1. Juan-Manuel Anaya, MD, PhDCenter for Autoimmune Diseases Research Universidad del RosarioBogota, Colombia

2. Fisiopatologa de las Enfermedades Autoinmunes 3. Ms all de los genes Tipo de enfermedades genticas Qu tan importante es la genticaen las enfermedades autoinmunes yqu hemos aprendido? Lmites del anlisis de los rasgoscomplejos Postgenmica Medicina Personalizada 4. Genes y Enfermedad Enfermedades EnfermedadesEnfermedadesMonognicas ComplejasMedioambientales Enf. de Huntington Enfermedades Influenza Ataxia espinocerebelar autoinmunes Hepatitis Enfermedad de Alzheimer Esclerosis tuberosa Tuberculosis Enfermedades cardiovasculares Enfermedad de ParkinsonMedioambiente Genes 5. Enfermedad MonognicaEnfermedad Compleja Mendeliana Polignica Gen directamente Gen confiere riesgo pero no esrelacionado con patologacausal directo de la patologa Patrn de herencia Patrn de herencia no claroreconocido Involucra varios (muchos) genes Un gen por familia y el medioambiente Enfermedades frecuentes Enfermedades raras Enfermedades Fibrosis qustica, distrofiasautoinmunes, cancer, musculares enfermedadescardiovasculares,enfermedades infecciosas. 6. Enfermedad Monognica Enfermedad ComplejaMendelianaPolignica Gen confiere riesgo pero no escausal directo de la patologa Patrn de herencia no claro Involucra varios (muchos) genesy el medioambiente Enfermedades frecuentes Enfermedades autoinmunes, cancer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas. 7. Enfermedad Monognica Enfermedad ComplejaMendelianaPolignica 8. Ms all de los genes? Tipo de enfermedades genticas Qu tan importante es la genticaen las enfermedades autoinmunes yqu hemos aprendido? Lmites del anlisis de los rasgoscomplejos Postgenmica Medicina Personalizada 9. Evidencia Gentica de las Enfermedades AutoinmunesConcordancia y AgregacinConcordancia (%) Prevalenciaen laEnfermedadGemelos Gemelos Familiarespoblacin s MonocigotosDicigotosNo-gemelosgeneral (%)AR 12-15 3-4 2-4 0.5-15-10T1D30-500-13 6 0.415EM 250-5 3-5 0.120LES24-57 2-5 2-5 0.2 20-40 Wandstrat A, Wakeland E. Nature Immunol 2001;2:802-9. 10. Bsqueda de genes relacionados con enfermedades complejas FENOTIPO FENOTIPOMAPEO FUNCION MAPEOFUNCION GENGENPOSICIONALFUNCIONAL 11. Estudios de Asociacin GenticaBarrido genmicoGen candidato Hipotesis-libre Basada en hiptesis Alto costo Bajo costo Anlisis estadistico mltiple Anlisis menos complejoy complejo Menos riesgo de falsos Posibles falsos positivos positivos, menor nmero de errores. 12. Barridos Genmicos de Asociacin (GWASs) 13. El HLA tiene la ms fuerte asociacincon enfermedades autoinmunes Diabetes Tipo 1Esclerosis MltipleLupus Eritematoso SistmicoArtritis Reumatoide T1D Barrett JC et al. Nat Genet 2009;41:703. MS: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. NEJM 2007 30;357:851-62.Hom G et al. NEJM 2008;358:900 Wellcome Trust Case Control Consortium Nature 2007; 447: 661.Nature 2010; 464: 713. 14. Alelos HLA comunes a diversas enfermedades autoinmunesen Amrica LatinaDR4 OR: 3.9 (2.89-5.27) DRB1*0301 DQ2 OR:1.93 (1.09-3.41)DRB1*0405 OR:7.2 (3.36-15.27) (OR:3.63; 95%CI:1.25-10.47) DQB1*0201 OR:2.32 (1.12-4.8)Cruz-Tapias et al. Autoimmune Dis. 2012 15. Tanto esfuerzo y tan poco xito? ~ 8000 artculos sobre LES y Gentica ~ 35 genes replicados Solo se conoce 20-30% del riesgo de LES LA mayors de los polimorfismos comunes confieren unriesgo bajo (1.1- to 1.5) y explican solo una parte de laheredabilidad 16. Ms all de los genes Tipo de enfermedades genticas Qu tan importante es la genticaen las enfermedades autoinmunes yqu hemos aprendido? Lmites del anlisis de los rasgoscomplejos Postgenmica Medicina Personalizada 17. Lmites del anlisis de los rasgos complejos Epistasis Heterogeneidad gentica Pleiotropa Historia de las mutaciones/polimorfismos Estratificacin Tamao de la muestra Definicin del fenotipo (y genotipo) 18. Lmites del anlisis de los rasgos complejos Epistasis Heterogeneidad gentica Pleiotropa Historia de las mutaciones/polimorfismos Estratificacin Tamao de la muestra Definicin del fenotipo (y genotipo) 19. Lmites del anlisis de los rasgos complejos Epistasis Heterogeneidad gentica Pleiotropa Historia de las mutaciones/polimorfismos Estratificacin Tamao de la muestra Definicin del fenotipo (y genotipo) 20. Lmites del anlisis de los rasgos complejos Epistasis Heterogeneidad gentica Pleiotropa Historia de las mutaciones/polimorfismos Estratificacin Tamao de la muestra Definicin del fenotipo (y genotipo) 21. Lmites del anlisis de los rasgos complejos Epistasis Heterogeneidad gentica Pleiotropa Historia de las mutaciones/polimorfismos Estratificacin Tamao de la muestra Definicin del fenotipo (y genotipo) 22. Ancestra en Amrica LatinaPasEuropeo Africana Amerindio(%) (%)(%)Colombia15 >15Mxico41 3 56Uruguay >80 7-15 1-20Brasil65 1520Chile 57 ~043Argentina 67.56.525.9Venezuela >5010 10 80Ecuador