologías reconocidas del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Tabla 12.- Causas del síndrome de secreción inapropiada de HAD. Tumores: carcinoma broncogénico, cáncer de páncreas, duodeno, próstata, linfoma, timoma Procesos intratorácicos: TBC cavitada, neumonías, enfisema, asistencia respiratoria, EPOC, comisurotomía mitral Lesiones del SNC: traumatismos, meningitis, encefalitis, S. Guillain-Barré, hemorragia subaracnoidea, ACV, tumores, psicosis Porfiria aguda Drogas: ciclofosfamida, clorpropamida, vincristina, clofibrato, hidroclorotiacida, tolbutamida, fursemida, carbamacepina, morfina, metoxifluorano, inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina), ectasis SIDA: neumonía por P.jirovici, linfomas, infecciones del SNC

La fisiopatología de las anormalidades hidroelectrolíticas que se producen en el SSIHAD son básicamente las mismas para todas sus formas. Se debe destacar que la alteración en la función de dilución de la orina en sí no determina ninguna anormalidad clínicamente reconocible, excepto que el ingreso de agua sea mayor que lo normal. En este caso, el agua extra es retenida y se produce

dilución y expansión de los fluidos orgánicos. Esto conduce a una excreción aumentada de sodio, respuesta fisiológica normal que mejora la hipervolemia, pero que exacerba la hipoosmolalidad. Es importante destacar que la gravedad de estas anormalidades está determinada fundamentalmente por la magnitud del ingreso hídrico y no por el grado de alteración en la secreción de HAD.

Recientemente se han descrito dos síndromes relacionados con el SSIHAD: el reset osmostat y el cerebral salt wasting syndrome.

En el reset osmostat existe hiponatremia y un descenso del umbral al cual el osmoreceptor central inicia la liberación de hormona antidiurética. Es habitual que se superpongan episodios de severa hiponatremia sobre una hiponatremia crónica. Al menos tres criterios son necesarios para establecer el diagnóstico: a) excreción normal cualitativa y cuantitativa de una carga estándar de agua de 20 ml/kg con excreción de más del 80% dentro de las cuatro horas, y mantenimiento de la osmolalidad urinaria próxima a 100 mOsm/kg durante la diuresis acuosa; b) mantenimiento de un balance normal de sodio sin corrección de la hiponatremia durante la carga de sodio, y c) capacidad de concentrar la orina cuando la tonicidad sérica aumenta por encima del nivel de descarga del osmostato. El mecanismo de producción de este síndrome es desconocido, aunque es posible que la hiponatremia recurrente pueda afectar los solutos de las células cerebrales que determinan la liberación osmótica de hormona antidiurética. La mayoría de los pacientes sufren enfermedades debilitantes crónicas con marcada pérdida de peso, y habitualmente ingieren grandes volumenes de fluidos, en particular pacientes con polidipsia psicogénica, alcoholismo crónico y lesiones medulares, en los cuales se estimula la ingesta de agua para prevenir el desarrollo de litiasis renal.

El síndrome de cerebral sal wasting (síndrome de derrame cerebral de sal) es una condición poco conocida. Los pacientes habitualmente presentan lesiones cerebrales: meningitis, tumores, accidentes cerebro vasculares, o cursan el posoperatorio de enfermedades neurológicas. Se debe tener presente que en los pacientes neuroquirúrgicos este síndrome es el causante más frecuente de hiponatremia. El mecanismo responsable de la pérdida renal de sal no es totalmente conocido, pero el lugar más probable de alteración de la reabsorción de sodio es el nefrón distal. Dos procesos han sido propuestos para explicar esta alteración; una disminución de la estimulación simpática al riñón y la presencia de factores natriuréticos circulantes.

La diferencia fundamental con el SSIHAD (Tabla 13) es que existe una contracción de volumen con deshidratación y un balance negativo de sodio, por lo que el tratamiento se debe realizar administrando una solución salina en cantidad suficiente para corregir las pérdidas. En estos casos, la restricción hídrica, en contraposición a lo que ocurre con el SSIHAD, agrava el padecimiento.

Tabla 13.- Diagnóstico diferencial del Síndrome de derrame cerebral de sal con el Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Síndrome de derrame cerebral de sal

Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

Volumen plasmático ↓ ↑Balance de sal Negativo VariableBalance de agua Negativo ↑ o sin cambiosSignos y síntomas de deshidratación Presentes AusentesPeso ↓ ↑ o sin cambiosPresión capilar pulmonar ↓ ↑ o normalPresión venosa central ↓ ↑ o normalHematocrito ↑ ↓ o sin cambiosOsmolalidad ↑ o normal ↓Relación urea:creatinina ↑ NormalConcentración de proteínas ↑ NormalConcentración de sodio urinario ↑↑ ↑Concentración de potasio sérico ↑ o sin cambios ↓ o sin cambiosConcentración de ácido úrico Normal ↓

c) Hiponatremia postoperatoria. En un estudio de Chung, se comprobó que el 4,5% de l.000 pacientes desarrollaron hiponatremia en el posoperatorio, con valores de sodio sérico inferiores a 130 mEq/l. En su mayoría estaban normovolémicos. La fisiopatología aceptada en estas condiciones es el aporte de fluidos hipotónicos en presencia de una secreción no regulada osmóticamente de hormona antidiurética. En tal situación se produce una retención de agua y una pérdida mantenida de solutos por la orina que es responsable de la hiponatremia.

En la Tabla 14 se indican las distintas causas de hiponatremia en los pacientes quirúrgicos.

En un estudio de Arieff se comprobó que el 88% de 75 pacientes con hiponatremia postoperatoria eran mujeres, las cuales además tienen una mayor susceptibilidad a presentar secuelas neurológicas o evolución fatal. Los estudios experimentales sugieren que la adaptación cerebral a la hiponatremia puede ser más eficiente en hombres que en mujeres, determinando un grado menor de edema cerebral.

Tabla 14.- Etiologías de la hiponatremia en los pacientes quirúrgicosPreoperatorio Intraoperatorio Posoperatorio

Depleción de volumen: diuréticos, ayunoExcesiva ingesta de agua

Depleción de volumen: Tercer espacio, poliuria Anestesia

Depleción de volumen: Salt wasting syndrome, pérdidas digestivas

Drogas: sulfonilureas, carbamacepina, antidepresivos

HipotensiónIrrigación vesical

Insuficiencia renalLiberación de HAD por dolor,

Reducción del volumen sanguíneo efectivo: insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, cirrosis

Fluidos endovenosos hipotónicos

vómitos, hipotensión, cirugía transesfenoidal

SSIHAD: cáncer, lesiones SNC Deficiencia de esteroidesHipotiroidismo

Halperin y colaboradores han descripto el síndrome de desalinación renal de la solución salina. El mismo se produce como consecuencia de la generación de agua libre de electrolitos por el riñón en presencia de hormona antidiurética. Si se administran 2.000 ml de solución fisiológica de ClNa, con un contenido de 150 mmol/l de sodio, y el riñón elimina 1.000 ml de orina con un contenido de 300 mmol de sodio, es obvio que se habrán generado 1.000 ml de agua libre, que quedarán en el organismo y producirán una hiponatremia. Esta condición se da en presencia de hormona antidiurética y de una orina de alta osmolalidad.

El síndrome de la resección trasuretral de próstata (RTUV) es una forma aguda de hiponatremia causada por la absorción de las soluciones de irrigación libres de electrolitos que se utilizan durante el procedimiento. Estas soluciones entran en contacto con la superficie mucosa traumatizada a presiones que superan las de los capilares y las venas. Por ello, es inevitable que se produzca cierta absorción de fluidos, cuya magnitud depende del área expuesta y de la duración del procedimiento. Los síntomas resultan de la intoxicación con el soluto absorbido, de la sobrecarga de volumen y de los trastornos subsiguientes en la osmolalidad plasmática.

Luego de la cirugía en la región de la silla turca son frecuentes los trastornos de la osmoregulación. En un tercio de los casos se presenta una poliuria inicial. Esta fase es seguida frecuentemente por una interfase oligúrica debida a la liberación de la HAD preformada. Durante esta etapa de oliguria se puede producir una hiponatremia severa, especialmente cuando el ingreso de agua se mantiene elevado.

d) Hiponatremia psicogénica. Entre el 6,6 y el 17,5% de los pacientes psiquiátricos presentan cierto grado de polidipsia, y en algunas series hasta el 50% de estos pacientes desarrollan síntomas de intoxicación acuosa. La mayoría de los pacientes polidípsicos tienen esquizofrenia, y la incidencia de polidipsia en este grupo se ha estimado en el rango del 20 al 60%.

Se debe tener presente que ciertas drogas psicotrópicas pueden predisponer a la hiponatremia, aunque su rol causal no ha sido firmemente establecido y sus efectos probablemente sean de tipo idiosincrásico. Dentro de las mismas se incluyen los anticonvulsivantes

(carbamacepina, oxacarbazepina), antipsicóticos (clorpromacina, tioridazina, flupenazina, haloperidol, clozapina), antidepresivos (amitriptilina, imipramina, amoxapina, trazodone, fuoxetina, sertralina) y ansiolíticos (lorazepan).

e) Hiponatremia dilucional por drogas. Varias drogas han demostrado ser activas para retener agua. En un principio, esta acción antidiurética fue utilizada con ventajas en el tratamiento de la diabetes insípida. Sin embargo, posteriormente, numerosos informes dieron cuenta de graves retenciones hídricas con hiponatremia e hipoosmolalidad plasmática por efecto de los mismos. El mecanismo de acción es variable, aunque en su mayoría actúan mediante el incremento de la actividad de la hormona antidiurética. Las drogas más frecuentemente asociadas con la producción de hiponatremia son la clorpropamida, tolbutamina, biguanidas, vincristina, ciclofosfamida, clofibrato, diuréticos, diazóxido y carbamacepina.

3.- Síndrome hiponatrémico con incremento de la reserva de sodio:

A este grupo pertenecen los pacientes que presentan un pool de sodio elevado, en presencia de un nivel de sodio sérico bajo, lo cual da como resultado una hiponatremia dilucional crónica. Los estados edematosos asociados con disminución del sodio sérico incluyen la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática con ascitis, el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal crónica.

En estos casos existe una cantidad considerable de fluido adicional bajo forma de edemas, ascitis o presencia de un tercer espacio hídrico (ileo, peritonitis). Los pacientes presentan la paradoja fisiológica de un volumen fluido extracelular masivamente expandido, con incapacidad concomitante para eliminar agua y sodio en forma normal. En estos estadios dilucionales, el volumen de plasma circulante puede estar disminuido aunque el agua corporal total y el sodio total estén incrementados. El hallazgo de sodio urinario bajo, menor de 5 mEq/l, a pesar del aumento evidente del sodio total, confirma el diagnóstico clínico.

Adaptación cerebral a la hipotonicidad. La necesidad de un mecanismo de adaptación de volumen ante la hiponatremia es muy importante en el cerebro, donde la presencia de un continente rígido limita el grado de expansión tisular; siendo un aumento del contenido de agua del cerebro de más de un 10% incompatible con la vida. La barrera hematoencefálica resiste la permeación de la mayoría de los solutos osmóticamente activos, pero es permeable al agua. Por tanto, cuando la concentración sérica de sodio disminuye, se genera un gradiente osmótico transitorio entre el sistema sanguíneo capilar y el cerebro, determinando que el agua fluya rápidamente a través de la barrera hacia las células cerebrales, con lo que se restaura el equilibrio osmótico, a expensas de un aumento del volumen cerebral. Si el cerebro se comportara como un osmómetro perfecto, aumentando su volumen en proporción al cambio de la tonicidad, una reducción del sodio sérico de 140 a 127 mEq/L (un cambio del 10%), sería todo lo que podría tolerar. El hecho de que los humanos puedan sobrevivir sin problemas con valores séricos de sodio próximos a 100 mEq/l (lo cual tendría que producir un aumento en el volumen cerebral del 40%) es un testimonio de la resistencia del cerebro a la tumefacción osmótica.

El volumen cerebral total está determinado fundamentalmente por el volumen de sus dos compartimentos fluidos principales, el fluido intersticial y el fluido intracelular. Cambios

adaptativos en el volumen de ambos compartimentos limitan el grado de edema cerebral en la hipotonicidad. Cuando se incorpora agua por fuerzas osmóticas a través de la barrera hematoencefálica, la presión hidrostática del espacio intersticial aumenta, forzando fluido en sentido inverso hacia el líquido cefalorraquídeo y a través de él a la circulación general, lo que limita la tumefacción cerebral a alrededor de la mitad de lo que se podría prever si siguiera una conducta osmótica ideal.

La reducción del contenido de sodio cerebral, producido primariamente por la salida de fluido intersticial isotónico, comienza en minutos del comienzo de la hiponatremia. La respuesta de regulación de volumen por las células cerebrales requiere más tiempo. La pérdida celular de potasio comienza luego de algunas horas de hipotonicidad sostenida, y dentro de las 24 horas esta respuesta adaptativa es máxima. Debido a que la cantidad de potasio que puede ser extruida es limitada, otros solutos intracelulares también deben ser sacados de la célula para obtener la mayor respuesta adaptativa ante la hiponatremia severa.

El citoplasma de las células cerebrales normalmente contiene una alta concentración de varios aminoácidos (taurina, glutamina y glutamato), metilaminas (fosfocreatina y betaina) y el alcohol polihídrico mioinositol. La concentración de estos osmolitos orgánicos conocidos como osmoles idiogénicos, aumenta en la hipernatremia y disminuye en respuesta a la hiponatremia. El tiempo requerido para esta adaptación es incierto, pero en los animales requiere entre uno y dos días. A pesar de la normalización del volumen cerebral, persiste la baja osmolalidad. Simultáneamente, durante la corrección de la hiponatremia, la recaptación de osmolitos orgánicos es más lenta que la recaptación de electrolitos por las células cerebrales.

Debido a que el ajuste en el contenido de solutos celulares toma tiempo para su desarrollo completo, el cerebro se lesiona con los cambios osmóticos súbitos. La hiponatremia aguda puede ser fatal a concentraciones séricas de sodio bien toleradas crónicamente. Las adaptaciones que defienden contra el edema cerebral en la hiponatremia crónica también predisponen a la injuria cerebral cuando el disturbio electrolítico es corregido rápidamente.

Cuadro clínico

Hiponatremia aguda. La hiponatremia aguda se define como aquélla que se desarrolla en menos de 48 horas, con una velocidad de descenso del sodio mayor de 0,5 mEq/l/hora, y que determina un valor de sodio sérico por debajo de 120 mEq/l.

Cuando la hiponatremia se desarrolla más rápido que el tiempo que el cerebro demora para adaptarse al disturbio, el edema cerebral se acompaña de un síndrome conocido como intoxicación acuosa. Los síntomas más frecuentes de la hiponatremia sintomática son cefaleas, nauseas, vómitos y debilidad, la presencia de al menos uno de ellos define la encefalopatía. En la Tabla 15 se indica la progresión sintomatológica en función de la gravedad del compromiso neurológico. La tomografia de cráneo puede mostrar estrechamiento del III ventrículo y de los ventrículos laterales, representando un edema cerebral difuso que se resuelve luego del tratamiento. En ocasiones, sin embargo, el edema cerebral puede ser tan severo como para causar hernia transtentorial, una complicación que lleva al paro respiratorio y a la muerte.

Tabla 15.- Signos y síntomas de la hiponatremiaEncefalopatía precoz Encefalopatía avanzada Encefalopatía grave

CefaleasAnorexia

Inadecuada respuesta al estímulo verbal y/o doloroso

Postura en decorticación o descerebración

Nauseas Conducta bizarra Falta de respuesta a los estímulosVómitos Alucinaciones visuales y auditivas Bradicardia e hipertensiónDebilidad Obnubilación Hipotermia o hipertermiaCalambres Incontinencia de orina y heces Pupilas dilatadas

Hipoventilación Insuficiencia respiratoria o paroComa

Los casos de edema cerebral fatal se producen cuando la hiponatremia es severa y se desarrolla en menos de 48 horas, con un nivel de descenso de más de 1 mEq/l/hora. La mayoría de los casos se han descrito en mujeres jóvenes, lo que ha llevado a concluir que la mujer en edad reproductora es menos tolerante a la hiponatremia. Otros pacientes predispuestos son los niños, las mujeres ancianas en tratamiento con tiacidas, los pacientes con polidipsia psicógena y los hipoxémicos. Recientemente se ha descrito un cuadro particular en corredores de competencia, que afecta especialmente a mujeres en edad fértil, asociado con frecuencia a la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos, y caracterizado por el desarrollo de hiponatremia, edema cerebral y edema pulmonar no cardiogénico, en forma inmediata al desarrollo del ejercicio.

Si bien los informes en casos particulares pueden reflejar una alta mortalidad, se admite que en conjunto la misma no superaría al 5%.

Hiponatremia crónica. En general, los síntomas de la hiponatremia crónica son más solapados e inespecíficos que los de la forma aguda, y tienden a aparecer con niveles de sodio más bajos. Inicialmente, estos síntomas incluyen anorexia, nauseas, vómitos, debilidad muscular y calambres. Los pacientes pueden estar irritables y presentar cambios de personalidad, confusión y hostilidad. Con niveles extremadamente bajos de sodio pueden aparecer trastornos de conciencia y convulsiones. Si bien estos pacientes no presentan signos de edema cerebral en la TAC, pueden presentar graves complicaciones si la hiponatremia se corrige rápidamente.

Los hallazgos clínicos característicos del SSIHAD son: a) hiponatremia asociada con hipoosmolalidad del suero y del fluido extracelular; b) orina hipertónica con respecto al plasma o por lo menos, sin capacidad de dilución máxima; c) excreción continuada de sodio con la orina a pesar de la hiponatremia (este hallazgo no es necesario para el diagnóstico si el paciente está sometido a una ingesta restringida de sodio); d) ausencia de enfermedad renal o suprarrenal; e) ausencia de hipotensión, deshidratación o azoemia; f) ausencia de edemas clínicos; g) mejoría de la hiponatremia y de la pérdida urinaria de sodio por restricción de la ingesta hídrica.

Pronóstico. El pronóstico del síndrome hiponatrémico está, en buena medida, determinado por la enfermedad de origen. De cualquier modo, en algunas circunstancias se convierte en factor

decisivo en la evolución del paciente, y si se resuelve en forma adecuada, evoluciona sin secuelas aparentes. Cuando la hiponatremia no es convenientemente tratada, puede llegar a producir daño cerebral irreversible, independientemente de la causa que la desencadene.

Prácticamente toda la morbilidad asociada con la hiponatremia es debida al daño cerebral, y estudios recientes han demostrado que la edad y el sexo del paciente son los determinantes mayores de tal daño. La incidencia de hiponatremia sintomática es similar en hombres y mujeres, pero la mayoría de los pacientes que desarrollan lesión cerebral permanente son niños y mujeres en edad menstrual. Las hormonas sexuales femeninas actúan inhibiendo la bomba de Na+-K+ ATPasa, que desempeña un rol importante en la extrusión de sodio desde las células cerebrales durante el desarrollo de la hiponatremia, lo cual resulta en edema cerebral y aumento de la presión endocraneana. Por otra parte, también parece que aumentan los niveles circulantes de HAD, que es responsable de la retención acuosa asociada con la hiponatremia.

Síndrome de desmielinización osmótica. Cuando la concentración de sodio sérico vuelve a lo normal, los solutos perdidos en la adaptación a la hiponatremia pueden ser recuperados por el cerebro. Excepto que el proceso se realice en forma equilibrada con lento aumento de la concentración de sodio sérico, se puede producir una deshidratación e injuria cerebral. Por razones que se desconocen, las manifestaciones clínicas de esta lesión aparecen luego de un período asintomático, evolucionando en forma característica en uno o varios días luego del tratamiento, y constituyendo lo que se ha denominado Síndrome de desmielinización osmótica. Cuando éste afecta a la protuberancia, se define como mielinolisis centropontina, y cuando afecta otras áreas del sistema nervioso central, mielinolisis extrapontina.

La mielinolisis centropontina se caracteriza desde el punto de vista anatomopatológico por su particular localización, partiendo de la zona central de la protuberancia cercana al rafe medio y diseminándose hacia la base de la protuberancia. La lesión se puede extender al mesencéfalo, pero rara vez desciende al bulbo. Desde el punto de vista microscópico la lesión muestra degeneración y pérdida de los oligodendrocitos con preservación de los axones, excepto que la lesión sea muy avanzada.

El curso de la desmielinización osmótica en general es bifásico. Primero se evidencian los signos de una encefalopatía generalizada, causados por la hiponatremia. Estos en general mejoran con la elevación de los niveles de sodio sérico. Luego se produce el síndrome neurológico causado por la mielinolisis, que en forma característica aparece dos o tres días después de la corrección de la hiponatremia.

Los síntomas iniciales de la mielinolisis son el mutismo y la disartria. La letargia y los cambios afectivos también son comunes, y pueden simular un cuadro psiquiátrico. Los síntomas clásicos de la mielinolisis protuberancial: cuadriparesia espástica, parálisis seudobulbar y cambios en el nivel de conciencia, reflejan el daño en los tractos corticoespinal y corticobulbar en la base de la protuberancia. Estos síntomas ocurren en más del 90% de los pacientes. Si la lesión se extiende a otros sectores del encéfalo (mielinolisis extrapontina), pueden aparecer akinesia, ataxia, catatonia, coreoatetosis, distonía, síntomas extrapiramidales, labilidad emocional, disturbios de la marcha, desordenes de los movimientos, mutismo, mioclonos, miokimias, parkinsonismo, rigidez y

Fig. 9.- Resonancia magnética por imágenes. Mielinolisis centropontina.

temblores. Las formas más graves pueden resultar en un síndrome de enclaustramiento, coma o muerte.

El diagnóstico se establece por el hallazgo de signos de desmielinización en la RMI o en la TAC de cráneo, con una patente particular cuando afecta a la protuberancia, produciendo el cuadro de mielinolisis centropontina (Fig. 9). El tiempo de realización de la RMI es importante, debido a que la misma puede ser normal en la fase inicial, haciéndose aparentes las lesiones al cabo de una a dos semanas. Las lesiones de desmielinización son simétricas e hipointensas en las imágenes de RMI en T1; durante el estadio subagudo se hacen hiperintensas en T2 probablemente debido a la presencia de lesiones endoteliales con microhemorragias.

Los pacientes con riesgo elevado de desarrollo del síndrome de desmielinización osmótica son aquéllos que han permanecido hiponatrémicos por más de dos días, habitualmente con niveles muy bajos de sodio (<105 mEq/l). En general la corrección ha excedido los 12 mEq/l en un período de 24 horas, y muchos pacientes con enfermedad fatal han presentado correcciones de más de 20 mEq/l en uno a dos días. El alcoholismo (39% de los casos), la enfermedad hepática severa, las grandes quemaduras, la hipokalemia, los síndromes hiperglucémicos y otras enfermedades debilitantes pueden aumentar la susceptibilidad a la desmielinización osmótica. Recientemente se ha descrito como complicación asociada al trasplante hepático. La hiponatremia aguda puede ser corregida rápidamente sin secuelas, pero aun en este contexto pueden encontrarse casos ocasionales de mielinolisis centropontina.

El primer paso en el tratamiento del Síndrome de desmielinización es la identificación de aquellos pacientes en riesgo. Una vez reconocida la presencia de la alteración osmótica, una

estimación de la duración del problema es fundamental para determinar el tratamiento adecuado. Mas adelante se establecerán las reglas para el tratamiento de la hiponatremia, evitando siempre aumentar más de 0,5-1 mmol/l/h y no superando una corrección diaria total de 8 a 12 mmol/l. Una vez producidos los síntomas de la mielinolisis, aun se pueden realizar tratamientos destinados a disminuir la morbilidad, incluyendo la plasmaferesis, la administración de corticoides o incluso de hormona liberadora de tiroxina.

El pronóstico de la mielinolisis centropontina se ha considerado uniformemente malo, con una mortalidad tan alta como el 50% en las primeras dos semanas de la presentación y 90% a los seis meses. Cuando los pacientes sobreviven, presentan déficits neurológicos significativos. En los últimos años, sin embargo, varios trabajos han informado sobre un mejor pronóstico, con considerable mejoría clínica e incluso recuperación a lo normal.

Tratamiento. La velocidad y el método de tratamiento de la hiponatremia dependen de la severidad de los síntomas y del estado del volumen extracelular. Los pacientes con hiponatremia acompañada de grave depleción del volumen habitualmente presentan mayores riesgos por la hipovolemia que por la hiponatremia.

Debido a que el tratamiento de la hiponatremia puede ser al menos tan riesgoso como el trastorno por sí, se deben tomar precauciones para evitar que la corrección sea más agresiva de lo necesario. Se debe lograr un equilibrio entre la necesidad de elevar el sodio sérico en forma rápida y el riesgo de elevarlo demasiado en un corto período de tiempo.

Los pacientes con hiponatremia aguda, definida arbitrariamente como de menos de 48 horas de duración, en general están sintomáticos cuando el valor de sodio sérico es < 120 mEq/l. Estos pacientes están en riesgo de complicaciones neurológicas por edema cerebral causado por el movimiento del agua dentro del cerebro. La hiponatremia aguda debe ser rápidamente corregida con una corrección inicial de 1 a 2 mEq/l/h, o aun hasta 3 a 5 mEq/l/h en pacientes comatosos o con convulsiones que se encuentran en riesgo de herniación tentorial eminente y paro respiratorio. A pesar de la necesidad de una corrección rápida de la hiponatremia aguda sintomática, el aumento total del sodio sérico no debe superar los 12 mEq/l en las primeras 24 horas.

Se pueden observar complicaciones de la terapéutica, bajo la forma de desmielinización osmótica, cuando la hiponatremia se corrige en más de 12 mEq/l en 24 horas o más de 18 mEq/l en 48 horas. En pacientes asintomáticos con hiponatremia de larga data, el riesgo del trastorno electrolítico por sí es mínimo, de modo que la corrección puede ser incluso menor que la propuesta. En el otro extremo, los pacientes con síntomas severos de hiponatremia aguda pueden requerir una corrección de 6 a 12 mEq/l en las primeras horas para evitar la injuria por convulsiones o edema cerebral. Sin embargo, aún cuando sean necesarias estas correcciones rápidas, nunca hay necesidad de aumentar la concentración sérica de sodio en más de 12 mEq/l en las primeras 24 horas.

En la Tabla 16, modificada de Arieff, se indica la metodología de tratamiento de la hiponatremia.

Tabla 16 .- Tratamiento de la hiponatremia sintomática (Arieff y col. 1993)

1. La administración de solución salina hipertónica de cloruro de sodio sólo es necesaria en presencia de hiponatremia aguda sintomática.

2. Fijar como objetivo un valor de sodio sérico de alrededor de 130 mEq/l, pero la corrección no debe superar los 12 mEq en las primeras 24 horas, ni los 25 mEq en 48 horas, ni 1 mEq/l/hora en la hiponatremia aguda con convulsiones o coma, ni 0,5 mEq/l/hora en la hiponatremia crónica.

3. Determinar el agua corporal total en función del peso corporal (40 a 50% en mujeres y 50 a 60% en varones adultos).

4. Sustraer el valor de la concentración de sodio del paciente de 130. La diferencia es la corrección necesaria de la concentración de sodio sérico en mEq/l.

5. Multiplicar el volumen de agua corporal total en litros por el valor de corrección por litro obtenido en 4. El valor obtenido corresponde a la cantidad de sodio total a ser administrada para corregir la deficiencia existente.

6. Dividir el valor obtenido en 5 por el número de horas en el cual se desea lograr la corrección, teniendo en cuenta los límites fijados en el punto 2.

7. Indicar la perfusión a administrar en función de la concentración utilizada. Tener presente que la solución fisiológica contiene 14,5 mEq/Na por cada 100 ml y el suero hipertónico en ampollas al 20% 341 mEq/Na por cada 100 ml.

8. En pacientes con deterioro hemodinámico o hipervolemia, se debe administrar en forma concomitante fursemida, la cual, al aumentar el clearance de agua libre, disminuye la volemia sin provocar un mayor déficit de sodio.

9. Tener en cuenta las pérdidas que ocurren a partir del momento del inicio de la corrección, para adjuntarlas al programa de reposición.

Adrogué y Madias, por su parte, han propuesto formulas para manejar la hiponatremia, y las caracteristicas de las soluciones de infusion utilizables (Tabla 17).

Tabla 17.- Fórmulas para el manejo de la hiponatremia y características de las infusiones utilizables.

1. Cambio en el sodio sérico = sodio de la infusión - sodio sérico agua total del organismo + 1

2. Cambio en el sodio sérico = (sodio de la infusión + potasio de la infusión) - sodio sérico agua total del organismo + 1

Infusión Sodio infundido (mmol/L) Distribución en el fluido extracelular (%)0,9% cloruro de sodio en agua 154 1003% cloruro de sodio en agua 513 100 *Solución de Ringer lactato 130 975% dextrosa en agua 0 40* además produce remoción de agua intracelular

El agua total del organismo (en litros) se estima como una fracción del peso corporal total

En los últimos años se han evaluado una serie de antagonistas del receptor de vasopresina V2 para empleo por vía oral. Estos nuevos agentes se han demostrado efectivos para inducir diuresis de agua. Debido a que la diuresis acuosa se produce sin una pérdida significativa de electrolitos en la orina, esta diuresis también se ha denominado acuaresis y los agentes drogas acuaréticas. Al momento actual varios de estos productos se encuentran en ensayo clínico, y serían altamente efectivos para corregir la hiponatremia.

El tratamiento varía en gran parte con la causa que condiciona el síndrome y está en relación con el tipo fisiopatológico.

a.- Síndrome hiponatrémico por depleción sódica. Se trata de pacientes con colapso vascular grave que requieren una reposición rápida del capital sódico. Si el paciente está comatoso o presenta crisis convulsivas, hay que administrar solución salina, dentro de los límites fijados anteriormente.

b.- Hiponatremias por dilución. En estos casos es necesaria la restricción del ingreso de agua y la administración eventual de diuréticos, tales como el manitol, capaces de aumentar el Tc de agua libre. Cuando la causa es un déficit de potasio con redistribución del agua del organismo, se debe restituir potasio.

Si la causa del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética es una enfermedad neoplásica, aquel puede revertir cuando se realiza una terapéutica efectiva del tumor. La administración de cloruro de sodio hipertónico no es recomendable en estos casos, por cuanto sólo contribuiría a incrementar aun más la pérdida urinaria de sodio.

Como ya se adelantó, en el cerebral salt wasting syndrome es necesario el reemplazo de fluidos iso o hipertónicos para cubrir el exceso de pérdidas. En general se recomienda administrar solución salina al 0,9% en primera instancia, aunque en casos de hiponatremia aguda sintomática se puede administrar solución hipertónica, con el adjunto de fursemida en casos de hipervolemia. En casos refractarios al tratamiento con soluciones salinas, la fludrocortisona puede limitar el balance negativo de sodio luego de la hemorragia subaracnoidea aumentando la reabsorción de sodio por el túbulo renal. Se recomienda administrar fludrocortisona por vía oral en dosis de 0,1 a 0,4 mg por día.

El tratamiento apropiado del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética es la restricción de fluidos, inicialmente a un litro por día. Ello resulta en un lento aumento del sodio de 1,5 mEq/L/día. Si se requiere un suplemento adicional de fluidos, se debe utilizar solución salina al 0,9%. Algunas drogas utilizadas han sido el litio y la demeclociclina. En la actualidad se encuentran en estudio y prontas para ser aplicadas a la experiencia clínica sustancias con efecto antagonista específico del receptor V2 de la vasopresina.

c.- Hiponatremias con edemas. Se debe realizar tratamiento etiológico de las causas condicionantes del edema. En estos casos existen varias técnicas para facilitar la corrección gradual de la hiponatremia. A través de la modificación de la capacidad de concentración urinaria, la fursemida y otros diuréticos de asa aumentan la excreción de agua libre. Es un error común asumir que la "superdiuresis" inducida por los diuréticos es responsable de la hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva; de hecho, el disturbio electrolítico habitualmente refleja la oliguria por resistencia a los diuréticos. Las dosis adecuadas de diuréticos de asa aumentan la excreción de agua libre y mejoran la hiponatremia, particularmente si se libera la ingesta de sal en la dieta hasta lograr un adecuado volumen urinario.

BIBLIOGRAFIA

Abbott R., Silber E., Felber J.: Osmotic demyelination syndrome. Brit Med J 331:829-2005

Adrogué H., Madias N.: Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 23:309-1997

Adrogué H., Madias N.: Hypernatremia. N Engl J Med 342:1493-2000

Adrogué H., Madias N.: Hyponatremia. N Engl J Med 342:1581-2000

Arieff A.: Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. N Engl J Med 314:1529-1986

Arieff A., Ayus C.: Pathogenesis of hyponatremic encephalopathy. Chest 103:607-1993

Arieff A.: Management of hyponatraemia. Brit Med J 307:305-1993

Ayus J., Varon J., Arieff A.: Hyponatremia, cerebral edema, and noncardiogenic pulmonary edema in marathon runners. Ann Intern Med 132:711-2000

Barsoum N., Levine B.: Current prescriptions for the correction of hyponatraemia and hypernatraemia: are they too simple? Nephrol Dial Transplant 17:1176-2002

Berl T.: Treating hyponatraemia: damned if we do and damned if we don’t. Kidney Intern 37:1006-1990

Bichet D.: Nephrogenic diabetes insipidus. Seminars in Nephrology 14:349-1994

Brennan S., Ayus C.: Systemic disorders and cerebral demyelinating lesions. En Arieff A., Griggs R., (Edit) Metabolic brain dysfunction in systemic disorders. Little, Brown and Co, Boston, 1992

Brown W.: Osmotic demyelination disorders: central pontine and extrapontine myelinolysis. Curr Opin Neurol 13:691-2000

Buonocore C., Robinson A.: The diagnosis and management of diabetes insipidus during medical emergencies. Endocrin Metabol Clin North Amer 22:411-1993

Davis E.: Disorders of sodium balance. En Schrier R.: Atlas of diseases of the kidney. On line edition. . http://cnserver0.nkf.med.ualberta.ca/cn/Schrier/Default6.htm Consultado febrero 2006

DeVita M., Gardenswartz M.: Incidence and etiology of hyponatraemia in an intensive care unit. Clin Nephrology 34:163-1990

Engquist A.: From plasma Na+ to diagnosis and treatment. Acta Anaesthesiol Scand 39:S107, 273-1995

Fraser C., Arieff A.: Epidemiology, pathophysiology, and management of hyponatremic encephalopathy. Amer J Med 102:67-1997

Fried L., Palevsky P.: Hyponatraemia and hypernatremia. Med Clin North Amer 81:585-1997

Fulop M.: Algorithms of diagnosing some electrolyte disorders. Am J Emerg Med 16:76-1998

Gross P., Reimann D., Neidel J.: The treatment of severe hyponatremia. Kidney Intern 53, Supp 64, S-6-1998

Gross P., Reimann D., Henschkowski J.: Treatment of severe hyponatremia: conventional and novel aspects. J Am Soc Nephrol 12:S10-2001

Halperin M., Bohn D.: Clinical approach to disorders of salt and water balance. Emphasis on integrative physiology. Crit Care Clin 18:249-2002

Harrigan M.: Cerebral salt wasting syndrome: a review. Neurosurgery 38:152-1996

Harrigan M.: Cerebral salt wasting syndrome. Crit Care Clin 17:125-2001

Hendy G., Bichet D.: Diabetes mellitus. Bailliere’ Clin Endocr Metab 9:509-1995

Holmes C., Patel B., Russell J.: Physiology of vasopressin relevant to management of septic shock. Chest 120:989-2001

Jacowsky A.: Disordered sodium and water in neurosurgery. British J Neurosurg 6:173-1992

Janicic N., Verbalis J.: Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 32:459-2003

Kahn T.: Reset osmostat and salt and water retention in the course of severe hyponatremia. Medicine 82:170-2003

Kamel K., Bear R.: Treatment of hyponatraemia: a quantitative analysis. Amer J Kidney Dis 21:439-1993

Karp B., Laureno R.: Pontine and extrapontine myelinolysis: a neurologic disorder following rapid correction of hyponatraemia. Medicine 72:359-1993

Kirchner K., Stern J.: Sodium metabolism. En Narins R.: Maxwell and Kleeman’s Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism (5º Edit.) McGraw Hill, New York,1994

Kleeman C.: Metabolic coma. Kidney International 36:1142-1989

Kleinschmidt-deMasters B., Rojiani A., Filley C.: Central and extrapontine myelinolysis: then...and now. J Neuropathol Exp Neurol 65:1-2006

Kraft M., Btaiche I., Sacks G.: Treatment of electrolyte disorders in adult patients in the intensive care unit. Am J Health-Syst Pharm 62:1663-2005

Kroll M., Juhler M., Lindholm J.: Hyponatraemia in acute brain disease. J Intern Med 232:291-1992

Kruse J., Cadnapaphornchai P.: The serum osmolal gap. J Crit Care 9:185-1994

Kruse J.: Electrolyte abnormalities. En Zimmerman J.: Critical Care Refresher Course Nº 2. SCCM, 1998

Kucharczyk J., Fraser C.: Central nervous system manifestations of hyponatraemia En Arieff A., Griggs R., (Edit) Metabolic brain dysfunction in systemic disorders. Little, Brown and Co, Boston, 1992

Kumar S., Berl T.: Sodium. Lancet 352:220-1998

Kumar S., Berl T.: Diseases of water metabolism. En Schrier R.: Atlas of diseases of the kidney. On line edition. http://cnserver0.nkf.med.ualberta.ca/cn/Schrier/Default6.htm Consultado febrero 2006

Laureano R., Karp B.: Myelinolysis after correction of hyponatraemia. Ann Intern Med 126:57-1997

Levin E., Gardner D., Sampson W.: Natriuretic peptides. N Engl J Med 339:321-1998

Lohr J.: Osmotic demyelination syndrome following correction of hyponatraemia: association with hypokalemia. Amer J Med 96:408-1994

Martin R.: Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:(Suppl III):iii22-2004

Morrison R., Singer I.: Hyperosmolal states. En Narins R.: Maxwell and Kleeman’s Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism (5º Edit.) McGraw Hill, New York, 1994

Morrison R.: Edema and principles of diuretic use. Med Clin North Amer 81:689-1997

Mulloy A., Caruana R.: Hyponatremic emergencies. Med Clin North Amer 79:155-1995

Nebelkopf Elgart H.: Assessment of fluids and electrolytes. AACN Clinical issues. 15:607-2004

Nemergut E., Dumont A., Barry U.: Perioperative management of patients undergoing transsphenoidal pituitary surgery. Anesth Analg 101:1170-2005

Nora N., Hedger R., Batlle D.: Severe acute peripartum hypernatremia. Amer J Kidney Dis 19:385-1992

Ober K.: Diabetes insipidus. Crit Care Clin 7:109-1991

Oster J., Singer I., Thatte L.: The polyuria of solute diuresis. Arch Intern Med 157:721-1997

Palevsky P., Bhagrath R.: Hypernatremia in hospitalized patients. Ann Intern Med 124:197-1996

Polderman K., Schreuder W., Strack J.: Hypernatremia in the intensive care unit: an indicator of quality of care?. Crit Care Med 27:1105-1999

Potter L., Abbey Hosch S., Dickey D.: Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate dependent signaling functions. Endocrine Reviews 27:47-2006

Robinson A.: Disorders of antidiuretic hormone secretion. Clin Endocrinol Metab 14:55-1985

Rubinstein A., Wijdicks E.: Hyponatremia in critically ill neurological patients. The Neurologist 9:290-2003

Sagnella G., MacGregor G.: Atrial natriuretic peptides. Quarterly J Med 77:1001-1990

Sands J., Bichet D.: Nephrogenic diabetes insipidus. Ann Intern Med 144:186-2006

Singer I., Oster J., Fishman L.: The management of diabetes insipidus in adults. Arch Intern Med 157:1293-1997

Snyder N., Arieff A.: Neurologic manifestations of hypernatremia. En Arieff A., Griggs R.: Metabolic brain dysfunction in systemic disorders. Little Brown and Co., Boston, 1992

Sonnenblick M., Friedlander Y.: Diuretic inducen severe hyponatremia. Chest 103:601-1993

Soupart A.: Optimal management of severe hyponatraemia: a therapeutic dilemma. Acta Clínica Belg 46:277-1991

Star R.: Hyperosmolar states. Amer J Med Sci 300:402-1990

Steele A., Gownshanbar A.: Postoperative hyponatraemia despite near isotonic saline infusion. Ann Intern Med 126:26-1997

Sterns R.: The treatment of hyponatraemia: first, do no harm. Amer J Med 88:557-1990

Sterns R.: The management of symptomatic hyponatraemia. Seminars in Nephrology 10:503-1990

Sterns R., Narins R.: Hypernatremia and hyponatraemia: pathophysiology, diagnosis, and therapy. En Adrogue H (Edit): Acid-base and electrolyte disorders. Churchill Livingstone Pub. New York 1991

Sterns R.: Severe hyponatraemia: the case for conservative management. Crit Care Med 20:534-1992

Sterns R., Ocdal H.: Hyponatraemia: pathophysiology, diagnosis and therapy. En Narins R.: Maxwell and Kleeman’s Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism (5º Edit.) McGraw Hill, New York, 1994

Strange K.: Cellular volume homeostasis. Adv Physiol Educ 28:155-2004

Thomas A., Verbalis J.: Hyponatraemia and the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion associated with drug therapy in psychiatric patients. CNS Drugs 4:357-1995

Tien R., Arieff A.: Hyponatremic encephalopathy: is central pontine myelinolysis a component? Amer J Med 92:513-1992

Tisdall M., Crocker M., Watkiss J.: Disturbances of sodium in critically ill adult neurologic patients. A clinical review. J Neurosurg Anesthesiol 18:57-2006

Vialet R., Leone M., Albanese J.: Calculated serum osmolality can lead to a systematic bias compared to direct measurement. J Neurosurg Anesthesiol 17:106-2005

Yeates K., Singer M., Ross Morton A.: Salt and water: a simple approach to hyponatremia. Canad Med Assoc J 170:365-2004

Zarinetchi F., Berl T.: Evaluation and management of severe hyponatraemia. Advances in Internal Med 41:251-1996

Zeeuw D., Janssen W., De Jong P.: Atrial natriuretic factor: its pathopsysiological significance in humans. Kidney Intern 41: 1115-1992

Zerbe R., Robertson G.: Osmotic and nonosmotic regulation of thirst and vasopressin secretion. En Narins R.: Maxwell and Kleeman’s Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism (5º Edit.) McGraw Hill, New York,1994