INTRODUCCIN Los errores congnitos de metabolismo de los

aminocidos (aa) son un conjunto de patologas quetienen en comn la imposibilidad de metabolizar dife-rentes aa debido a la alteracin en una va metabli-ca especfica por la disfuncin en un enzima (por ejem-plo: la fenilalanina hidroxilasa en la fenilcetonuria).El producto final de esa va metablica no se generapor lo que se convierte en un aa esencial, que ha deser consumido para lograr formar las protenas end-genas. Los aa anteriores en la va se acumulan ymuchos son txicos, fundamentalmente a nivel neu-rolgico, heptico y renal.

Tambin se incluyen dentro de este grupo losdefectos del ciclo de la urea (CU). El CU es un con-junto de seis reacciones metablicas encaminadas aeliminar el excedente de amonio que se forma en ladegradacin de los aminocidos y otros compuestosnitrogenados. Mediante el CU se realiza adems labiosntesis y degradacin de la arginina. El ciclo com-pleto se localiza en el hgado pero algunos de los enzi-mas (carbamilfosfato sintetasa 1 y ornitina transcar-bamilasa) se expresan tambin en las clulas de lamucosa del intestino delgado, lo que nos es til a lahora del diagnstico ya que permite la demostracindel defecto enzimtico en una biopsia intestinal. Elpaciente con un defecto del CU no puede eliminarcorrectamente el amonio que, a concentraciones ele-vadas, es un txico que puede comprometer grave-mente el estado neurolgico del paciente y la vida.

Todas estas enfermedades tienen una base gen-tica y se heredan de forma autosmica recesiva salvo

que sea una mutacin de novo (a excepcin del dfi-cit de OTC cuya herencia est ligada al cromosomaX), por lo que en una misma familia puede haber msde un miembro afecto.

CLASIFICACIN Las alteraciones del metabolismo de los aa inclu-

yen diversas patologas: 1. Alteraciones del ciclo de la urea

- Dficit de N-acetilglutamato sintasa (NAGS) - Dficit de carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS1) - Dficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) - Dficit de arginasa (citrulinemia) - Dficit de argininsuccnico sintetasa (acidemia

argininsuccnica) - Argininsuccinato liasa

2. Hiperfenilalalinemia 3. Tirosinemia 4. Alcaptonuria 5. Homocistinuria 6. Hiperglicinemia no cetsica 7. Acidurias orgnicas

- Leucinosis (MSUD o enfermedad de jarabe deArce)

- Aciduria propinica - Aciduria metilmalnica - Aciduria isovalrica - Aciduria malnica - 3-metilcrotonil glicinuria - Aciduria 3-metilglutaconil tipo I - Aciduria 3-hidroxisobutrico - Aciduria glutrica tipo I

Manejo de las alteraciones del metabolismo de los aminocidosLilian Gmez Lpez1, Mnica Ruiz Pons2, Flix SnchezValverde Visus3, Jaime Dalmau Serra4, Mercedes Martnez Pardo51Hospital Sant Joan de Du. Barcelona. 2Hospital Virgen de la Candelaria. Tenerife.3Hospital Virgen del Camino. Pamplona. 4Hospital Infantil La Fe. Valencia. 5HospitalRamn y Cajal. Madrid.

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8. Otras patologas que precisan una restriccin pro-teica: lisinuria con intolerancia a las protenas,sndrome HH, sndrome HHH.

DEBUTLos sntomas pueden aparecer a cualquier edad

dependiendo de mltiples factores: intensidad del dfi-cit enzimtico, ingesta proteica, procesos infecciososintercurrentes, sensibilidad individual al txico, inges-ta de determinados frmacos. Algunos pacientes estnasintomticos y se localizan por el estudio de fami-liares de un enfermo ya conocido o por cribado neo-natal.

Sin embargo, es frecuente, especialmente en elcaso de las alteraciones del CU o de las acidemiasorgnicas, que el debut de la enfermedad ocurra en elperiodo neonatal, de forma aguda y grave. La dificul-tad principal para lograr el diagnstico en el neona-to es que los sntomas de presentacin son inespec-ficos y difciles de diferenciar de otras patologas fre-cuentes a esta edad como la sepsis. La clnica puedeser: hipotona, rechazo del alimento, llanto dbil, suc-cin dbil, vmitos, polipnea, convulsiones, coma,alteraciones hemodinmicas, fallo heptico. Elmomento de la sospecha clnica, el diagnstico y elinicio del tratamiento dependen en gran medida de lasensibilizacin del equipo a estas patologas y la orien-tacin precoz del paciente. Un tratamiento tardo pue-de ocasionar grandes secuelas y una elevada mortali-dad. Por esa razn es importante plantearse, en muchosdiagnsticos diferenciales, si un nio puede tener unapatologa metablica y, si es as, iniciar todas las medi-das de tratamiento adecuadas. Si posteriormente nose confirma la sospecha retiramos el soporte.

Los sntomas, en los casos de debut tardo, pue-den ser inespecficos (retraso psicomotor, dificulta-des de aprendizaje, irritabilidad, restriccin volunta-ria de la ingesta proteica, trastornos psiquitricos,osteoporosis), leves (anorexia, vmitos cclicos, cefa-leas) o graves (coma, epilepsia, deterioro neurolgi-co progresivo, sndrome de Reye-like, encefalopatacrnica, trombosis venosas y arteriales, tubulopa-ta, hepatopata). La crisis de encefalopata puedenaparecer tras un estrs importante (embarazo, par-to, el postparto inmediato, intervenciones quirrgi-cas, traumatismos), infecciones, tratamiento con ci-

do valproico o valpromida (en las alteraciones delCU), menstruacin o por ingestas proteicas elevadas.Es importante tener en cuenta todas estas posibilida-des de debut e informar a otros especialistas, comopsiquiatras, de que incluyan en sus controles bioqu-micos determinaciones de amonio, aminocidos ycidos orgnicos.

MENSAJES PARA RECORDAR

DIAGNSTICO La forma y el momento en el que aparece la cl-

nica nos pueden orientar hacia el diagnstico. Depen-diendo de la orientacin diagnstica se realizarn unosestudios u otros. Algunas de estas enfermedades yase detectan en el cribado neonatal.

Ante la sospecha de una alteracin delmetabolismo de los aminocidos en el periodoneonatal debemos realizar1. Analtica: bioqumica general, equilibrio ci-

dobase, ionograma, glucosa, ALT, AST, cido lc-tico, amonio, cuerpos cetnicos (en orina), prue-bas de coagulacin, aminocidos, cidos orgni-cos (en orina). Si realizamos una puncin lum-bar sera conveniente guardar parte de la mues-tra congelada. Si no se puede analizar los aa y AGen orina de inmediato debemos guardar la mues-tra congelada.

2. Tras asegurarnos de que las muestras han sidocorrectamente recogidas se inicia el tratamiento

366 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP

1. Considerar siempre la posibilidad de una enfer-medad metablica ante un neonato que no evo-luciona segn lo esperado.

2. Incluir la determinacin del amonio plasmti-co en el screening de sepsis.

3. La presencia de alcalosis respiratoria puede serindicativo de trastorno del CU, y la de acido-sis de acidurias orgnicas.

4. Tratar las enfermedades metablicas de debutneonatal con un grado de emergencia similaral de una sepsis neonatal.

5. Realizar el transporte rpido a un centro de ter-cer nivel de todo recin nacido con sospechade alteracin del CU o de acidemia orgnica.

inmediatamente. Estas enfermedades son siem-pre una urgencia. El estudio de los aa en plasma y de los cidos

orgnicos puede tardar desde horas hasta das (aun-que no es en absoluto lo deseable en estos casos)dependiendo de las caractersticas del hospital peroes muy importante su recogida tanto para el diagns-tico del paciente como para poder realizar un conse-jo gentico a sus padres si el nio fallece. Si el hos-pital carece del equipo o el personal necesario para eldiagnstico se debe de enviar las muestras al hospi-tal de referencia. Si la sospecha de enfermedad meta-blica es muy alta se remite el paciente junto con lasmuestras extradas al hospital de referencia.

Ante la sospecha de una alteracin delmetabolismo de los aminocidos en el periodopostnatal

Cuando el debut es postnatal suele ser menos agu-do pero tambin depende de la patologa y del pacien-te. Los estudios iniciales son similares a los realizadosen el periodo neonatal y se solicitan segn la clnica.En algunas patologas el olor del nio puede orientar-nos en el diagnstico por ejemplo: olor a jarabe de arceen la leucinosis, a pies sudados o queso en la acidemiaisovalrica o a col cocida en la tirosimenia tipo I.

Analtica: bioqumica general, equilibrio cido-base, ionograma, glucosa, ALT, AST, cido lctico,amonio, cuerpos cetnicos (en orina), pruebas de coa-gulacin, aminocidos, cidos orgnicos (en orina),homocisteina en sangre y orina. Si realizamos unapuncin lumbar sera conveniente guardar parte de lamuestra congelada. Si no podemos analizar los AGen orina de inmediato debemos guardar la muestracongelada. Al igual que en el periodo neonatal, trasasegurarnos de que las muestras han sido correcta-mente recogidas, iniciaremos el tratamiento.

HIPERAMONIEMIASe define como hiperamoniemia cuando los nive-

les de amonio 50 mol/L (90 g/dl). En el perio-do neonatal se admite como normal valores < 110mol/L (190 g/dl).

La extraccin de sangre para la determinacin deamonio y el procesamiento de la muestra deben sercuidadosos:

Reposo del grupo muscular donde se realiza lapuncin.

Sin hipoxia (no comprimir ni sujetar). Guardar en tubo con EDTA en hielo. El plasma debe ser separado antes de 15 minutos. Procesar la muestra antes de 1 hora. La extraccin incorrecta de sangre y el retraso en

el procesamiento de la muestra son las causas mscomunes de falsas elevaciones del amonio. El diagnstico definitivo de todas estas patolog-

as se logra mediante el estudio enzimtico o gentico.

MENSAJES PARA RECORDAR

TRATAMIENTO Debut neonatal agudo

En todo paciente que se sospecha una alteracindel metabolismo de los aa se ha de realizar: 1. Medidas generales de soporte respiratorio y/o

hemodinmino segn el estado clnico. Realizarmedidas antiedema si es preciso.

2. Correccin de la acidosis metablica con bicar-bonato endovenoso.

3. Suprimir el aporte proteico completamente (perono ms de 24-48 horas).

4. Favorecer el anabolismo mediante aporte calri-co suficiente: Soluciones glucosadas (10-15 mg/kg/min = sueroglucosado 10% 6-9 ml/kg/hora), lipdicas (1-2 g/kg)e iones a travs de una va central. Estas ltimasestn prohibidas en los trastornos de la -oxidacinmitocondrial. Si aparece hiperglucemia se puedeadministrar insulina rpida ev (0,05-0,2 U/kg/horasi glucemia >140 mg/dl persistentemente). La va enteral (oral, sonda nasogstrica o trans-pilrica) es la de eleccin salvo que no sea posi-ble utilizarla.

5. Mantener una buena hidratacin vigilando lossignos de edema cerebral.

6. Ante el desconocimiento inicial de la patologarealizaremos un ensayo teraputico con cofacto-

367Manejo de las alteraciones del metabolismo de los aminocidos

1. Extraer muestras adecuadas (tambin en casode fallecimiento).

2. Determinacin de amonio correcta.

res y aminocidos a los que son sensibles algu-nas patologas (Tabla I).

7. Correccin de la hiperamonemia. El objetivo eslograr un amonio < 50 mol/L. Amonio 50-150 mol/L:- L-arginina 700 mg/kg/da. - N-carbamil glutamato (Carbagl): 100

mg/kg/da. - Cofactores de la tabla I. Amonio 150-350 mol/L:- Ingreso en UVI. - L-arginina 700 mg/kg/da. - N-carbamil glutamato (Carbagl): 100

mg/kg/da. - Fenilbutirato 500 mg/kg/da. - Benzoato sdico 500 mg/kg/da (prohibido en

sospecha de alteracin de la -oxidacin mito-condrial).

- Cofactores de la tabla I. Amonio >350 mol/L: - Mismo tratamiento que el anterior. - Aplicar medidas de depuracin extrarenal (no

utilizar dilisis peritoneal): < 10 kg:. Hemofiltracin venovenosa/arterial conti-

nua. . ECMO con hemofiltracin.

. Hemodilisis.

. Exanguinotrasfusin (como medida tran-sitoria).

>10 kg: hemodilisis con ultrafiltracin. Hay otras patologas, como la leucinosis (Tabla

II) o la acidemia propinica, que en una descompen-sacin grave tambin se pueden beneficiar de unadepuracin extrarenal.

En el 2 o 3er da, segn la evolucin clnica y ana-ltica, se adicionarn protenas de forma escalonada,con frmulas especiales con o sin protenas de altovalor biolgico. Cada da se incrementar este apor-te, si es posible, hasta lograr los requerimientos ade-cuados para la edad. As mismo se debe mantener unaingesta calrica correcta (25% ms de las necesida-des basales) pasando progresivamente de la va ev ala enteral. Segn la patologa se realizarn otros tra-tamientos farmacolgicos.

TRATAMIENTO DE LASDESCOMPENSACIONES

El tratamiento depender de la enfermedad debase y de la gravedad de la descompensacin. Haypatologas que no dan sntomas en una descompen-sacin, como la homocistinuria o la fenilcetonria cl-sica, sin embargo hay otras en las que implica un ries-go vital.

368 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP

TABLA I.

Cofactor Nombre comercial Dosis Va de administracin Biotina (Vitamina H) Medebiotin Forte 30-80 mg/da enteral

Ampollas 5 mg/ml Comp 5 mg

Hidroxicobalamina Megamilbedoce 1 mg/da im Ampollas 10 mg/2 ml

Piridoxina (Vit B6) Benadn 300-600 mg/da ev/enteral Ampollas 300 mg/2 ml

Riboflavina (vit B2) Comp 300 mg 100-300 mg/da enteral Tiamina (vit B1) Frmula magistral 300 mg/da ev/enteral

BenervaAmpollas 100 mg/ml Comp 300 mg

L-Arginina Diferentes presentaciones 300-700 mg/kg/da ev/enteral

El objetivo es intentar prevenir toda situacin deriesgo de descompensacin (infecciones intercurren-tes, fiebre, vacunaciones, ayuno prolongado, ciruga)y tratar enrgicamente al nio en su domicilio cuan-do aparezcan los primeros sntomas: 1. Antitrmicos (incluir medidas fsicas si es preci-

so). 2. Tratamiento antibitico del proceso de base si lo

requiere. 3. Si vmitos, administrar antiemticos. 4. Valorar cetonuria en la leucinosis (puede indicar

descompensacin). 5. Eliminar o reducir a la mitad las protenas de alto

valor biolgico que pudiera estar consumiendo(carne, pescado, huevos, leche, yogur) durante24 horas. Si buena evolucin reintroducir progre-sivamente en tres das: 1/3-2/3-3/3.

6. Mantener la ingesta de la frmula especial pres-crita.

7. Vigilar el estado de conciencia con frecuencia. 8. Aumentar carnitina al doble (si lo precisa por

su enfermedad) hasta la finalizacin del cuadro. 9. Mantener o eliminar la ingesta de aminocidos

(dependiendo de la enfermedad). 10. Tratamiento con metronidazol (20 mg/kg/da)

como descontaminante intestinal en la acidemiapropinica.

11. Administrar caloras suficientes (azcares y gra-sas) para evitar el catabolismo. Por ejemplo: 100kcal/kg mediante mediante mdulos nutricionales:

PFD1 (100 g de producto = 520 kcal). Energivit (100 g de producto = 492 kcal). Duocal (100 g de producto = 490 kcal). Diluir en agua (cantidad a voluntad en nios dems de un ao) y fraccionar en 5-6 tomas.

11. Mantener fenilbutirato sdico (Ammonaps) y/obenzoato sdico (si lo toma). Si pese a todas estas medidas, el paciente no tole-

ra la alimentacin por va oral o presenta una altera-cin del estado de conciencia, debe acudir a su hos-pital de referencia donde se realizarn medidas simi-lares a las practicadas en el debut neonatal, depen-diendo de la severidad de la descompensacin. Elpaciente tiene, en estos casos, una completa prioridadpara la valoracin mdica y la demora de esta puedeinfluir en su evolucin posterior.

Tratamiento en fase de estabilidad clnica Una vez establecido el diagnstico, se modifica-

r la pauta general de tratamiento nutricional y far-macolgico y se individualizar en funcin del pacien-te, la edad, la velocidad de crecimiento, la tolerancia,la respuesta a los cofactores, el estado nutricional yla actividad residual del enzima.

El tratamiento tiene como objetivo: lograr un buencontrol metablico evitando descompensaciones ypreviniendo las complicaciones, reducir los metabo-litos txicos, suplementar los aminocidos, vitaminasy oligoelementos deficitarios y lograr un buen estadonutricional adems de un desarrollo pondoestatural yneurocognitivo ptimos.

TRATAMIENTO NUTRICIONAL1. Limitar la ingesta del aa o de los aminocidos

cuya va metablica est afectada, hasta unosrequerimientos mnimos que permitan lograr uncrecimiento y desarrollo del nio adecuados. Unaingesta proteica deficitaria, sobre todo cuando setrata de aminocidos esenciales, puede impedirla formacin de protenas endgenas (como col-geno si hay un dficit de isoleucina en la acide-mia propinica) y favorecer el catabolismo mus-cular. Eso ltimo libera tambin los aa que elpaciente no puede metabolizar. Los requerimientos individuales de aminocidosson difciles de determinar, pues se pueden con-

369Manejo de las alteraciones del metabolismo de los aminocidos

TABLA II.

1. Al diagnstico: Leucina > 2.500 mol/L (> 33 mg/dl). Sntomas neurolgicos graves. No tolerancia oral. Cetoacidosis. Ms de 10-15 das de vida.

2. Si tras 24 horas con dieta exenta deaminocidos ramificados: Leucina > 1.000 mmol/L (> 13 mg/dl). Descenso de leucina < 500 mmol/L (< 6,5

mg/dl). No mejora clnica.

seguir un crecimiento y un desarrollo ptimosbajo una amplia gama de ingestas. Las recomen-daciones proteicas usadas ms ampliamente sonlas de la FAO/OMS.

2. Aumentar la ingesta calrica para conseguir unahorro proteico mximo y evitar que las prote-nas se empleen como fuente energtica. Por ello,tambin resulta importante evitar los ayunos pro-longados. Las necesidades energticas se cubri-rn con alimentos naturales de bajo o nulo con-tenido proteico (margarina, aceite, mermelada),con alimentos especiales de bajo contenido pro-teico (pastas italianas, arroz, galletas, cereales,pan, sucedneo de leche, sucedneo de huevo)que tambin ayudan a la diversificacin de la die-ta y con los mdulos nutricionales (polmeros deglucosa y/o grasa).

3. Aumentar la proporcin de las protenas de altovalor biolgico para mejorar el crecimiento (has-ta un 70% del total proteico si es posible). Enuna dieta baja en protenas, la fuente terica destas debe ser principalmente de alto valor bio-lgico, pero muchas veces esto no es posible,pues se puede proporcionar una mayor cantidadde alimentos, y de mayor contenido calrico porgramo de protena, si se utilizan alimentos conprotenas de bajo valor biolgico. Por ello, esimportante asegurarse de que la dieta sea lo msvariada posible (patatas, cereales, pasta, arroz...),para que exista un aporte adecuado de todos losaminocidos esenciales, y la sntesis proteica nose vea limitada.

4. Vigilar los posibles efectos secundarios ligadosa una ingesta proteica permanentemente limita-da, sobre todo el dficit de determinadas vitami-nas (B12, niacina y cido flico), de oligoelemen-tos (calcio, zinc, hierro y selenio) y de PUFAS.Puede ser necesario suplementarlos.

5. Complementar, cuando sea necesario, el aporteproteico con preparados especiales para cadaenfermedad, que contienen todos los aminoci-dos esenciales excepto aqul o aqullos cuya lava metablica est afectada. Son de utilidad sobretodo durante el periodo de lactancia precoz, cuan-do los requerimientos de protenas por kg de pesoson mximos, y una dieta restringida en prote-

nas naturales puede no llegar a cubrir las necesi-dades de nitrgeno.

MENSAJES PARA RECORDAR

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370 Protocolos diagnstico-teraputicos de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica SEGHNP-AEP

1. Se debe intentar prevenir toda situacin de ries-go de descompensacin.

2. La familia debe conocer los signos de descom-pensacin e iniciar el tratamiento de la misma.

3. Una sospecha de descompensacin severa esuna emergencia.

4. El tratamiento nutricional, a largo plazo, sebasa en la restriccin proteica y el manteni-miento de las caloras adecuadas.

5. La optimizacin de los resultados se logra conun diagnstico precoz, un control continuo yde por vida y el tratamiento multidisciplinar deun equipo formado por pediatras y mdicos deadultos especialistas en enfermedades metab-licas, neurlogos, bioqumicos, dietistas y psi-clogos.