fisiopatología. alteraciones en el metabolismo y nutrición

Trabajo de investigaciónFisiopatología Sindromática

UNIVERSIDAD VERACRUZANA Facultad de Medicina/Cd. Mendoza

Sección 3

Dr. Marco Antonio Rodríguez López

T a n i a M o r á n V i l l a n u e v a

INDICEMETABOLISMO

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

Consideraciones fisiológicas…………………......…Pág.1

Acidosis metabólica……………………………………….Pág.9

Alcalosis metabólica…………………….………………Pág18

Acidosis respiratoria……………………………………Pág.21

Alcalosis respiratoria……………………………………Pág.23

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Trastornos del metabolismo del glucógeno…………………………………………..……….Pág.21

Trastornos del metabolismo de la galactosa……………………………..……………………….Pág.27

Trastornos del metabolismo de la fructosa……………………………………………….………..Pág.30

Otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de

carbono……………………………………Pág.32

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS

Hiperlipidemia……………………………………………..Pág.35

Hiperlipidemias Hereditarias………………………Pág.37

La hiperlipoproteinemia Tipo 1 (hiperquilomicronemia familiar)……..…………Pág.37

La hiperlipoproteinemia Tipo 2 (hipercolesterolemia familiar)………………….…Pág.37

La hiperlipoproteinemia Tipo 3…………………Pág.38



Hipolipoproteinemia…………………..………………Pág.39

Lipidosis……………………………………………………..…Pág.39

Enfermedad de Gaucher…………………………...Pág.39

Enfermedad de Niemann-Pick……………...…..Pág.40

Enfermedad de Fabry…………………………...……Pág.41

Enfermedad de Wolman……………………..…….Pág.41

Xantomatosis cerebrotendinosa….……..…….Pág.41

Sitosterolemia………………………………….………..…Pág.42

Enfermedad de Refsum…………………………...…Pág.42

Enfermedad de Tay-Sachs……………………...….Pág.42

Esteatosis Hepática……………………………..……...Pág.42

Colesterol………………………………………………..…...Pág.43

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PROTEINAS

Aminoacidopatías por bloqueo metabólico…………………………………………………….Pág.45

Aminoacidopatías por defecto de transporte……………………………………………….…....Pág.46

NUTRICION

OBESIDAD

ANOREXIA NERVIOSA

BULIMIA

MALNUTRICIÓN PROTEICOENERGÉTICA

Diferencias entre el marasmo y el kwashiorkor…………………………………………………Pág.71

BIBLIOGRAFÍA

FISIOPATOLOGÍA SINDROMÁTICA

METABOLISMO

Tania Morán Villanueva

1


ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

Consideraciones fisiológicas Página 1

Acidosis metabólica Página 9

Alcalosis metabólica Página 18

Acidosis respiratoria Página 21

Alcalosis respiratoria Página 23

Consideraciones fisiológicas

FISIOPATOLOGÍA SINDROMÁTICA | Tania Morán Villanueva


A pesar de que diariamente se incorporan al organismo de 70 a 100 mmol de hidrogeniones (ácidos no volátiles) procedentes de la dieta y del metabolismo, y 20.000 mmol de ácido carbónico, la concentración en sangre arterial y líquido intersticial se mantiene muy baja, en comparación con otros iones (sodio, potasio y cloro), y entre unos límites muy estrechos: 45 a 35 nmol/L (pH: 7,35-7,45). Esto es necesario, ya que los hidrogeniones (protones) son tan activos que pequeños cambios en concentración (0,1-0,2 de pH) pueden alterar las reacciones enzimáticas y los procesos fisiológicos. El organismo se defiende de estos cambios con los sistemas tampón, los cuales captan o liberan protones de forma inmediata, en respuesta a cambios en la acidez. La regulación última del pH depende de los pulmones y de los riñones. Los límites de pH compatibles con la vida oscilan entre 6,8 y 7,8. En el líquido extracelular, el principal sistema tampón es el formado por el ion bicarbonato y su ácido conjugado (ácido carbónico). Es el más importante, por ser el más abundante y porque el ácido carbónico está en equilibrio con el anhídrido carbónico, controlado por la función respiratoria, y el ion bicarbonato que está controlado por el riñón. La relación entre el pH (- log [H+]) y los componentes de este sistema tampón se expresa por la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

pH = pK + log [HCO–3]

[H2CO3]

Donde pK es la constante de disociación de ácido carbónico (H2CO3 Û H+ + HCO– 3) y tiene un valor de 6,1 a 37°C; [HCO– 3] es la concentración de bicarbonato en plasma expresado en mmol/L, y [H2CO3] es la concentración de ácido carbónico en plasma y que es igual a apCO2 (en mmHg), donde a es la constante de solubilidad del anhídrido carbónico y tiene un valor de 0,031 (CO2 + H2O Û H2CO3). Por tanto, para el sistema tampón bicarbonato, el pH dependerá del cociente entre la concentración de bicarbonato y el CO2 disuelto, cociente que tiende a mantenerse constante y que en condiciones normales, con una presión parcial de CO2 (pCO2) de 40 mmHg y un bicarbonato de 24 mmol/L, es de 20/1. Así, el pH normal es:

pH = 6,1 + log 24 1= 6,1 + log 20 = 7,4

0,03 ´ 40

De todas formas, el pH arterial proporciona una información cualitativa pero no cuantitativa del estado ácido-básico de los líquidos corporales. Los protones difunden con mucha rapidez a través de la membrana celular, y dos terceras partes de la sobrecarga de ácido o de base en un momento dado difunden al espacio intracelular y son neutralizados por los tampones intracelulares, los más importantes de los cuales son las proteínas, los fosfatos orgánicos y el carbonato óseo. Este intercambio tiende a minimizar las variaciones en el pH extracelular. El pH intracelular es de alrededor de 7,0, aunque varía según la estirpe y la actividad de las células. La capacidad tampón total del organismo es de unos 15 mmol/kg/día. El aparato respiratorio controla los niveles de pCO2. La fuente más importante de producción endógena de ácidos volátiles proviene de la combustión de glucosa y ácidos grasos en CO2 y agua. El CO2 producido en los tejidos es transportado por los hematíes donde, por la acción de la anhidrasa carbónica, se convierte en ácido carbónico. Los protones así formados son tamponados por la hemoglobina (tampón intracelular) con salida de ion bicarbonato e intercambio con cloro. Cuando la sangre circula por los pulmones, entra bicarbonato en el hematíe (con la consiguiente salida de cloro), que se combina con el protón para formar ácido carbónico, que a su vez se disocia en CO2 y agua. Este CO2 difunde a través de la


3


membrana del hematíe y el epitelio alveolar. En circunstancias normales, la producción de CO2 tisular se mantiene constante y sus niveles en sangre dependen de la ventilación pulmonar. El control de la ventilación está mediado por quimiorreceptores localizados en el centro respiratorio medular y en el seno carotídeo. Ambos son muy sensibles a pequeños cambios en el pH del LCR y líquido arterial, respectivamente. El aparato respiratorio, además de eliminar la producción endógena de CO2, utiliza la variación de lapCO2 como un mecanismo de adaptación (respuesta) a cambios de concentración de hidrogeniones, inducidos por alteraciones no respiratorias. Así, un aumento en la concentración de hidrogeniones (descenso del pH) produce un estímulo inmediato de los quimiorreceptores, con la consiguiente hiperventilación y descenso de la pCO2 en forma proporcional al descenso del tampón bicarbonato a fin de mantener constante el cociente HCO–3/pCO2, con lo que se neutraliza el descenso del pH. La principal fuente de ácidos no volátiles proviene del metabolismo proteico que produce ácido sulfúrico (metionina y cisteína) y ácido clorhídrico (lisina y arginina). Otras fuentes son la combustión incompleta de hidratos de carbono y grasas con la liberación de ácido láctico y cetoácidos, el metabolismo de nucleoproteínas que producen ácido úrico y el metabolismo de compuestos de fósforo orgánico con liberación de protones y fosfatos inorgánicos. En condiciones normales, la producción de ácidos no volátiles es de 1 mmol/kg/día. El riñón es el órgano encargado de eliminar estos hidrogeniones y mantener constante la concentración de bicarbonato en plasma. Los mecanismos que intervienen en este proceso son básicamente la reabsorción del bicarbonato filtrado y la regeneración de bicarbonato por cada hidrogenión eliminado.

1. En condiciones normales, todo el bicarbonato filtrado por el glomérulo, algo más de 4.000 mmol/día, debe reabsorberse. El 85% del bicarbonato filtrado es reabsorbido junto con sodio en el túbulo contorneado proximal. Por cada ion bicarbonato que se recupera se secreta una hidrogenión que es transportado en la luz tubular en forma de CO2 y agua, y de NH4

+. El factor principal que regula esta reabsorción es el mismo que regula la reabsorción proximal de sodio. Así, un descenso del volumen circulante efectivo (hipovolemia) aumenta la reabsorción fraccional de bicarbonato, y viceversa, en este segmento. La angiotensina II es un potente regulador de la absorción proximal de bicarbonato. También influye la pCO2 arterial. Un incremento en la pCO2 arterial aumenta la reabsorción proximal de bicarbonato, mientras que un descenso la disminuye. La hipopotasemia también incrementa esta reabsorción, presumiblemente a través de un aumento de la concentración intracelular de hidrogeniones.

2. La regeneración de bicarbonato ocurre de manera simultánea a la excreción de hidrogeniones (ácidos no volátiles) y se efectúa sobre todo en los segmentos distales de la nefrona. En las células de los túbulos colector cortical y medular, por cada hidrogenión que se forma y se secreta hacia la orina, un ion bicarbonato se forma y se reabsorbe hacia los capilares peritubulares junto con sodio. En el interior de estas células, el hidrogenión y el ion bicarbonato se forman a partir del CO2 y agua por mediación de la anhidrasa carbónica. Muy pocos hidrogeniones libres son excretados por la orina, incluso a pH 4,8 y requieren ser tamponados de inmediato. Una tercera parte de estos hidrogeniones secretados se combinan con tampones urinarios (provenientes de la filtración glomerular), principalmente fosfato disódico (Na2HPO4) para formar fosfato monosódico (NaH2PO4) (acidez titulable). Dos terceras partes de los hidrogeniones secretados se unen al amoníaco formado a partir de aminoácidos, como la glutamina, en segmentos más proximales, para formar el ion amonio que se excreta en forma de cloruro amónico (amoniogénesis), neoformándose bicarbonato sódico. Por tanto, la excreción de hidrogeniones y la regeneración distal de bicarbonato se acompaña de absorción de sodio. Todos los factores que favorezcan la reabsorción de sodio en este segmento distal aumentan la excreción ácida por la orina. Así, la aldosterona promueve la reabsorción de sodio y la excreción de hidrogeniones y potasio en la zona cortical del túbulo



colector. Independientemente, cualquier aumento de la oferta de sodio en la parte distal de la nefrona en asociación con aniones poco reabsorbibles favorece el paso de hidrogeniones hacia la luz tubular. La hipopotasemia y la acidosis facilitan la amoniogénesis, del mismo modo que un aumento de la pCO2 provoca neoformación de bicarbonato. En resumen, en estas circunstancias, la capacidad renal de excretar hidrogeniones está aumentada al crearse una situación favorable al paso de protones de la célula tubular a la orina. El hipoaldosteronismo, la alcalosis y una oferta reducida de sodio en las porciones distales de la nefrona reducen bastante la capacidad del riñón para excretar ácidos.

Valoración analítica del equilibrio ácido-básico

Para la valoración completa del equilibrio ácido-básico hace falta conocer cuatro datos: el pH (o la concentración de hidrogeniones en plasma [H+]), la concentración plasmática de bicarbonato ([HCO– 3]), la pCO2 y en ocasiones el hiato aniónico (anion gap). Es decir, medir los componentes del sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico. Es preferible efectuar estas determinaciones en sangre arterial o, si es venosa, extraerla sin torniquete, usar heparina como anticoagulante por alterar apenas la composición ácido-básico, y realizar las medidas inmediatamente, ya que incluso en condiciones anaerobias y con sangre enfriada el metabolismo celular puede alterar el estado ácido-básico de la muestra. El bicarbonato en sangre arterial es 1-3 mmol/L inferior al venoso. La concentración de hidrogeniones (pH) y la pCO2 se determina directamente por técnicas electroquímicas estándar. El tercer parámetro puede ser calculado con facilidad. Cada vez es mayor la tendencia de los laboratorios a expresar de forma directa la concentración de hidrogeniones en nmol/L, con lo que el equilibrio ácido-básico se expresa en la ecuación de Henderson:

[H+] (nmol/L) = 24 pCO2 (mmHg)

[HCO– 3] (mmol/L)

Esta fórmula es útil para detectar posibles errores en los resultados de laboratorio, puesto que, de ser exactos, los tres valores remitidos deben satisfacer la ecuación. La equivalencia entre pH y concentración de hidrogeniones se muestra en la siguiente tabla:

Equivalencia entre pH y concentración de iones hidrógeno

pH H⁺ (nmol/L)

7,70

7,60

7,50

7,45

7,40

7,35

7,30

20

25

32

35

40

45

50


5


7,25

7,20

7,10

7

6,90

56

63

79

100

126

El contenido plasmático de CO2 total es un valor que se mide independientemente como la cantidad de CO2 liberado al acidificar la muestra, y es igual a la suma de bicarbonato (que constituye el 95% del CO2 total), el CO2 disuelto (igual a la pCO2 en mmHg ´ 0,031) y el CO2 unido a proteínas. Lo normal es que el CO2 total no exceda en más de 1-2 mmol/L al bicarbonato. Las demás determinaciones que se dan en ocasiones en un análisis del equilibrio ácidobásico como el bicarbonato estándar, el exceso de base, etc., se calculan de manera indirecta titulando la sangre total in vitro y no añaden ningún dato útil para el diagnóstico, porlo que las consideramos confusas e innecesarias.

Anomalías del equilibrio ácido-básico

Los términos acidemia y alcalemia significan aumento y disminución, respectivamente, de la concentración plasmática de hidrogeniones, mientras que los términos de acidosis o alcalosis definen los procesos fisiopatológicos que originan dichas alteraciones. Cuando las anormalidades del equilibrio ácido-básico se inician con cambios en la pCO2, los trastornos serán respiratorios: acidosis respiratoria cuando es por un aumento, y alcalosis respiratoria cuando es por un descenso de la pCO2. Por el contrario, si el trastorno inicial es un aumento o una disminución de la cifra de bicarbonatos en plasma, recibe el nombre de alcalosis o acidosis metabólica, respectivamente. Debido a la existencia de los sistemas tampón, cualquier alteración de uno de los componentes (p. ej., bicarbonato) determina una variación en el mismo sentido del otro (pCO2) a fin de intentar mantener constante el cociente HCO– 3/pCO2, amortiguando la alteración primaria del pH. Así, ante una acidosis metabólica el organismo se defiende con una alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2) y viceversa, una alcalosis metabólica se acompaña de una acidosis respiratoria secundaria. Lo mismo ocurre con los trastornos respiratorios. Con la excepción de la alcalosis respiratoria crónica, estos mecanismos compensadores no llegan a normalizar por completo la concentración de hidrogeniones. Debido a que la respuesta ventilatoria es inmediata pero la renal requiere unos días para ajustarse a la excreción o retención de bicarbonato, los trastornos respiratorios se clasifican en agudos o crónicos.

Además de estos cuatro trastornos simples del equilibrio ácido-básico, existen trastornos mixtos en los que dos anomalías primarias coexisten simultáneamente. Ello puede desviar el pH a niveles peligrosos (p. ej., cuando coexisten una acidosis metabólica y una acidosis respiratoria) o bien presentarse con unos valores de pH, pCO2 y [HCO– 3] normales (cuando coexisten una acidosis metabólica y una alcalosis metabólica) como puede ocurrir en la uremia que desarrolla una alcalosis metabólica por vómitos. Estos trastornos mixtos son en ocasiones difíciles de diagnosticar, pero es imprescindible hacerlo para un correcto tratamiento. Una valoración del hiato aniónico puede resultar muy útil, especialmente en el caso de una acidosis metabólica.



Hiato aniónico

Partiendo de que la cantidad de aniones en el organismo iguala la cantidad de cationes y que todos no son fácilmente medibles, se define como hiato aniónico o intervalo aniónico (anion gap):Hiato aniónico = [Na+] – ([Cl–] + [HCO– 3]) El valor normal es de 12 mmol/L (oscila entre 8 y 16). El mismo concepto puede expresarse como (Na+ + cationes indeterminados)= (Cl– + HCO– 3 + aniones indeterminados), lo que es igual a hiato aniónico = cationes indeterminados - aniones indeterminados. Entre los aniones indeterminados cabe citar la albúmina y, de menor importancia, las proteínas alfa y beta; 1 g/dL de proteínas con carga negativa equivale aproximadamente a 1,7-2,4 mmol/L. Otros aniones indeterminados serán el fosfato, el sulfato, el lactato y otros aniones orgánicos (cetoácidos). Entre los cationes indeterminados se incluyen las gammaglobulinas, el calcio, el magnesio y, por conveniencia, el potasio. El hiato aniónico disminuido puede observarse cuando aumentan los cationes (no sodio): potasio, calcio, magnesio, litio, gammaglobulinas (mieloma múltiple), o descienden los aniones como en el caso de una hipoalbuminemia. Por el contrario, un aumento del hiato aniónico se observa en caso de hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, o por incrementos de aniones (no cloro ni bicarbonato). Esto último ocurre en: a) acidosis metabólica por ácido láctico, cetoácidos, insuficiencia renal o por tóxicos (salicilatos, etilenglicol, metanol o paraldehído); b) administración de sales sódicas de ácidos orgánicos: lactato sódico, acetato sódico (diálisis) y citrato sódico (transfusiones sanguíneas); c) carbenicilina sódica a grandes dosis, y d) alcalemia de cualquier etiología, aunque por lo general no lo aumenta más de 2-3 mmol/L.

Acidosis metabólica

Fisiopatología.

La acidosis metabólica se caracteriza por un descenso del pH (aumento de [H+]), de la concentración plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2 (trastorno secundario). El descenso de la pCO2 corresponde a un estímulo del centro respiratorio debido a la acidemia. Si la acidosis metabólica no está complicada, la caída de la pCO2 (en mmHg) equivale a 1-1,5 veces el descenso del bicarbonato en mmol/L. Los sensores predominantes en este estímulo son los quimiorreceptores centrales. La barrera hematoencéfalica es permeable al CO2, pero en la acidosis metabólica el pH arterial y la concentración de bicarbonato descienden más rápidamente que el pH en el LCR, por lo que en la acidosis metabólica aguda deben transcurrir 6-12 h para obtener la máxima compensación respiratoria. Si la disminución de la pCO2 fuera inferior, y por tanto hubiera unos niveles de pCO2 superiores a los esperados, existiría acidosis respiratoria concomitante, como puede ocurrir en un paciente afecto de edema pulmonar grave que desarrolla una acidosis metabólica (láctica por hipoxemia) y respiratoria a la vez. Si la pCO2 es inferior a la calculada habrá una acidosis metabólica asociada a una alcalosis respiratoria, como puede ocurrir en la intoxicación por salicilatos, en una enfermedad hepática grave o en una sepsis por gramnegativos. Rara vez el descenso de la pCO2, secundario a una acidosis metabólica, se sitúa por debajo de 15 mmHg. Si la función renal está conservada, el riñón empieza a aumentar la excreción de ácidos; al inicio aumenta la titulación de fosfato urinario y a los pocos días la producción de amonio, que llega a ser el mecanismo cuantitativamente más importante para la excreción neta de ácido, la cual puede aumentar de 5 a 10 veces.


7


Patogenia.

La acidosis metabólica se produce por dos mecanismos básicos: acumulación de ácidos no volátiles (aumento de producción o falta de excreción) o pérdida de bicarbonato del líquido extracelular. Las causas que la provocan se exponen en la siguiente tabla.

Causas de acidosis metabólica

Hiato aniónico aumentado (normoclorémica)

Aumento de la producción de ácidos (orgánicos)

Cetoacidosis

Diabética*

Alcohólica*

Por ayuno prolongado

Acidosis láctica

Intoxicaciones

Salicilatos*

Metanol*

Etilenglicol*

Paraldehído

Disminución en la excreción de ácidos (inorgánicos)

Insuficiencia renal aguda

Insuficiencia renal crónica

Hiato aniónico normal (hiperclorémica)

Pérdidas digestivas de bicarbonato

Diarrea

Drenajes del intestino delgado (fístula pancreática)

Ureterosigmoidostomía

Causas de origen renal

Túbulo proximal (pérdida de bicarbonato)

Acidosis tubular proximal (tipo II)

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Nefrona distal (falta de regeneración de bicarbonato)

Acidosis tubular distal (tipo I)

Hipoaldosteronismos

Diuréticos: triamtereno, espironolactona, etc.

Administración de ácidos



Cloruro amónico, cálcico, etc.

Clorhidratos de arginina, de lisina, etc.

Hiperalimentación

y pueden clasificarse en dos grandes grupos: aquellas con un hiato aniónico aumentado, que se debe a la acumulación de un ácido cuyo anión no es el cloro, con lo que disminuye el ion bicarbonato con normocloremia, y aquellas otras con hiato aniónico normal en que el descenso del ion bicarbonato es igual al aumento del ion cloro. Ello implica una función renal conservada y que no haya una sobreproducción de ácidos orgánicos.

Acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (normoclorémica) .

La causa más frecuente de acidosis metabólica aguda es una producción aumentada de ácidos no volátiles. La cetoacidosis diabética suele producirse en diabéticos insulinodependientes mal controlados. La falta de insulina y una combustión inadecuada de los hidratos de carbono producen una acumulación de ácidos acético y betahidroxibutírico. La existencia de estos metabolitos en suero y orina se confirma con una reacción al nitroprusiato (Acetest ®, Ketostix ®) positiva, que, por cierto, no detecta el más abundante de ellos, el ácido betahidroxibutírico. En ocasiones coexiste una acidosis láctica. En este caso, el diagnóstico se sospechará ante un aumento del hiato aniónico (y descenso del bicarbonato) más exagerado que la positividad en la reacción del nitroprusiato en suero. De cualquier forma, esta discrepancia puede ser por el ácido láctico o por el ácido betahidroxibutírico. La cetoacidosis alcohólica suele ocurrir en alcohólicos crónicos con una historia reciente de elevada ingesta de alcohol, escasa ingesta alimentaria y vómitos recurrentes. Aquí predomina el aumento de ácido betahidroxibutírico, con lo que la reacción del nitroprusiato es negativa.Puede coexistir con hipoglucemia, aunque también con glucemias ligeramente elevadas. Se trata de un diagnóstico por exclusión. El cuadro se acompaña con frecuencia de alcalosis metabólica por vómitos repetidos y de alcalosis respiratoria, debido al síndrome de abstinencia o a una neumonía por aspiración. Además, suele haber signos de deshidratación. El ayuno prolongado puede acompañarse también de cetoacidosis débil por aumento del metabolismo de las grasas: la lipólisis acelerada produce acumulación de betahidroxibutírico.

La acidosis láctica se produce por acumulación de ácido láctico en sangre como resultado de un aumento de su síntesis, defecto de su metabolismo o ambos, debido a una alteración en la respiración celular (metabolismo oxidativo). El lactato se produce y se elimina mediante una única reacción a través del piruvato. Esta reacción (piruvato + NADH + H+ lactato + NAD+) está en equilibrio y es catalizada por la enzima láctico-deshidrogenasa (LDH) presente en el citoplasma de la mayoría de las células. El ácido láctico es un producto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degradación es su oxidación otra vez a ácido pirúvico. En condiciones anaerobias (estados hipóxicos) se acumula piruvato en el citoplasma por una producción aumentada y una utilización disminuida, puesto que, al estar las funciones mitocondriales alteradas, se estimula por un lado la glucólisis como principal fuente de energía y, por otro, se inhibe la piruvato- deshidrogenasa dificultando el metabolismo del piruvato.


9


Metabolismo del ácido láctico. El ácido láctico es un producto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degradaciónes su oxidación otra vez a pirúvico. La concentración citoplasmática de lactato está en relación con la concentración de piruvato, que aumenta en caso de glucólisis anaerobia. Para su catabolismo, el ácido pirúvico requiere penetrar en la mitocondria, la cual es impermeable al lactato, y seguir (en condiciones aerobias) dos vías oxidativas: a) por la acción de la piruvato-deshidrogenasa se transforma en acetilcoenzima A, que a su vez puede, a través del ciclo del ácido tricarboxílico, transformarse en CO2 y H2O, o bien ser utilizado para la síntesis de grasas, y b) por la acción de la piruvato-carboxilasa formar oxaloacetato y derivar hacia la gluconeogénesis. ATC: ciclo del ácido tricarboxílico; LDH: láctico-deshidrogenasa.

La consecuencia es una producción exagerada de ácido láctico, con un descenso del pH intracelular. A su vez, la acidosis sistémica inhibe la glucólisis y, por tanto, la síntesis de lactato (mecanismo de retroalimentación). Por el contrario, la alcalosis estimula la generación de ácido láctico. En condiciones normales, el lactato se produce en los hematíes, en la piel, en el cerebro, en el músculo esquelético, etc., pasa a la circulación y es metabolizado en el riñón y el hígado. La cantidad de lactato producido diariamente es de unos 15 a 25 mmol/kg/día y, a pesar de producirse unos 1.400 mmol/día, los niveles plasmáticos se mantienen entre 0,5 y 1,5 mmol/L. La cantidad de piruvato es 10 veces inferior (0,1 mmol/L), siendo la relación lactato/piruvato de 10:1. Los niveles de lactato iguales o superiores a 5 mmol/L definen la acidosis láctica, cuyo pronóstico empeora a medida que aumentan dichos niveles. Lactacidemias entre 2 y 4 mmol/L tienen significación dudosa.

Causas de acidosis láctica

Aumento en la demanda de oxígeno (transitoria)

Ejercicio exagerado

Convulsiones generalizadas

Hipoxia tisular

Hipoperfusión tisular

ShockInsuficiencia aguda del ventrículo izquierdoDisminución del gasto cardíaco

Hipoxemia arterial

AsfixiaHipoxemia (pO2 < 35 mmHg)Intoxicaciones por monóxido de carbonoAnemia intensa

Medicamentos y otras sustancias

Alcohol



Biguanidas (fenformina, metformina, buformina)

Intoxicaciones por: metanol, etilenglicol, salicilatos, isoniazida,

estreptozotocina, cianida, nitroprusiato, papaverina,

paracetamol, ácido nalidíxico y otros

Fructosa, sorbitol

Adrenalina, noradrenalina

Zidovudina (AZT)

Ciertas enfermedades

Diabetes mellitus

Insuficiencia hepática

Sepsis

Neoplasias (leucemia)

Insuficiencia renal

Ferropenia

Pancreatitis

SIDA

Acidosis láctica idiopática (espontánea)

Acidosis láctica congénita

Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke)

Deficiencia de fructosa-bifosfatasa

Deficiencia de piruvato-carboxilasa

Deficiencia de piruvato-deshidrogenasa

En la tabla anterior se enumeran las causas de acidosis láctica, las cuales pueden reagruparse en dos grandes grupos: con hipoxia tisular y sin ella. La causa más frecuente de acidosis láctica por hipoxia tisular son los estados de shock, cuya mortalidad es elevada cuando aparece esta complicación. La coexistencia de anemia favorece la aparición de lactoacidosis por hipoperfusión. Con frecuencia, la acidemia deprime la contractilidad miocárdica y la respuesta inotrópica a las catecolaminas, con la que disminuye el gasto cardíaco, estableciéndose un círculo vicioso que agrava aún más la perfusión tisular. El segundo gran grupo de acidosis láctica se produce sin hipoxia tisular. La ingesta de etanol provoca normalmente ligeros aumentos del ácido láctico en sangre que no acostumbran a superar los 2 mmol/L. Ello se debe a la inhibición de la gluconeogénesis a partir del piruvato que produce el etanol. No obstante, la coexistencia en estos pacientes de insuficiencia hepática (que disminuye aún más la metabolización de lactato) o de deshidratación (vómitos repetidos, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis) puede provocar una lactoacidosis intensa. Otro factor que puede también aumentar la lactoacidemia es la aparición de una alcalosis respiratoria (por abstinencia


11


alcohólica o hepatopatía grave) con el consiguiente efecto estimulante de la glucólisis e inhibidor de la oxidación de ácido pirúvico. Aunque el hígado es el principal órgano metabolizador del lactato, sólo aparece acidosis láctica en la necrosis hepática aguda. En insuficiencias hepáticas menos graves, la lactoacidosis suele ser debida a alcalosis respiratoria, a trastornos circulatorios o a sepsis asociadas. Se ha descrito acidosis láctica asociada a tumores sólidos, a leucemias y al SIDA. La acidosis láctica también puede aparecer como complicación de una diabetes mellitus: la insulina estimula la actividad de la piruvato-deshidrogenasa e inhibe la gluconeogénesis, por lo que la deficiencia de insulina del diabético provoca un aumento de la síntesis de ácido pirúvico. La vasculopatía periférica y la insuficiencia cardíaca son factores coadyuvantes en la lactoacidosis del diabético al comprometer la perfusión tisular. La alimentación parenteral con fructosa puede desencadenar también una acidosis láctica. La lactoacidosis inducida por fármacos se cree debida a una defectuosa utilización del oxígeno tisular: las biguanidas, la isoniazida, el nitroprusiato, los salicilatos y otros, son ejemplos de este mecanismo. En el caso de los salicilatos existe el factor agravante inicial de estímulo del centro respiratorio (alcalosis respiratoria) que favorece la aparición de acidosis láctica. Hay también una forma espontánea de etiología desconocida que aparece en enfermos deteriorados y que casi siempre es de evolución fatal. Las intoxicaciones de sustancias que una vez metabolizadas se transforman en ácidos foráneos al organismo provocarán también acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado: los salicilatos, el metanol y el etilenglicol, además de ácido láctico, determinan aumentos, entre otros, de ácido salicílico, fórmico, glucólico y oxálico, respectivamente. No se han identificado los ácidos acumulados en la intoxicación por paraldehído.

La insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, constituye la causa más frecuente de acidosis metabólica crónica y se debe sobre todo a una acumulación por falta de excreción de sulfatos y fosfatos. El hiato aniónico no suele aumentar hasta que el filtrado glomerular desciende por debajo de 20 mL/min o la creatinina sérica supera los 4 mg/dL (354 μmol/L). Con creatininas entre 2 y 4 mg/dL (177-354 μmol/L) hay ligeros aumentos de la concentración sérica de cloro (unos 5 mmol/L) con descensos paralelos (unos 6 mmol/L) del bicarbonato; es decir, hay una débil acidosis metabólica hiperclorémica. En la insuficiencia renal crónica, el defecto principal es el descenso en la capacidad de excretar amonio, a pesar de haber un aumento adaptativo en su producción renal en las nefronas restantes. Algunos pacientes pueden perder pequeñas cantidades de bicarbonato cuando sus niveles plasmáticos son iguales o superiores a 18 mmol/L. Normalmente, la acidificación de la orina y la formación de acidez titulable es normal (teoría de la nefrona indemne). La bicarbonatemia va descendiendo progresivamente aunque suele mantenerse por encima de 15 mmol/L, y sólo raras veces, en estadios muy avanzados, desciende por debajo de 10 mmol/L. Ello se debe, por un lado, a la estimulación de la excreción de ácidos en las nefronas indemnes, producida por la propia acidosis y, por otro, a que, al ser un acidosis metabólica de lenta instauración, actúan los tampones intracelulares del hueso (carbonato y fosfato), factor que contribuye a la osteopenia de la insuficiencia renal crónica. Cuando ésta es aguda, la disfunción es generalizada en todas las nefronas y sin capacidad de adaptación. La cifra de bicarbonato en plasma desciende 0,5-1 mmol/L/día. Los descensos más rápidos o a niveles inferiores a 16 mmol/L indican la coexistencia de otro factor causante de la acidosis metabólica (sepsis, hipoxia, necrosis tisular masiva, etc.).

Acidosis metabólica con hiato aniónico normal (hiperclorémica).

Las pérdidas de bicarbonato por el tubo digestivo (diarreas, malabsorción, drenaje de flujos pancreáticos o biliares) causan acidosis metabólica hiperclorémica, debido a que el riñón sano reabsorbe cloro para compensar tanto el volumen como la composición de estos líquidos ricos en ion bicarbonato. Por el líquido fecal también se pierde potasio, por lo que se asocian con frecuencia



a hipopotasemia. Las derivaciones de los uréteres al colon (ureterosigmoidostomía), actualmente en desuso, provocan acidosis metabólica debido a que el epitelio intestinal secreta bicarbonato en intercambio con el cloro proveniente de la orina. Con frecuencia existe uropatía obstructiva y/o pielonefritis crónica como un problema adicional. La excepción es la diarrea congénita perdedora de cloro que ocasiona alcalosis metabólica. Las alteraciones del túbulo renal ocasionan acidosis metabólica por dos mecanismos básicos según la alteración sea proximal o distal:

1. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbonato filtrado. La alteración de este segmento producirá una acidosis metabólica por pérdida urinaria de bicarbonato. Esto se pondrá de manifiesto con niveles plasmáticos normales; no obstante, una vez establecida la acidosis, es posible que la cantidad filtrada no supere la capacidad de reabsorción proximal y, dado que el túbulo distal está indemne, es muy posible observar pH urinarios inferiores a 5,3. Con frecuecia, este trastorno se asocia a otras alteraciones de la función del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). En el adulto, la causa más frecuente es el mieloma con proteinuria de Bence-Jones. Una forma yatrógena de acidosis tubular proximal es la administración de inhibidores de la anhidrasa carbónica. También se observa acidosis hiperclorémica en pacientes con hiperparatiroidismo primario.

2. En la nefrona distal se regenera el bicarbonato a la vez que se secretan hidrogeniones para formar amonio y acidez titulable. En la acidosis tubular distal, el pH urinario está elevado y el riñón es incapaz de descender el pH por debajo de 5,3, tras una sobrecarga de cloruro amónico suficiente para descender la bicarbonatemia a 15 mmol/L. Con frecuencia se asocia a pérdidas exageradas de potasio (hipopotasemia) y de calcio (nefrocalcinosis, litiasis, osteomalacia). La acidosis tubular renal tipo IV se caracteriza por acidosis metabólica e hiperpotasemia desproporcionadas al grado de insuficiencia renal. Suele aparecer en pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal moderada por nefropatías intersticiales, diabetes, nefroangiosclerosis, etc. En ocasiones se detecta un hipoaldosteronismo hiporreninémico, que responde a dosis elevadas de 9--fluorhidrocortisona. La hiperpotasemia inhibe la amoniogénesis, por lo que el mineralcorticoide, al aumentar la excreción de potasio y corregir la hiperpotasemia, aumenta la excreción de hidrogeniones y corrige la acidosis. Otros pacientes con este síndrome tienen niveles normales o incluso elevados de aldosterona en plasma. Aquí, el defecto primario sería un trastorno tubular de la excreción de potasio e hidrogeniones. Los diuréticos distales (espironolactona, triamtereno, amilorida) disminuyen la reabsorción distal del sodio y la secreción de hidrogeniones y potasio, dando lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica e hiperpotasémica.

La administración de sustancias ácidas es causa de acidosis metabólica hiperclorémica. Esto ocurre al administrar tanto cloruro amónico como clorhidrato de arginina, lisina, etc., que al metabolizarse forman ácido clorhídrico. En la alimentación parenteral con exceso de aminoácidos catiónicos (arginina, lisina e histidina) también puede provocarse una acidosis metabólica.

Cuadro clínico y diagnóstico.

La expresividad clínica de la acidosis metabólica es más bien escasa y el diagnóstico se basa en el sustrato clínico causante de la acidosis y en estudios apropiados de laboratorio. La acidosis metabólica produce alteraciones en la respiración, la contractilidad miocárdica y el SNC, tanto más profundas cuanto más intenso y agudo es el trastorno del equilibrio ácido-básico. En la acidosis metabólica aguda se produce hiperventilación que puede ser muy intensa (respiración de Kussmaul) cuando se asocia a descensos bruscos del pH. Si es muy acusada se añade sintomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia, vómitos, deterioro del estado mental, cefalea,


13


confusión, estupor y coma. Hay un descenso de la contractilidad miocárdica (insuficiencia cardíaca) en parte compensada por una mayor liberación de catecolaminas producida por la propia acidosis, tendencia a la hipotensión (vasodilatación) y taquicardia. La acidosis predispone al desarrollo de edema pulmonar con mínima sobrecarga hidrosalina debida a un descenso en la capacitancia del lecho vascular pulmonar. La acidosis aguda desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha, con lo que se permite la oxigenación de tejidos pobremente perfundidos. En la acidosis metabólica crónica puede no observarse ningún síntoma. La hiperventilación es difícil de detectar clínicamente y sólo cuando hay cansancio, anorexia y demás sintomatología de la enfermedad causante se pone clínicamente de manifiesto. Aquí, la oxigenación tisular está disminuida por un descenso en los niveles de 2,3-difosfoglicerato que desplaza la curva de disociación de oxihemoglobina hacia la izquierda.

Los datos de laboratorio característicos son el descenso de la bicarbonatemia y del pH, junto con un descenso compensador de la pCO2. A menudo se observa hiperpotasemia por salida de potasio intracelular (en intercambio con hidrogeniones), y ello puede enmascarar enfermedades que cursan con acidosis y reducción de potasio, ya sea por pérdidas digestivas (diarrea) o renales (acidosis tubular renal, cetoacidosis diabética, etc.). Otras veces, la acidosis agrava una hiperpotasemia ya existente, como ocurre en la insuficiencia renal tanto aguda como crónica. Por cada 0,1 U de descenso del pH hay un incremento de la potasemia promedio de 0,6 mmol/L. Estos incrementos son elevados cuando la acidosis metabólica es causada por acumulación de ácidos inorgánicos y mucho más bajos cuando es por ácidos orgánicos.

La acumulación de lactato constituye una forma particular de acidosis metabólica, y aunque normalmente se acompaña de hipobicarbonatemia, éste no siempre es el caso, debido a que puede aparecer en situaciones con un aumento previo de la cifra de bicarbonato plasmático. El diagnóstico se sospecha ante un aumento del hiato aniónico como único dato de laboratorio, y debe confirmarse con la determinación plasmática del lactato. En la acidosis láctica coexiste con frecuencia un proceso que hace difícil valorar la compensación respiratoria: hipoxemia, hipotensión, enfermedad pulmonar, insuficiencia hepática, etc. Además, en la acumulación de ácidos orgánicos como el lactato hay poco intercambio de potasio intracelular con escasa tendencia a la hiperpotasemia, a no ser que coexista hipercatabolia, insuficiencia renal, etc. La acidosis láctica se acompaña también de hiperfosforemia e hiperuricemia, por salida de fósforo intracelular y déficit de excreción renal, respectivamente.

Debido a que una acidosis metabólica aparece a menudo en circunstancias clínicas complejas, no es de extrañar que se acompañe de otros trastornos del equilibrio ácido-básico. Estos trastornos mixtos se detectan mediante un cuidadoso estudio del equilibrio ácido-básico y de los electrólitos séricos. La coexistencia de acidosis y alcalosis metabólicas puede diagnosticarse cuando el incremento del hiato aniónico es mayor que el decremento del bicarbonato plasmático. Ello ocurre, por ejemplo, ante un paciente con alcoholismo crónico que es evaluado después de varios días de vómitos intensos y frecuentes.

Tratamiento.

El tratamiento de la acidosis metabólica consiste en tratar la enfermedad causal, cuando sea posible, y administrar cantidades adecuadas de bicarbonato, cuando sea necesario. Si el bicarbonato plasmático es superior a 15 mmol/L y la causa de la acidosis puede ser tratada, la administración de bicarbonato no sería necesaria ya que el riñón normal podría corregir el equilibrio ácido-básico en varios días. Si la bicarbonatemia es inferior a 10 mmol/L, se requiere la administración intravenosa de bicarbonato aunque la causa pueda ser tratada rápidamente. Como regla general, en las primeras 12 h debería administrarse la mitad del déficit de bicarbonato y evitar así las consecuencias de



corregir rápidamente el equilibrio ácido-básico extracelular en comparación con el del LCR. El volumen aparente de distribución del bicarbonato está entre el 40 y el 50% del peso corporal (aunque en acidosis muy intensas puede acercarse al 100%). Así, el cálculo debería ser: el déficit de bicarbonato (en mmol/L) = déficit de concentración del bicarbonato en plasma (24 mmol/L - bicarbonato actual) ´ 0,4 ´ peso corporal (kg). Esto es sólo una orientación y debe ajustarse a las necesidades del paciente teniendo en cuenta las pérdidas de bicarbonato o la generación de hidrogeniones durante el período de tratamiento. Durante la administración intravenosa deben tenerse en cuenta una serie de complicaciones: a) sobrecarga de volumen y/o de sodio cuando se requieren grandes cantidades de bicarbonato sódico, sobre todo en pacientes con función miocárdica precaria y/o insuficiencia renal; b) hipopotasemia como resultado del desplazamiento de este ion del líquido extracelular al intracelular al corregir la acidosis; c) alcalosis postratamiento, que puede ser por persistencia(durante varios días incluso) de una hiperventilación (alcalosis respiratoria) al corregir rápidamente el pH del líquido extracelular y más lentamente el del LCR (quimiorreceptores centrales) o por exceso de bicarbonato (alcalosis metabólica) al normalizar la cifra de bicarbonato por el tratamiento y añadirse el bicarbonato resultante del metabolismo de ácidos orgánicos (acetoacetato, lactato, etc.) al tratarse la causa de la acidosis; por ambos mecanismos pueden provocarse tetania, alteraciones del estado mental y convulsiones, y d) la perfusión rápida de bicarbonato no diluido (o en forma de bolo) en catéteres intravenosos centrales puede producir ‘arritmias importantes e incluso mortales.

En la cetoacedosis diabética, la administración de insulina provoca un incremento en la utilización de glucosa y, consecuentemente, una oxidación completa de cetoácidos, por lo que raras veces requiere tratamiento alcalino. En ciertos pacientes diabéticos, la hiperventilación está controlada por los quimiorreceptores carotídeos más que por los centrales (alteración del SNC). La administración de bicarbonato provoca una rápida corrección del pH arterial y de la pCO2, que se equilibra rápidamente a través de la barrera hematoencefálica. En el LCR hay una caída del pH que puede ser letal para el paciente al normalizarse la pCO2 y mantenerse bajoslos niveles de bicarbonato. Por tanto, sólo está indicado tratamiento con bicarbonato en la cetoacidosis diabética cuando el pH arterial está por debajo de 7,1 (o bicarbonato en plasma inferior a 6-8 mmol/L) y hay afectación de la contractilidad miocárdica. En el tratamiento de la cetoacidosis alcohólica, generalmente, es suficiente la administración de soluciones salinas (deshidratación asociada) y glucosa. En las intoxicaciones con salicilatos, metanol, etilenglicol, etc., además de tratamiento alcalinizante se requiere extraer el tóxico mediante diálisis. Lo mismo ocurre en la insuficiencia renal aguda de cualquier etiología, en la que el tratamiento dialíticomantiene el bicarbonato en plasma normal.

En la insuficiencia renal crónica, una acidosis débil o moderada no requiere tratamiento alcalino. Cuando la bicarbonatemia es inferior a 15 mmol/L, es razonable tratar con bicarbonato o citrato sódico por vía oral. La dosis inicial de 3 g se va aumentando hasta que la cifra de bicarbonato plasmático alcanza los 18-20 mmol/L. Con ello puede aliviarse la sintomatología de fatiga, anorexia y malestar general. La administración excesiva de sustancias alcalinas fácilmente puede desencadenar tetania en un enfermo que presenta hipocalcemia por su osteodistrofia renal o bien puede agravar los edemas y la hipertensión.

Cuando la acidosis se debe a pérdidas digestivas (diarrea)de bicarbonato, al tratamiento alcalino debe asociarse reposición de volumen y de potasio. Si las pérdidas de bicarbonato son por el túbulo proximal (acidosis tubular proximal) el tratamiento de la acidosis es complejo, ya que el bicarbonato administrado es rápidamente excretado por la orina. Se pueden precisar hasta 10-20 mmol/kg/día de bicarbonato, dosis que ocasionan grandes pérdidas de potasio. El tratamientode la acidosis tubular distal es mucho más sencillo,ya que dosis moderadas de bicarbonato (1 mmol/kg/día) o de citratos son suficientes para corregir la acidosis y mejorar los trastornos del


15


potasio y el calcio. En el tratamiento de una acidosis láctica, el objetivo principal es tratar la causa si es posible (p. ej., mejorar la oxigenación tisular). Medidas como asegurar la vía aérea, administrar oxígeno, restituir la volemia y el gasto cardíaco, son imprescindibles para el tratamiento. Deben evitarse vasoconstrictores arteriales, ya que pueden empeorar la isquemia tisular. Si el bicarbonato en plasma es inferior a 10 mmol/Les necesaria su administración por vía intravenosa a dosis a menudo elevadas (hasta 600-800 mmol/día) debido a que la producción de ácido láctico puede mantenerse elevada desde el inicio de un tratamiento adecuado. En ocasiones, para evitar la sobrecarga circulatoria ha de asociarse tratamiento con furosemida. En caso de insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca debe recurrirse a la diálisis con bicarbonato. Este tratamiento está indicado en acidosis láctica por un agente tóxico. En la acidosis láctica, igual que en las cetoacidosis, no deben utilizarse soluciones alcalinizantes que contengan lactato (solución de Ringer lactato). Se está investigando la utilidad del dicloroacetato, estimulador de la piruvato-deshidrogenasa, con prometedores resultados

Alcalosis metabólica

Fisiopatología.

La alcalosis metabólica se caracteriza por un aumento del pH (descenso del [H+]), de la concentración plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2 ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO 1857 (trastorno secundario). El incremento de la pCO2 se debe a que el descenso en la concentración de hidrogeniones deprime el centro respiratorio. Este aumento (en mmHg) equivale a 0,5-1 veces el incremento de bicarbonato (en mmol/L). Esta hipoventilación compensadora estará limitada por una posible hipoxemia arterial que casi nunca se produce, por lo que la pCO2 raras veces sobrepasa los 50- 55 mmHg. La administración de bicarbonato en un individuo normal provoca sólo una alcalosis metabólica transitoria, debido a que el riñón normal excreta libremente el bicarbonato en exceso. Por tanto, para el desarrollo de una alcalosis metabólica hace falta una causa inicial, que por lo general es la pérdida exagerada de ácidos (hidrogeniones), y un factor de mantenimiento que evita que se elimine el exceso de bicarbonato por la orina.

El álcali puede proceder de la administración exógena o endógena de bicarbonato. La generación endógena es la más frecuente y generalmente proviene de la pérdida de ácido clorhídrico por el tubo digestivo o la eliminación renal de ácido, en forma de cloruro amónico o acidez titulable, en cantidad superior a la que ingresa en el organismo a través de la dieta y el metabolismo. En cuanto al mantenimiento, existen tres mecanismos importantes. En primer lugar, la coexistencia de una reducción de volumen perpetúa la alcalosis porque en ésta una gran proporción de sodio plasmático va unido al ion bicarbonato y la reabsorción de sodio filtrado conduce a una reabsorción proximal del álcali. Por tanto, toda alcalosis que se acompaña de reducción de volumen se corregirá con la administración de cloruro sódico. De esta forma se disminuye la avidez por el sodio y, además, se proporciona cloro como anión alternativo en la reabsorción de sodio. El resultado final es que puede excretarse el exceso de bicarbonato por la orina. El segundo mecanismo importante de perpetuación de la alcalosis es el hipermineralcorticismo. La aldosterona estimula la secreción de hidrogeniones y potasio, y la reabsorción de sodio en el segmento cortical del túbulo colector. Un exceso de actividad mineralcorticoide inicia y mantiene una alcalosis metabólica, puesto que por cada hidrogenión secretado se regenera (y por tanto aumenta en plasma) un ion bicarbonato. Aquí no existe ni reducción de volumen ni déficit de cloro y, por tanto, este tipo de alcalosis metabólica no responde a la administración de cloruro sódico. Un tercer mecanismo no del todo aclarado es el



déficit de potasio. La alcalosis puede causar hipopotasemia por desplazamiento al espacio intracelular del ion potasio, a la vez que el déficit de este ion en las células de la nefrona distal favorece la secreción tubular de hidrogeniones y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. No obstante, como mecanismo inicial sólo una hipopotasemia inferior o igual a 2 mmol/L puede ser causa de alcalosis metabólica, de forma que los descensos inferiores se consideran como consecuencia de este trastorno. Con frecuencia, en la clínica confluyen a la vez varios de estos mecanismos.

Patogenia.

Las causas más frecuentes de alcalosis metabólica son los vómitos y los diuréticos. Los vómitos o el drenaje de jugo gástrico representan para el organismo un suplemento de bicarbonato equivalente a la cantidad de ácido perdida. Esto, en un principio, determina un aumento de la excreción renal de bicarbonato sódico y potásico. Más tarde, cuando las pérdidas gástricas y urinarias superan a la cantidad ingerida, a menudo reducida por los vómitos, se produce una contracción del volumen extracelular con la consiguiente reabsorción proximal de bicarbonato y perpetuación de la alcalosis. Aunque cesen los vómitos, la alcalosis persistirá hasta que se corrija el déficit de volumen y de cloro. Los diuréticos tiazídicos y los del asa, administrados a dosis elevadas o por vía intravenosa y sobre todo en pacientes sometidos a restricción sódica, pueden provocar una importante alcalosis metabólica debido a una pérdida rápida de cloruro sódico por la orina (“alcalosis por contracción”). La contracción de volumen yel hiperaldosteronismo secundario perpetuarán la alcalosis hasta que se restablezca el balance hidrosalino. En pacientes con hipercapnia crónica (acidosis respiratoria crónica), la insuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento compensador de la cifra de bicarbonato en plasma. Si mejora la respiración y desciende bruscamente la pCO2, habrá en plasma un exceso de bicarbonato (alcalosis posthipercápnica) ya que el riñón tardará unos días en excretarlo. Normalmente, esta alcalosis metabólica es transitoria, pero los pacientes con dieta hiposódica y diuréticos presentan con frecuencia una disminución de volumen y de cloro, por lo que la alcalosis posthipercápnica puede persistir indefinidamente a menos que se administre cloruro sódico o cloruro potásico. La clorodiarrea congénita es una rara enfermedad hereditaria asociada a un trastorno ileal de reabsorción de cloro en intercambio con el bicarbonato. El intercambio catiónico de reabsorción de sodio y excreción de hidrogeniones está conservado. Así, se pierden por las heces cloro e hidrogeniones y se retiene bicarbonato sódico. La alcalosis se mantiene por la reducción de volumen y el hiperaldosteronismo secundario. El adenoma velloso puede cursar con alcalosis metabólica por las exageradas pérdidas de Cl– y K+ que se producen por el colon.

Los hipermineralcorticismos primarios producidos por la aldosterona o sus análogos provocan una reabsorción exagerada de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones en la porción distal de la nefrona con la consiguiente generación de bicarbonato. En el síndrome de Cushing y en el hiperaldosteronismo primario, la alcalosis metabólica suele ser ligera o moderada. En cambio, es más acusada en la secreción ectópica de ACTH (carcinoma broncógeno), a la que también se asocia una importante reducción de potasio. Estos estados se caracterizan por una expansión del volumen del líquido extracelular. En el síndrome de Bartter, el mecanismo es múltiple y complejo: a la alteración de la reabsorción del ion cloro en la porción ascendente del asa de Henle se asocia una importante reducción de potasio, un hiperaldosteronismo secundario y, en ocasiones, pérdidas exageradas de sodio por la orina y disminución de volumen. La alcalosis metabólica es moderada. El síndrome de Liddle es un trastorno de etiología desconocida que cursa con alcalosis metabólica, hipopotasemia, hipertensión y avidez exagerada por el sodio en la parte más distal de la nefrona, que se corrige con la administración de triamtereno.


17


Una hipopotasemia se asocia con frecuencia a una alcalosis metabólica, pero no es causa de esta última si no hay una intensa reducción de potasio (potasio sérico igual o inferior ‘a 2 mmol/L). Sin embargo, un nivel disminuido de potasio puede ayudar al mantenimiento de una alcalosis metabólica de otra etiología.

Como ya se ha citado, la administración de álcalis difícilmente es causa de alcalosis metabólica, a no ser que haya una función renal deteriorada. Este es el caso del síndrome de leche alcalinos, en el que se desarrollan una nefropatía hipercalcémica y una alcalosis como consecuencia de la ingestión excesiva de calcio y álcali absorbibles, y es la nefropatía la que limita la excreción de bicarbonato. Una acumulación transitoria de bicarbonato también puede aparecer por un metabolismo retardado de ácidos orgánicos, como ocurre tras el tratamiento insulínico de una cetoacidosis diabética, en la fase de recuperación de una acidosis láctica, tras una eficiente hemodiálisis con acetato o después de transfusiones masivas en las que se administra al paciente gran cantidad de citrato.


No hay síntoma alguno ni signo clínico específico de alcalosis metabólica. En la alcalosis intensa pueden observarse alteraciones en el SNC: confusión mental, estupor, predisposición a convulsiones e hipoventilación importante en pacientes con insuficiencia renal. También pueden aparecer arritmias cardíacas, y en las formas agudas es bastante frecuente la asociación con tetania e irritabilidad neuromuscular por descenso del calcio iónico, difícilmente observables en la alcalosis metabólica crónica. En las formas crónicas, dado que por lo general se acompañan de hipopotasemia, se observa con frecuencia debilidad muscular e hiporreflexia.

Los datos de laboratorio característicos son el aumento de la concentración de bicarbonato en plasma y del pH, junto a un aumento compensador de la pCO2. Con frecuencia hay hipopotasemia por intercambio transcelular (por cada 0,1 U de aumento del pH la potasemia desciende 0,5 mmol/L). Ésta es más intensa cuando está causada por diuréticos. El hallazgo inexplicable de una alcalosis metabólica hipopotasémica debe hacer sospechar un síndrome de secreción ectópica de ACTH. La determinación de la concentración de cloro en orina resulta muy útil para el diagnóstico de una alcalosis metabólica. En las formas con reducción de volumen, el cloro en orina es generalmente inferior a 10 mmol/L. Por el contrario, en los hipermineralcorticismos, en el síndrome de Bartter y en los pacientes en tratamiento actual con diuréticos, el cloro en orina suele ser superior a 20 mmol/L y son resistentes al tratamiento con cloruro sódico.

La alcalosis metabólica puede asociarse a acidosis o alcalosis respiratoria, cuya presencia puede diagnosticarse observando si el incremento de la pCO2 es superior (acidosis respiratoriaasociada) o inferior (alcalosis respiratoria asociada) al esperado.

Tratamiento.

En las formas que cursan con reducción del volumen (vómitos, diuréticos) la administración de cloruro sódico es suficiente para que el organismo elimine el exceso de bicarbonato por el riñón. De todas formas, si coexiste una hipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico, sobre todo en la alcalosis inducida por diuréticos y en pacientes que toman digoxina. En las demás causas, la administración de cloruro potásico es la base del tratamiento. No deben administrarse sales orgánicas de potasio. En los hipermineralcorticismos el tratamiento consiste en corregir el déficit de



potasio, tratar la causa y restringir la sal de la dieta, a fin de disminuir la absorción distal y por tanto su intercambio con potasio. En el síndrome de Bartter, los antiinflamatorios no esteroides disminuyen en parte las pérdidas urinarias de potasio.

Muy raras veces, la alcalosis metabólica es tan intensa que requiere la administración de sustancias acidificantes. Estarían indicadas en aquellos casos en los que la alcalosis metabólica condicionara una hipoventilación significativa (pCO2 superior a 60 mmHg). La administración de cloruro amónico, ácido clorhídrico diluido o sales de aminoácidos como la arginina y la lisina puede realizarse lentamente por vía intravenosa. Estas sales suelen estar preparadas en forma de compuestos de potasio, con el consiguiente riesgo de causar hiperpotasemia. Además, igual que el cloruro amónico, están contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.

Acidosis respiratoria

Fisiopatología.

La acidosis respiratoria se caracteriza por un descenso del pH (aumento de [H+]) debido a una elevación de la pCO2, y un aumento compensador de la cifra de bicarbonatos en plasma. La producción de CO2 por los tejidos es muy elevada y su difusión a los hematíes y de éstos al alveolo es muy rápida, por lo cual la acumulación del CO2 es casi siempre sinónimo de hipoventilación alveolar. En la acidosis respiratoria aguda casi todos los hidrogeniones generados son amortiguados por los tampones intracelulares, ya que el bicarbonato extracelular no puede tamponar el CO2. La capacidad de tamponamiento intracelular es limitada, y en la acidosis respiratoria aguda (menos de 12-24 h) lo máximo que se eleva la cifra de bicarbonato en plasma es 2-3 mmol/L. Por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2, la concentración sanguínea de bicarbonato aumenta en 1 mmol/L. Es decir, en la fase aguda se produce un descenso brusco del pH sólo tamponado por la acumulación intracelular de hidrogeniones sin apenas aumentar la bicarbonatemia. Si la hipercapnia se mantiene, en el plazo de unas horas empieza a producirse un estímulo de la reabsorción proximal de bicarbonato y de la secreción de hidrogeniones (amoniogénesis y acidez titulable), con el consiguiente aumento de la cifra de bicarbonato en plasma. Este mecanismo compensador se completa en 3-5 días, según el incremento de la pCO2. En la acidosis respiratoria crónica, el bicarbonato plasmático se eleva 3-4 mmol/L por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2 hasta niveles de 80 mmHg. El resultado final es la elevación de la concentración sanguínea de bicarbonato. Una vez completada la compensación renal, los valores de amonio urinario y excreción neta de ácido se normalizan, lográndose una nueva situación estable que, aunque no logra normalizar el pH sanguíneo, reduce la concentración de hidrogeniones a un 35-40% de la que se observaba en la fase aguda. En estos estados crónicos, la cantidad de CO2 eliminada por los pulmones iguala la producción tisular, sólo que a un nivel más elevado de pCO2.

Patogenia.

Las causas de la acidosis respiratoria se indican en la. Una acidosis respiratoria aguda se produce por una depresión súbita del centro respiratorio (opiáceos, anestesia), por parálisis de los músculos respiratorios (hipopotasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular (aminoglucósidos), por obstrucción aguda de las vías aéreas, por traumatismo torácico que dificulta la ventilación y por paro cardiorrespiratorio. Las causas más frecuentes de acidosis respiratoria


19


crónica son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (bronquitis crónica, enfisema), la cifoscoliosis intensa y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Las enfermedades tanto agudas como crónicas que interfieren en el intercambio alveolar de gas (fibrosis pulmonar, edema pulmonar, neumonía, etc.) normalmente causan hipocapnia más que hipercapnia debido a que la hipoxia asociada estimula la ventilación y el CO2 es mucho más difusible que el oxígeno. La hipercapnia ocurre cuando aparece fatiga muscular o en casos de grave enfermedad.


Las manifestaciones clínicas dependen del nivel de pCO2 y de la rapidez de instauración. La acidosis respiratoria aguda puede producir somnolencia, confusión y coma cuando los niveles de pCO2 superan los 70 mmHg. Puede también observarse asterixis. Debido a las propiedades vasodilatadoras cerebrales del CO2, puede aparecer ingurgitación y dilatación de los vasos de la retina así como también edema de papila. No es infrecuente observar ingurgitación conjuntival y rubicundez facial.

El laboratorio muestra en las formas agudas una academia con elevación de la pCO2 sin apenas incrementos de la bicarbonatemia. La acidosis del paro cardiorrespiratorio es una combinación de acidosis respiratoria aguda y acidosis láctica. En la acidosis respiratoria crónica, los decrementos del pH se acompañan de incrementos significativos del bicarbonato en plasma. En pacientes con grados moderados de hipercapnia crónica pueden observarse niveles de pH normales o incluso algo elevados, sin que exista una explicación para esta sobrecompensación. No obstante, las elevaciones significativas del pH con hipercapnia crónica casi siempre se deben a la asociación de una alcalosis metabólica. Los trastornos respiratorios no se acompañan de alteraciones en el equilibrio transcelular de potasio.

Teniendo en cuenta el tiempo de instauración de un estado hipercápnico, por la retención compensadora del bicarbonato es posible diagnosticar los trastornos metabólicos asociados. La presencia de una bicarbonatemia elevada en una retención aguda de CO2 indicará la coexistencia de acidosis respiratoria aguda y alcalosis metabólica. Por el contrario, una cifra de bicarbonato en plasma inferior al esperado en una hipercapnia crónica de más de 5 días indica un trastorno mixto de acidosis metabólica aguda y acidosis respiratoria crónica.

Tratamiento.

El tratamiento de la forma aguda debe dirigirse a la enfermedad causal. La ventilación mecánica es necesaria en las formas graves y/o acompañadas de hipoxemia. La ventilación asistida ante una hipercapnia crónica está indicada sólo si existe un aumento agudo de la pCO2 (p. ej., neumonía sobreañadida), teniendo en cuenta que la oxigenoterapia puede disminuir o anular el estímulo respiratorio en tales pacientes.

Alcalosis respiratoria

Fisiopatología.

La alcalosis respiratoria se caracteriza por un aumento del pH debido a una disminución de la pCO2 como consecuencia de una hiperventilación. Al descender la concentración de



hidrogeniones se produce como respuesta inmediata un desplazamiento de éstos del espacio intracelular al extracelular, con lo que desciende el bicarbonato en plasma. Esta acción de los tampones intracelulares se agota en unos minutos y es bastante ineficaz. Por cada 10 mmHg de descenso de la pCO2, el bicarbonato en plasma desciende 2 mmol/L. Además, en la alcalosis respiratoria aguda, como ya se ha citado anteriormente, se estimula la glucólisis, por lo que se incrementa la producción de ácido láctico y pirúvico, descendiendo también por este mecanismola cifra de bicarbonato. En el plazo de unas horas empiezan a manifestarse los mecanismos compensadores renales. El descenso de la pCO2 inhibe la reabsorción y la regeneración tubular de bicarbonato. Este mecanismo compensador, mucho más eficaz que el de la alcalosis respiratoria crónica, es máximo a los 3-5 días, y por cada 10 mmHg de descenso de la pCO2 logra disminuir el bicarbonato en plasma 4-5 mmol/L. Este mecanismo compensador renal es tan eficaz que puede, a diferencia de otros trastornos del equilibrio ácido-básico, normalizar la concentración de hidrogeniones en plasma.

Patogenia.

La hiperventilación aguda con frecuencia se debe a una crisis acusada de ansiedad, aunque también puede estar causada por enfermedades graves como una sepsis por gramnegativos (fases iniciales), embolia pulmonar, neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva. Otras causas de alcalosis respiratoria aguda son: fiebre, intoxicación por salicilatos, enfermedades que afectan directamente el centro respiratorio (ictus, encefalitis, meningitis, tumor cerebral, etc.). La alcalosis respiratoria crónica es menos frecuente y por lo general se debe a enfermedades crónicas hepáticas o pulmonares o neoplasias del SNC.


La hipocapnia aguda como consecuencia del descenso del calcio iónico del líquido extracelular produce, debido al descenso de la concentración de hidrogeniones, irritabilidad neuromuscular, parestesias en las partes acras y peribucales, calambres musculares y, en casos muy graves, tetania. También pueden observarse trastornos del sensorio. Por el contrario, la alcalosis respiratoria crónica suele ser asintomática o cursar con la sintomatología propia de la enfermedad causal.

El laboratorio muestra un descenso de la pCO2 con aumento del pH y ligera elevación de la bicarbonatemia en las formas agudas, con incrementos de bicarbonato en plasma y apenas variación del pH en las formas crónicas. La alcalosis respiratoria provoca hipofosforemia por entrada de fósforo en el espacio intracelular. Dado que en la alcalosis respiratoria crónica el valor de pH es normal, los trastornos metabólicos asociados producirán acidemia (acidosis metabólica) o alcalemia (alcalosis metabólica), junto con desviaciones en la concentración de bicarbonato en plasma, como se ha descrito en apartados anteriores.

Tratamiento.

El tratamiento de la alcalosis respiratoria se basa en tratar la enfermedad causal. La hiperventilación por crisis de ansiedad acostumbra a ceder haciendo respirar al paciente en un ambiente rico en CO2 (mascarilla de ventimask con orificios tapados, por ejemplo), aunque si fracasa esta maniobra está indicada la sedación.


21


ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Trastornos del metabolismo del glucógeno Página 21



Trastornos del metabolismo de la galactosa Página 27

Trastornos del metabolismo de la fructosa Página 30

Otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono Página 32

Antes de describir las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono es necesario destacar su importancia y la necesidad de que esté estrechamente regulado. Por una parte, la glucosa es el sustrato de la glucólisis, única vía para obtener energía (ATP) en condiciones de anaerobiosis o en ausencia de mitocondrias, como ocurre en los hematíes.

Además, la glucosa es la principal fuente energética del cerebro, por lo que una disminución de la glucosa disponible puede dañarlo significativamente. Esto justifica los complejos mecanismos de control que el hígado ha desarrollado para mantener una glucemia constante.

La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provienen del almidón, la sacarosa y la lactosa, que son hidrolizados a los monosacáridos libres, glucosa, fructosa y galactosa, en la pared intestinal. La galactosa y la fructosa son rápidamente metabolizadas por el hígado mediante su conversión a glucosa. Este metabolismo no está sujeto a regulación. La glucosa es utilizada como fuente de energía por todos los tejidos. Sin embargo, el hígado sólo emplea una mínima parte de la glucosa para obtener energía, ya que para ello consume principalmente ácidos grasos. Su función fundamental es la conservación de la concentración plasmática de glucosa. Cuando ésta aumenta, por ejemplo tras la ingestión, el hígado capta glucosa y la almacena en forma de glucógeno.

Cuando la glucemia disminuye, como ocurre en el ayuno, el hígado libera glucosa a la sangre en beneficio del cerebro, los hematíes y otros tejidos. Esta glucosa proviene de la hidrólisis del glucógeno o de la gluconeogénesis a partir de precursores no hidratos de carbono (piruvato, lactato, glicerol y algunos aminoácidos).

Trastornos del metabolismo del glucógeno

Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticos que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su utilización.

El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces a-1,4 y en un 7-10% por enlaces a-1,6. Estas uniones confieren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que permite acumular millones de moléculas de glucosa sin variación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de tejido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embargo, este contenido fluctúa notablemente como consecuencia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la glucemia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía (ATP) durante la contracción muscular.

Las vías metabólicas de síntesis y degradación del glucógeno se esquematizan en la siguiente figura.


23


Glucogenosis y otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono. Los números romanos indican el tipo de glucogenosis causado por la deficiencia de la enzima correspondiente.

La internalización de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a glucosa- 6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa –que en el hígado es específicamente una glucocinasa–. La G-6-P se convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfoglucomutasa. La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de un polímero preexistente, se van añadiendo restos de glucosa a través de enlaces a-1,4 por acción de la glucógeno-sintetasa. Mediante la enzima ramificante a-1,4-glucano (a -1,4- glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacárido con uniones a-1,4 a una posición a-1,6, se completa la estructura normal del glucógeno.

La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramificante. La fosforilasa hidroliza los enlaces a-1,4 liberando G-1-P. Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y una inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la participación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desramificante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dos pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una cadena lateral en degradación a una central (actividad de transferasa de glucano), dejando un único resto de glucosa unido a la cadena central por un enlace a-1,6. Éste es hidrolizado en un segundo paso a glucosa libre (actividad a-1,6- amilasa).

Esta degradación del glucógeno se traduce en la formación de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G- 1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa. Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la G-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de ATP durante la contracción muscular.

La regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa como dador o captador de glucosa, dependiendo de los niveles extracelulares. Las enzimas clave para la regulación son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fosforilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insulina activa la síntesis de glucógeno.

En el músculo no existe la regulación del metabolismo del glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosforilasa- b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibiendo la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina favorece la síntesis de glucógeno.



Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos que afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirse en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo estarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin embargo, existen entidades que presentan una fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y IV. Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosis es la de la numeración romana, existen ciertas confusiones por la asignación de diferente numeración para una misma entidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el defecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantiene por razones históricas.

En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de 1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuentes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva, con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que está ligada al cromosoma X.

Glucogenosis tipo Ia o enfermedad de Von Gierke

Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa- 6-fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la obtención de glucosa a través de la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida por hipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia, facies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias, más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica e hiperlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridos como del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xantomas eruptivos y cambios retinianos típicos. La hepatomegalia y la nefromegalia son importantes, en tanto que la esplenomegalia es discreta. La hiperuricemia, como consecuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los individuos afectos a partir de la adolescencia. Suelen desarrollarse adenomas hepáticos, que en algunos casos pueden malignizarse. Aparecen anemia moderada, debido a hemorragias frecuentes, y diátesis hemorragípara, a causa de trastornos de la función plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la malabsorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por las acidemias crónicas y la insuficiencia renal que presentan estos pacientes. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante valoración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el hígado y la demostración de los agregados de glucógeno en el citoplasma de los hepatocitos. En los pacientes en los que la hipoglucemia y la acidosis láctica no son tan patentes, puede efectuarse la prueba del glucagón en ayunas, que consiste en determinar el incremento de los niveles de lactato superiores a 2,4 mmol/L frente a una respuesta normal de glucosa.

El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la acidosis láctica mediante una alimentación frecuente durante el día y continua por sonda nasogástrica durante la noche. El régimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que no contengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo de harina de maíz crudo como base dietética. Dado que con la edad los niveles de ácido úrico tienden a ser muy elevados, deben controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantinaoxidasa). Sin embargo, no está claro si con este régimen se evita el riesgo de la degeneración maligna del hígado, así como el de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. En algunos casos se han practicado anastomosis portocava, aunque no siempre con éxito. El trasplante hepático debe considerarse tras el fracaso de las otras posibilidades terapéuticas y para evitar las complicaciones, como la aparición de adenomas y su malignización. No es posible en la actualidad el diagnóstico prenatal.


25


Glucogenosis tipo Ib o deficiencia de la actividad translocasa microsomal

La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P dentro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis por la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecen esta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipo Ia, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia y las infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio, como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan para el tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normal glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presencia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que liberan las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando se mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte de la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares. El tratamiento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible el diagnóstico prenatal.

Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe

Esta glucogenosis se debe a la deficiencia de la enzima a-glucosidasa, encargada de la degradación del glucógeno intralisosomal. A diferencia de las otras glucogenosis, no provoca las anomalías típicas del metabolismo intermediario. Hay tres formas de presentación: infantil, juvenil y adulta. La primera se caracteriza por hipotonía con debilidad muscular, cardiomegalia y hepatomegalia. Las enzimas musculares están aumentadas. Estos pacientes suelen fallecer al año de vida por insuficiencia cardíaca. La forma juvenil cursa con distrofia muscular de carácter progresivo y anomalías en la marcha. La visceromegalia es variable. La evolución es lenta hasta la muerte por descompensación cardiorrespiratoria. La forma adulta se manifiesta en la segunda o la tercera décadas sólo con miopatía. El diagnóstico definitivo se efectúa mediante la valoración de la a-glucosidasa en fibroblastos y la acumulación intralisosomal de glucógeno en hígado y músculo. Estos pacientes presentan además una oligosacariduria típica. No existe tratamiento. Es posible el diagnóstico prenatal mediante la valoración enzimática en vellosidades coriónicas y amniocitos.

Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori

Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desramificante, amilo-a-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pacientes pueden presentar hipoglucemias a partir del primer año de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Ia pero más leve. Sin embargo, se diferencia de esta última por la presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye, al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes formas fenotípicas. En general evolucionan con la edad a miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los adultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipoglucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéridos mucho más atenuada que en el tipo Ia; nunca se detecta hiperuricemia. Después de la administración de adrenalina o glucagón en ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal, aunque puede ser normal si se realiza la prueba posprandial. No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifiesta. El diagnóstico se basa en la demostración de la acumulación de glucógeno, de la deficiencia de amilo alfa-1,6-glucosidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa en la orina. Sin embargo, dada la gran variabilidad fenotípica, en los pacientes que presentan manifestaciones clínicas muy sugerentes y normalidad enzimática en los hematíes se recomienda la investigación de la actividad enzimática en otros tejidos (fibroblastos, hígado y músculo). El tratamiento es el mismo que para la glucogenosis tipo I, pero dado que las hipoglucemias no son tan intensas, sólo en los casos más graves se requiere la alimentación nocturna nasogástrica. En la mayoría de los casos es suficiente una comida nocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y también proteínas, siempre que el 40-50% del aporte calórico total proceda de los hidratos de carbono.



Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o amilopectinosis

Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la enzima ramificante amilo a-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínicamente estos pacientes presentan, en el período de lactancia, hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y atrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis hepática a causa de la acumulación de glucógeno de estructura anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopatía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y con unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de glucógeno de estructura anómala en tejidos. El único tratamiento paliativo es, al parecer, el trasplante hepático (efectuado en un solo paciente pero con resultados muy alentadores). El diagnóstico prenatal es posible utilizando tanto amniocitos como vellosidades coriónicas cultivadas.

Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle

Está causada por la deficiencia de la enzima fosforilasa muscular. Clínicamente estos pacientes presentan intolerancia al ejercicio, asociada a mialgias y debilidad muscular, que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se producen mioglobinuria e insuficiencia renal. La edad de aparición más frecuente es la infancia. Sin embargo, existe una gran variabilidad fenotípica, que comprende desde una miopatía infantil fatal hasta una miopatía moderada de aparición en la cuarta o la quinta décadas. El diagnóstico definitivo se establece mediante la determinación de fosforilasa en músculo obtenido por biopsia.

Glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers

En este grupo se incluyen los pacientes que presentan déficit de la actividad fosforilasa no muscular. Esta enzima se presenta en dos formas: una inactiva, b, que se transforma en activa, a, por fosforilación de un resto de serina, catalizado por la enzima fosforilasa-b-cinasa. La fosforilasa-b-cinasa es una proteína heteropolimérica formada por cuatro subunidades diferentes (a, b, g y d) codificadas por genes diferentes. La subunidad a está codificada en el cromosoma X. La subunidad d es una calmodulina que permite que la fosforilasacinasa sea regulada a través del calcio. La actividad catalítica se sitúa en la subunidad g, que confiere además especificidad tisular. Las subunidades a y b son las que regulan la actividad catalítica en función del grado de fosforilación. Por lo tanto, el déficit de fosforilasa puede estar causado tanto por una alteración de la fosforilasa per se como por una mutación en los genes que codifican cada una de las cuatro subunidades de la fosforilasa-b-cinasa. Así pues, dentro de este grupo se incluyen: a) déficit de fosforilasa hepática, de herencia autosómica recesiva; b) déficit de fosforilasa-b-cinasa hepática, ligada al cromosoma X o autosómica recesiva, y c) déficit de la fosforilasa-b-cinasa hepática y muscular de herencia autosómica recesiva.

Aunque clínicamente existe una gran variabilidad fenotípica, las manifestaciones más frecuentes son la hepatomegalia, el retraso motor y del crecimiento y la hiperlipemia. Algunos pacientes presentan hipoglucemia cetósica en ayunas. En ciertos pacientes la prueba de la galactosa se halla alterada, con aumento del ácido láctico, mientras que en otros es normal. La prueba de estimulación del glucagón es muy variable y poco informativa. Se han descrito algunos pacientes con déficit sólo de la fosforilasa-cinasa muscular y con una presentación clínica variable desde una miopatía grave en la infancia hasta una intolerancia al ejercicio en un paciente adulto. Se han descrito 2 pacientes que presentaron un déficit de fosforilasacinasa exclusivamente en el miocardio, de curso mortal.


27


El diagnóstico de la deficiencia de fosforilasa hepática puede realizarse en hematíes, aunque éstos no siempre reflejan la actividad hepática, como consecuencia de las numerosas isoenzimas de este tipo celular. El diagnóstico diferencial con las glucogenosis tipos I y III se basa en la sintomatología, mucho más benigna, que en ocasiones ni siquiera justifica la biopsia hepática. En los déficit de fosforilasa-b-cinasa ligados al cromosoma X, la demostración del estado homocigoto o heterocitogo puede establecerse por la medición enzimática en hematíes. Para la forma autosómica recesiva, mucho más grave, es necesaria la valoración de la enzima en tejido hepático. En las formas musculares, tanto de músculo esquelético como de miocardio, es necesario remitirse a dichos tejidos. En las formas hepáticas se ha detectado la presencia de oligosacáridos ricos en glucosa. En la mayoría de los casos no se requiere una terapia especial.

Glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri

Se debe a la deficiencia de la enzima fosfofructocinasa, cuya función es fosforilar la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6- difosfato. Por lo tanto, un bloqueo de este paso determina la incapacidad para la obtención de energía a partir de la glucosa libre o del glucógeno. La enzima es un tetrámero, que en el músculo está formado por un único tipo de subunidades. En los hematíes se expresan dos subunidades diferentes, la del músculo y la hepática. Los pacientes afectos de esta deficiencia presentan una miopatía muscular con intolerancia al ejercicio acompañado de calambres, mioglobinuria e hiperuricemia. Estos dos últimos síntomas son menos acusados que en la glucogenosis tipo V, entidad clínicamente muy similar. Se diferencia, además, de esta última porque los pacientes presentan anemia hemolítica (como consecuencia del déficit parcial de la fosfofructocinasa eritrocitaria). El diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimático en el músculo y el déficit parcial en los hematíes. Aunque la acumulación de glucógeno es moderada, éste presenta una estructura lineal parecida a la que se detecta en la glucogenosis tipo IV. Esto se debe al incremento de la G-6-P que se produce como consecuencia del bloqueo. Este incremento activa la glucógeno-sintetasa, lo que ocasiona un desequilibrio de la relación entre la actividad de esta última enzima y la ramificante. Estos pacientes no requieren una terapia específica, pero es recomendable, a diferencia de las otras glucogenosis, no tomar hidratos de carbono antes del ejercicio, ya que provocan una disminución de los ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos, única fuente alternativa del músculo en estos pacientes.

Glucogenosis tipo 0 o deficiencia de glucógeno-sintetasa

Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemias e hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias posprandiales. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hipoglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es anormal, con obtención de una curva plana de glucosa. La prueba de las hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que la glucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el hígado y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas frecuentes ricas en proteínas para prevenir la hipoglucemia y la cetosis.

Otros defectos en la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno

Se han descrito casos aislados con déficit de fosfoglicerato- cinasa, fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasa muscular. Estos pacientes presentan un cuadro clínico similar al de aquellos con glucogenosis tipo V.



Trastornos del metabolismo de la galactosa

Se conocen tres trastornos del metabolismo de la galactosa que producen galactosemia: las deficiencias de galactocinasa, galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa y uridindifosfogalactosa- 4-epimerasa. Estas tres entidades son de herencia autosómica recesiva y causan algún tipo de síndrome tóxico. Por ello, es esencial establecer un diagnóstico y un tratamiento rápidos.

La fuente más importante de galactosa en la dieta es el disacárido lactosa, principal azúcar de la leche. La hidrólisis de la lactosa por la lactasa intestinal la desdobla en sus dos componentes, glucosa y galactosa. La galactosa es metabolizada en el hígado mediante una serie de reacciones enzimáticas que tienen como objetivo su isomerización a glucosa, para su posterior utilización. El metabolismo de la galactosa y sus trastornos tienen particular importancia en el recién nacido, cuya nutrición está basada en la ingesta de leche.

La primera reacción es la fosforilación de la galactosa por la galactocinasa. El gen para esta enzima se localiza en la zona q21-22 del cromosoma 17:

Galactosa + ATP Galactocinasa Galactosa-1-fosfato + ADP⟶

El segundo paso es catalizado por la galactosa-1-fosfatouridiltransferasa (gal-PUT), cuyo gen está localizado en la zona 9p13:

Galactosa-1-fosfato + UDP-glucosa Gal-1-PUT⟶

UPD Galactosa + Glucosa-1-fosfato

Finalmente, la conversión de UDP-galactosa en UDP-glucosa es llevada a cabo por acción de una epimerasa cuyo locus se sitúa en 1pter-p32:

UDP-galactosa ⟵UDP-galactosa-4-epimerasa UDP-glucosa⟶

Esta reacción, aparte de su intervención en el metabolismo de la galactosa, tiene un amplio significado biológico en las situaciones en las que sólo se dispone de glucosa y requiriéndose galactosa como constituyente de polisacáridos complejos.

Cuando el metabolismo de la galactosa está interrumpido por deficiencia de alguna de sus enzimas, se acumulan lo ssustratos precedentes no metabolizados. En todos los casos hay acumulación de galactosa, que es demostrable en sangre (galactosemia) y orina (galactosuria). La galactosa acumulada puede reducirse mediante la aldosa-reductasa. El galactitol así formado no se metaboliza ulteriormente, sino que se acumula en algunos tejidos o es excretado por el riñón. La aldosa-reductasa es particularmente abundante en el cristalino, donde el galactitol formado se acumula causando cataratas por efecto del aumento de la presión osmótica. También, aunque en menor proporción, la galactosa puede ser oxidada a galactonato. La presencia de galactitol y galactonato puede demostrarse en plasma, orina o tejidos de los pacientes galactosémicos.


29


En las deficiencias de transferasa y epimerasa se acumula además galactosa-1-fosfato, que es demostrable en hematíes y otros tejidos de los pacientes afectos. Este compuesto se ha relacionado con la afectación sistémica y neurológica que caracteriza estas enfermedades, aunque la causa bioquímica de su toxicidad no está aun totalmente aclarada. En los dos casos descritos de deficiencia de epimerasa generalizada había también una elevación de UDP-galactosa en los hematíes.

El cuadro clínico de las galactosemias es el resultante de la toxicidad de la galactosa o sus derivados. En la deficiencia de galactocinasa es más leve y suele limitarse al desarrollo de cataratas. En las deficiencias de transferasa y epimerasa aparece un cuadro agudo caracterizado por rechazo del alimento, vómitos, diarreas, fallo de crecimiento, ictericia, hepatopatía, retraso mental y cataratas.

En algunos países se llevan a cabo programas de detección precoz de galactosemia en recién nacidos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, cuando se detecta un caso positivo, el niño afecto ha sido ya ingresado en el hospital, normalmente a causa de su ictericia.

Ante un paciente con un cuadro clínico sugestivo de galactosemia y que consume una dieta láctea, el primer dato diagnóstico es la presencia de cuerpos reductores en orina. El diagnóstico se basa en la demostración de los metabolitos acumulados y del déficit enzimático en hematíes, aunque también puede determinarse en fibroblastos cultivados. Es importante tener en cuenta que si se han realizado transfusiones sanguíneas, las determinaciones deben posponerse 3-4 meses.

El tratamiento se basa, en todos los casos, en la restricción de la galactosa de la dieta. En la deficiencia de transferasa ha de ser total, mientras que en la de epimerasa debe ser parcial. En los cuadros agudos, los síntomas desaparecen con rapidez tan pronto se ha instaurado la alimentación sin galactosa.

Deficiencia de galactocinasa

La galactocinasa es la enzima responsable de la fosforilación de la galactosa. En los individuos afectos, las cataratas son normalmente la única alteración, aunque en algún caso se han descrito trastornos neurológicos cuya relación con la enfermedad no ha sido totalmente aclarada.

La detección de los pacientes suele realizarse en el curso de proyectos masivos de diagnóstico precoz de galactosemia. Su prevalencia se ha calculado en 1/40.000 recién nacidos. Esta deficiencia debería investigarse en todos los individuos con cataratas nucleares. El primer paso consiste en demostrar el aumento de galactosa y galactitol en sangre y orina tras la ingestión de leche o la prueba de sobrecarga de galactosa. La confirmación del defecto enzimático se realiza normalmente en sangre total, aunque también puede efectuarse en lisado de hematíes o fibroblastos cultivados. Los individuos heterocigotos tienen una actividad intermedia.

La eliminación de la leche de la dieta parece ser suficiente para evitar el desarrollo de cataratas, de modo que pueden tolerarse otras fuentes menores de galactosa, como legumbres, verduras, derivados lácteos, productos farmacéuticos con galactosa como excipiente, etc.

Se ha postulado una predisposición de los heterocigotos a desarrollar cataratas precoces. La cuestión no está todavía bien aclarada, pero, aun sin apoyo científico comprobado, parece aconsejable para los heterocigotos restringir la ingesta de leche.

Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridiltransferasa o galactosemia clásica

Este síndrome fue descrito en 1935. Las estimaciones de su incidencia son muy variables, pero la prevalencia media es de 1/62.000.



La enfermedad se manifiesta durante la lactancia, a partir del cuarto o quinto día de vida, por ictericia, rechazo del alimento, letargia, hepatomegalia, edema y ascitis, que suelen llevar a la muerte por insuficiencia hepática y renal y sepsis (normalmente por Escherichia coli). Es importante suspender la administración de leche tan pronto se sospeche el diagnóstico de galactosemia. Éste se basa en la demostración de galactosa y galactitol en plasma u orina y de galactosa-1-fosfato en hematíes. El defecto enzimático se confirma en los glóbulos rojos, aunque también puede estudiarse en fibroblastos. Es posible el diagnóstico de portadores.

El diagnóstico se complica por la frecuencia de polimorfismos para el gen, muchos de los cuales originan deficiencias parciales. Pueden investigarse por electroforesis. Entre ellos es particularmente frecuente la variante Duarte, que tiene una actividad del 50%. Es importante evaluar la trascendencia clínica de estas variantes y, especialmente, de los heterocigotos compuestos Duarte/galactosemia. Esta es una entidad relativamente frecuente (1/3.000-4.000) y, por lo general, benigna, pero la conveniencia del tratamiento debe juzgarse en cada paso tras la investigación de los distintos parámetros bioquímicos implicados (galactosa, galactosa-1-fosfato, actividad transferasa, prueba de función hepática y renal, etc.) y la observación del paciente.

El estudio de las mutaciones responsables de la galactosemia y sus polimorfismos puede realizarse actualmente en el plano molecular.

En los pacientes que logran sobrevivir sin diagnóstico y en aquellos en los que el tratamiento dietético no es adecuado, la galactosemia continuada conduce a ceguera, cirrosis hepática y retraso mental.

El tratamiento consiste en la eliminación de la galactosa de la dieta de por vida. El cumplimiento debe controlarse de forma rigurosa. Para ello es aconsejable valorar la galactosa- 1-fosfato y el galactitol. Estos metabolitos, aunque disminuyen notablemente con la dieta, nunca se normalizan y conviene que su concentración se mantenga lo más baja posible.

Una vez instaurado el tratamiento, los síntomas desaparecen. En muchos de los casos las cataratas revierten. Sin embargo, estudios de pacientes galactosémicos tratados muestran que, en cierto número de casos, la dieta exenta de galactosa no es capaz de prevenir totalmente el daño neurológico y que la mayoría de las mujeres afectas presentan fallo ovárico. Esta falta de total eficacia del tratamiento se ha relacionado con varios factores: con el posible efecto in utero, con la toxicidad de la galactosa-1-fosfato que no logra eliminarse por completo y con el efecto de la propia restricción de galactosa. Aunque se aconseja la restricción materna de lactosa durante el embarazo para evitar el daño prenatal, su efectividad no está bien establecida.

El diagnóstico prenatal es posible valorando el galactitol en líquido amniótico o la actividad transferasa en vellosidades coriónicas o amniocitos cultivados.

Deficiencia de uridindifosfogalactosa-4- epimerasa

Se han descrito 2 casos de deficiencia generalizada de epimerasa. El cuadro clínico es totalmente similar al de la galactosemia clásica e incluye la hipotonía como un rasgo característico.

El diagnóstico se sospecha por el hallazgo de galactosemia, acumulación de galactosa-1-fosfato y la actividad transferasa normal. La confirmación del defecto enzimático se realiza en lisado de hematíes. La labilidad de esta enzima, incluso congelada, exige utilizar una muestra de sangre recién extraída (1- 3 días). Los heterocigotos muestran actividad intermedia.


31


El tratamiento es complicado pues tiene que conseguirse una restricción de galactosa equilibrada para limitar la formación de galactosa-1-fosfato y, a la vez, suministrar las moléculas de galactosa necesarias para la síntesis de sus derivados.

Esto es así, ya que los pacientes con deficiencia de actividad epimerasa son incapaces de sintetizar galactosa a partir de glucosa, por lo que la galactosa resulta indispensable en su dieta. Los 2 pacientes descritos muestran deficiencias en el desarrollo psicomotor.

Existe un tipo de deficiencia de epimerasa limitada a los hematíes que cursa sin manifestaciones clínicas. Este hecho fue descrito por primera vez en 1971 y los casos se descubren en programas de detección precoz de galactosemia.

Trastornos del metabolismo de la fructosa

Se conocen tres trastornos del metabolismo de la fructosa. La fructosuria esencial, la intolerancia hereditaria a la fructosa y el déficit de fructosa-1,6-difosfatasa. Los dos primeros atañen al metabolismo de la fructosa per se, es decir, a su conversión en metabolitos utilizables por la glucólisis o la gluconeogénesis. La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa afecta un paso clave de la gluconeogénesis. En relación con ellos está la deficiencia de sorbitol-deshidrogenasa, enzima que genera fructosa a partir de sorbitol. Este déficit puede serresponsable del desarrollo de cataratas.

La fructosa de la dieta proviene normalmente de la hidrólisis de la sacarosa o del sorbitol. Es metabolizada en su mayor parte en el hígado, siguiendo los siguientes pasos:

Fructosa ⟵ Fructocinasa ⟶ Fructosa-1-fosfato

Fructosa-1-fosfato-aldolasa ⟶ Gliceraldehído +

+ Dihidroxiacetonafosfato

Estos dos metabolitos se incorporan a la glucólisis o la gluconeogénesis mediante su conversión a gliceraldehído-3-fosfato.

Deficiencia de fructocinasa o fructosuria esencial

La deficiencia de actividad fructocinasa en hígado, riñón y mucosa intestinal determina una incapacidad para metabolizar la fructosa de la ingesta. La fructosa se detecta en plasma (fructosemia) y orina (fructosuria), pero los individuos afectos son totalmente asintomáticos. La herencia es autosómica recesiva.

Deficiencia de fructosa-1-fosfato-aldolasa o intolerancia hereditaria a la fructosa

Esta deficiencia, de herencia autosómica recesiva, lleva a la acumulación de fructosa-1-fosfato.

Los síntomas aparecen sólo tras la ingesta de sacarosa o fructosa. Pueden aparecer precozmente, de forma grave, o ser más tardíos y leves. Los hallazgos clínicos incluyen vómitos, diarreas, rechazo del alimento, fallo del crecimiento, alteraciones hepáticas, hemorragias, ictericia,



edema, ascitis, tubulopatía proximal renal. Es característica, aunque no constante, la hipoglucemia posprandial.

El diagnóstico suele requerir una historia clínica detallada, con exclusión de galactosemia o tirosinemia como hipótesis diagnósticas alternativas. La presencia de fructosa en la orina y la respuesta de hipoglucemia a la prueba de la tolerancia a la fructosa apoyan el diagnóstico, cuya confirmación requiere la medida de la actividad fructoaldolasa en tejido hepático.

No se sabe si la patogenia de la enfermedad reside en el efecto tóxico de la fructosa-1-fosfato o en la falta concomitante de ATP, por secuestro del fósforo inorgánico.

El tratamiento indicado es la exclusión de la fructosa de la dieta y su control estricto hasta los 5-6 años. Después los pacientes se autocontrolan, pues desarrollan aversión a los alimentos que contienen fructosa como los dulces. El pronóstico es excelente en la mayoría de los casos. Los síntomas desaparecen en pocos días, excepto la hepatomegalia que persiste varios años. La ausencia de caries dentaria en los pacientes es una buena prueba del cumplimiento de la dieta.

Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa

Esta enzima es clave en la gluconeogénesis, pues posibilita el paso de fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato. El paso inverso es catabolizado por la fosfofructocinasa, una enzima irreversible. Se asocia a las alteraciones del metabolismo de la fructosa porque los pacientes, como en otros bloqueos de la gluconeogénesis, presentan intolerancia a la fructosa.

Los síntomas pueden aparecer en el período neonatal o en la primera infancia. El cuadro clínico se caracteriza por episodios de hiperventilación, apneas, hipoglucemia, cetosis y acidosis láctica. Puede ser letal en el recién nacido. En otros casos las manifestaciones son más tardías, después de los 6 meses y normalmente son desencadenadas por condiciones de ayuno, infecciones febriles o ingesta de fructosa.

El diagnóstico se basa en pruebas funcionales de falta de respuesta al glucagón en ayunas. El defecto de actividad enzimática debe investigarse en tejido hepático.

El tratamiento debe ser sintomático en los episodios agudos. Debe seguirse una dieta rica en hidratos de carbono con restricción de fructosa y reducción de grasas y proteínas.

Si logran superarse los episodios neonatales, el pronóstico es bueno. Con tratamiento, el desarrollo es normal y la tolerancia al ayuno mejora con la edad. El diagnóstico prenatal no es posible.

Otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono

Deficiencia de L-xilulosa-reductasa o pentosuria esencial


33


Esta deficiencia, que se hereda de forma autosómica recesiva, imposibilita el metabolismo de la xilulosa, una pentosa que en tal caso se excreta en grandes cantidades. Esta entidad es totalmente benigna y parece restringida a los judíos askenazis.

LÍPIDOS

Hiperlipidemia Pág.35



Hiperlipidemias Hereditarias Pág.37

La hiperlipoproteinemia Tipo 1 (hiperquilomicronemia familiar Pág.37

La hiperlipoproteinemia Tipo 2 (hipercolesterolemia familiar) Pág.37

La hiperlipoproteinemia Tipo 3 Pág.38



Hipolipoproteinemia Pág.39

Lipidosis Pág.39

Enfermedad de Gaucher Pág.39

Enfermedad de Niemann-Pick Pág.40

Enfermedad de Fabry Pág.41

Enfermedad de Wolman Pág.41

Xantomatosis cerebrotendinosa Pág.41

Sitosterolemia Pág.42

Enfermedad de Refsum Pág.42

Enfermedad de Tay-Sachs Pág.42

Esteatosis Hepática Pág.42

Colesterol Pág.43

Las grasas, también denominadas lípidos, son sustancias ricas en energía que sirven de fuente principal de combustible para los procesos metabólicos del cuerpo. Las grasas se obtienen de los alimentos o se forman en el cuerpo, mayormente en el hígado, y pueden ser almacenadas en las células adiposas para su uso en cualquier momento. Las células adiposas también aíslan el cuerpo del frío y ayudan a protegerlo de las lesiones. Las grasas son componentes esenciales de las membranas celulares, de las vainas de mielina que envuelven las células nerviosas y de la bilis.

Las dos principales sustancias grasas presentes en la sangre son el colesterol y los triglicéridos. Las grasas se adhieren a ciertas proteínas para desplazarse con la sangre; la combinación de grasas y proteínas se denominan lipoproteínas. Las principales lipoproteínas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL).


35


Cada tipo de lipoproteína sirve para un propósito diferente y se descompone y se excreta en formas ligeramente distintas. Por ejemplo, los quilomicrones se originan en el intestino y transportan ciertos tipos de grasas digeridas desde los intestinos hacia la sangre. Luego una serie de enzimas extraen la grasa de los quilomicrones para utilizarla como energía o para acumularla en las células adiposas. Por último, el quilomicrón restante, despojado de la mayor parte de su grasa (triglicérido), es extraído de la sangre por el hígado.

El organismo regula las concentraciones de lipoproteínas de varias maneras. Una de ellas es mediante la reducción de la síntesis de lipoproteínas y de su ingreso en la sangre. Otro modo es a través del incremento o la disminución de la velocidad a la cual se eliminan las lipoproteínas de la sangre.

Si por la sangre circulan valores anormales de grasas, especialmente de colesterol, pueden aparecer problemas a largo plazo. El riesgo de presentar arteriosclerosis y enfermedades de las arterias coronarias o carótidas (y por consiguiente el riesgo de tener un ataque cardíaco o un accidente vascular cerebral) aumenta con la concentración total de colesterol. Por consiguiente, los valores de colesterol bajos son mejores que los elevados, aunque los valores muy bajos de colesterol pueden también ser perjudiciales. Un valor ideal del colesterol total es probablemente de 140 a 200 miligramos por decilitro de sangre (mg/dl) o menos. El riesgo de un ataque cardíaco es más del doble cuando el valor total del colesterol se aproxima a los 300 mg/dl. No todas las formas de colesterol aumentan el riesgo de una enfermedad cardíaca. El colesterol transportado por las LDL (conocido como colesterol nocivo) aumenta el riesgo; el colesterol transportado por las HDL (conocido como colesterol benéfico) disminuye el riesgo y es beneficioso. Idealmente, los valores del colesterol LDL deben ser inferiores a 130 mg/dl, mientras que los valores del colesterol HDL deben ser superiores a 40 mg/dl. El valor HDL debe representar más del 25 por ciento del colesterol total. El valor del colesterol total es menos importante como factor de riesgo de las enfermedades cardíacas o de los accidentes vasculares cerebrales que la proporción colesterol total/colesterol HDL o que la proporción LDL/HDL.

No está claro si valores elevados de triglicéridos aumentan el riesgo de enfermedades cardíacas o de accidentes vasculares cerebrales. Los valores en sangre de triglicéridos superiores a 250 mg/dl se consideran anormales, pero los valores elevados no parecen aumentar de modo uniforme el riesgo de arteriosclerosis o de enfermedad coronaria. Sin embargo, las concentraciones extraordinariamente elevadas de triglicéridos (superiores a 800 mg/dl) pueden producir pancreatitis.

Causas del aumento de la concentración de grasas



Colesterol

Dieta con alto contenido en grasas saturadas y colesterolCirrosisDiabetes mal controladaGlándula tiroides hipoactivaGlándula tiroides hiperactivaInsuficiencia renalPorfiriaComponente hereditario

Triglicéridos

Exceso de calorías en la dietaAbuso de alcoholDiabetes grave mal controladaInsuficiencia renalCiertos fármacos

EstrógenosAnticonceptivos oralesCotricoesteroidesDiuréticos tiacídicos (hasta cierto punto)

Componente hereditario

Hiperlipidemia

La hiperlipidemia consiste en valores anormalmente elevados de grasas (colesterol, triglicéridos o ambos) en sangre.

Los valores de lipoproteínas, particularmente el colesterol LDL, aumentan con la edad. Los valores son normalmente más altos en los varones que en las mujeres, pero en éstas comienzan a elevarse después de la menopausia. Los otros factores que contribuyen a elevar los valores de ciertos lípidos (como el VLDL y LDL) comprenden los antecedentes familiares de hiperlipidemia, la obesidad, una dieta con altos contenidos de grasas, la falta de ejercicio, un consumo moderado a elevado de alcohol, fumar cigarrillos, la diabetes mal controlada y una glándula tiroides hipoactiva. La mayor parte de las elevaciones en las concentraciones de triglicéridos y colesterol total son temporales y no son graves, debiéndose principalmente a la ingestión de grasas.

Cada persona elimina las grasas de la sangre a un ritmo distinto. Una persona puede comer grandes cantidades de grasas animales y no tener nunca el valor del colesterol total por encima de 200 mg/dl, mientras que otra puede seguir una dieta con pocas grasas y no tener nunca el valor del colesterol total por debajo de 260 mg/dl. Esta diferencia parece estar en parte determinada genéticamente y, en su mayor parte, relacionada con las diferentes velocidades a las que las lipoproteínas entran y se eliminan de la sangre.

Síntomas y diagnóstico

Por lo general, los valores elevados de las grasas no provocan síntomas. Algunas veces, cuando los valores son particularmente altos, los depósitos de grasas forman abultamientos en los tendones y en la piel denominados xantomas. Las concentraciones muy elevadas de triglicéridos (800 mg/dl y más) pueden causar un aumento del tamaño del hígado y del bazo, y síntomas de pancreatitis, como un fuerte dolor abdominal. En cualquier momento se puede extraer una muestra de sangre para medir la concentración del colesterol total. Sin embargo, las muestras de sangre para medir los valores del colesterol HDL, del colesterol LDL y de triglicéridos son más fiables cuando se extraen por lo menos tras 12 horas de ayuno.

Por el diagnóstico tenemos dos tipos:


37


1. Hipertrigliceridemia: Se caracteriza por el aumento de los triglicéridos plasmáticos por encima de 200 miligramos por cada decilitro de sangre.

Síntomas

´ Esta se podría decir es una enfermedad silenciosa, ya que sin ningún previo aviso, los triglicéridos se van acumulando en la sangre, a través de la apoliproteina VLDL, la cual se va depositando en las paredes arteriales ocasionando un reducción de la circulación de sangre a los diferentes órganos y tejidos. Según estudios realizados, altas concentraciones de triglicéridos en sangre podrían ser responsables de ataques cerebrales.

La sintomatología que causan los triglicéridos altos, está relacionada en forma directa con los síntomas de las enfermedades vasculares, tales como:

Dolor de cabeza muy intenso. Adormecimiento de miembros superiores e inferiores. Agitación al caminar. Pérdida del equilibrio. Desgano, etc.

Es importante aclarar que tanto la concentración alta de colesterol como la de triglicéridos, promueven la aparición y complicación de enfermedades cardiovasculares. Por ello, en esta situación entra en juego la prevención.

Tratamiento

Los fármacos de primera elección frente a este problema son los fibratos, siendo de segunda elección las estatinas . Se estima que el uso de los primeros causan un descenso de entre el 20 y el 50% de los triglicéridos y el empleo de estatinas causa un descenso de entre el 10 y el 25% (el descenso será mayor si los valores iniciales de triglicéridos eran superiores a 250 mg/dL).

Además de los fármacos, la hipertrigliceridemia se trata mediante la modificación del estilo de vida, es decir, practicando ejercicio físico, con el abandono del hábito tabáquico y la modificación de la dieta. Algunas recomendaciones dietéticas son reducir la ingesta de alcohol, azúcares refinados, féculas refinadas y limitar frituras, rebozados, grasa visible, derivados lácteos y pastelería. Además, aquellas personas con exceso de peso deberán someterse a un régimen para perder peso.

2. Hipercolesterolemia: Consiste en la presencia de colesterol en sangre por encima de los niveles considerados normales. Este aumento, que se asocia a problemas coronarios, depende de la dieta, el sexo, el estilo de vida y la síntesis endógena. De esta manera, en la concentración de colesterol en sangre intervienen factores hereditarios y dietéticos, junto a otros relacionados con la actividad física.



Una alimentación con bajo contenido de colesterol y de grasas saturadas reduce los valores de LDL. El ejercicio puede ayudar a disminuir las concentraciones en sangre de colesterol LDL y aumentar las de colesterol HDL. Beber una pequeña cantidad de alcohol cada día puede elevar el nivel del colesterol HDL y disminuir el nivel del LDL, aunque tomar más de dos vasos puede causar el efecto opuesto.

Generalmente, el mejor tratamiento para las personas que tienen valores elevados de colesterol o de triglicéridos es perder peso si es que tienen sobrepeso, dejar de fumar, reducir la cantidad total de grasas y colesterol en su dieta, hacer más ejercicio y, si fuera necesario, tomar un fármaco que reduzca los lípidos. Sin embargo, cuando los valores sanguíneos de grasa son muy altos o no responden a los tratamientos habituales, se debe identificar el trastorno específico mediante pruebas de sangre especiales para poder establecer un tratamiento específico.

Hiperlipidemias Hereditarias

Los valores del colesterol y de los triglicéridos son más elevados en las personas con hiperlipidemias hereditarias, también llamadas hiperlipoproteinemias, que interfieren con los mecanismos orgánicos de metabolización y eliminación de las grasas. Cada uno de los cinco tipos principales de hiperlipoproteinemia provoca un perfil diferente de grasas en la sangre y un conjunto distinto de riesgos.

La hiperlipoproteinemia Tipo 1 (hiperquilomicronemia familiar)

Es un raro trastorno hereditario, presente al nacer, en el que el organismo es incapaz de eliminar los quilomicrones de la sangre. Los niños y los adultos jóvenes con hiperlipoproteinemia tipo 1 sufren ataques repetidos de dolor abdominal. Tienen el hígado y el bazo agrandados y desarrollan depósitos cutáneos de grasa de color rosa amarillento (xantomas eruptivos). Los análisis de sangre muestran concentraciones extremadamente elevadas de triglicéridos. Este trastorno no lleva a la arteriosclerosis, pero puede causar pancreatitis, que puede ser mortal. Las personas con este trastorno deben evitar comer grasas de todos los tipos, saturadas, no saturadas y polisaturadas.

La hiperlipoproteinemia Tipo 2 (hipercolesterolemia familiar)

Es un trastorno hereditario que provoca una arteriosclerosis acelerada y muerte temprana, por lo general de infarto de miocardio. Las personas con hiperlipoproteinemia tipo 2 tienen valores elevados de colesterol LDL. Los depósitos de grasas forman abultamientos (xantomas) en los tendones y la piel. Uno de cada seis varones con este trastorno sufre un ataque cardíaco a los 40 años, mientras que dos de cada tres lo sufren a los 60. Las mujeres con hiperlipoproteinemia tipo 2 corren también un riesgo elevado, pero con un comienzo más tardío; aproximadamente una de cada dos mujeres con este trastorno tendrá un ataque cardíaco a la edad de 55 años. Las personas que


39


tienen dos genes para este trastorno (una incidencia rara), pueden presentar valores de colesterol total de 500 a 1200 mg/dl y con frecuencia mueren en la infancia de enfermedad coronaria.

El tratamiento se orienta a evitar los factores de riesgo tales como el tabaco y la obesidad, además de reducir los valores de colesterol en sangre con fármacos, seguir una dieta que contenga pocas o ninguna grasa, especialmente grasas saturadas y colesterol, y hacer ejercicio.

La hiperlipoproteinemia Tipo 3

Es un trastorno hereditario poco frecuente que conduce a elevados valores de colesterol VLDL y triglicéridos. En los varones con hiperlipoproteinemia tipo 3, los cúmulos grasos aparecen en la piel en la etapa adulta temprana; en las mujeres, éstos aparecen de 10 a 15 años más tarde. En ambos los depósitos aparecerán antes si existe sobrepeso. La arteriosclerosis obstruye con frecuencia las arterias y disminuye el flujo de sangre a las piernas en las personas de mediana edad. Los análisis de sangre muestran concentraciones elevadas de colesterol total y triglicéridos. El colesterol en estos individuos es en su mayor parte VLDL. Estos sujetos tienen con frecuencia diabetes leve y valores elevados de ácido úrico en la sangre.

El tratamiento supone alcanzar y mantener un peso ideal del cuerpo e ingerir menos colesterol y grasas saturadas. Generalmente se necesitan fármacos que reduzcan los lípidos. Los valores sanguíneos de grasa pueden ser casi siempre reducidos a valores normales, disminuyendo así la incidencia de arteriosclerosis.


Un trastorno frecuente que afecta a menudo a varios miembros de una misma familia, provoca valores altos de triglicéridos. Este trastorno puede aumentar el riesgo de desarrollar arteriosclerosis. Las personas con hiperlipoproteinemia tipo 4 suelen tener a menudo sobrepeso y diabetes leve. Resulta beneficioso reducir peso, controlar la diabetes y evitar el consumo de alcohol. También es beneficiosa la administración de un fármaco que reduzca los valores de lípidos.


Es un trastorno poco frecuente en el que el organismo no puede metabolizar y eliminar suficientemente el exceso de triglicéridos. Siendo en algunas ocasiones hereditario, este trastorno puede en otras ser provocado por el abuso de alcohol, una diabetes mal controlada, insuficiencia renal o la ingestión de alimentos después de un período de inanición. Cuando es heredado, el trastorno habitualmente se manifiesta por primera vez en la etapa adulta temprana. Las personas con hiperlipoproteinemia tipo 5 pueden tener un gran número de depósitos grasos (xantomas) en la piel, un aumento en el tamaño del hígado y del bazo y dolor abdominal. Son frecuentes una diabetes leve y altas concentraciones de ácido úrico. Muchas personas tienen sobrepeso. La principal complicación es la pancreatitis, que suele producirse a menudo por ingerir grasas, y puede resultar mortal. El tratamiento consiste en evitar las grasas en la dieta, adelgazar y no beber alcohol. Pueden ser útiles los fármacos que reducen los lípidos.



Hipolipoproteinemia

La hipolipoproteinemia, o bajos valores de grasas en sangre, raramente constituye un problema, pero puede indicar la presencia de otras enfermedades. Por ejemplo, los valores del colesterol pueden ser bajos en alguien con un tiroides hiperactivo, anemia, desnutrición o cáncer, o cuya absorción de alimentos en el aparato digestivo es defectuosa (malabsorción). Por consiguiente, los médicos pueden ponerse en alerta cuando los valores del colesterol total descienden por debajo de 120 mg/dl.

Algunos trastornos hereditarios hacen descender los valores de grasas lo suficiente como para tener graves consecuencias. Las personas con hipobetali-poproteinemia tienen concentraciones muy bajas de colesterol LDL pero, por lo general, no tienen síntomas y no requieren ningún tratamiento.

Sin embargo, las personas con abetalipoproteine-mia no tienen colesterol LDL y no pueden fabricar quilomicrones, lo que resulta en malabsorción de las grasas y de las vitaminas liposolubles, movimientos anormales del intestino, deposiciones grasas (esteatorrea), glóbulos rojos de formas aberrantes y ceguera provocada por retinitis pigmentaria. Aunque la abetalipoproteinemia no se puede curar, la ingestión de dosis masivas de vitamina E y vitamina A puede retardar o disminuir las lesiones del sistema nervioso. Las personas que sufren la enfermedad de Tangier tienen valores extremadamente bajos de colesterol HDL, lo que produce alteraciones del funcionamiento nervioso y agrandamiento de los ganglios linfáticos, amígdalas, hígado y bazo.

Lipidosis

Las lipidosis, enfermedades provocadas por anormalidades en las enzimas que descomponen (metabolizan) las grasas, producen una acumulación tóxica de subproductos grasos en los tejidos.

Las anormalidades en estas enzimas pueden llevar a la formación de sustancias grasas específicas que normalmente habrían sido descompuestas por la enzima. Al cabo de un tiempo, la acumulación de estas sustancias pueden ser nocivas para muchos órganos del cuerpo.

Enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es un trastorno hereditario que conduce a una acumulación de gluco-cerebrósidos, un producto del metabolismo de las grasas. La anomalía genética que provoca la enfermedad de Gaucher es recesiva; una persona afectada debe heredar dos genes anormales para desarrollar los síntomas. Esta enfermedad produce un aumento de tamaño del hígado y del


41


bazo y una pigmentación pardusca de la piel. Las acumulaciones de glucocerebrósidos en los ojos causan la aparición de puntos amarillos denominados pinguéculas. Las acumulaciones en la médula ósea pueden causar dolor.

La mayoría de las personas que sufren la enfermedad de Gaucher desarrollan el tipo 1, la forma crónica del adulto, que da como resultado el aumento de tamaño del hígado y del bazo junto con anomalías en los huesos. El tipo 2, la forma infantil, se desarrolla en la infancia; los lactantes con esta enfermedad tienen un bazo agrandado y graves alteraciones del sistema nervioso. Su cuello y espalda pueden arquearse rígidamente a causa de los espasmos musculares. Por lo general mueren en el término de un año. El tipo 3, la forma juvenil, puede comenzar en cualquier momento durante la infancia. Los niños con esta enfermedad tienen el hígado y el bazo agrandados, anormalidades óseas y alteraciones lentamente progresivas del sistema nervioso.

Los que sobreviven hasta la adolescencia pueden vivir durante muchos años. Las anomalías óseas pueden provocar dolor y tumefacción en las articulaciones. Las personas gravemente afectadas pueden también desarrollar anemia y una incapacidad para producir glóbulos blancos y plaquetas, dando como resultado palidez, debilidad, susceptibilidad a las infecciones y hemorragias.

Cuando el médico encuentra un hígado agrandado o anemia y sospecha la enfermedad de Gaucher, por lo general lleva a cabo una biopsia de hígado o de médula ósea para confirmar el diagnóstico. Se puede establecer un diagnóstico prenatal mediante estudios de células obtenidas de las vellosidades coriónicas o con amniocentesis.

Muchas personas con la enfermedad de Gaucher se pueden tratar con una terapia de reposición de enzimas, un tratamiento costoso en el que se suministran enzimas por vía endovenosa, por lo general cada dos semanas. La terapia de reposición de enzimas es más eficaz cuando no existen complicaciones del sistema nervioso. Las transfusiones de sangre pueden ayudar a curar la anemia. Se puede extirpar quirúrgicamente el bazo para tratar la anemia, el bajo recuento de glóbulos blancos y de plaquetas, o para calmar las molestias que ocasiona el bazo agrandado.

Enfermedad de Niemann-Pick

La enfermedad de Niemann-Pick es un trastorno hereditario en el que la deficiencia de una enzima específica da como resultado la acumulación de esfingomielina, un producto del metabolismo de las grasas. El gen responsable de la enfermedad de Niemann-Pick es recesivo, lo que significa que un niño con esta enfermedad tiene un gen defectuoso heredado de ambos padres. La enfermedad es más frecuente en las familias judías.

La enfermedad de Niemann-Pick tiene cinco o más formas, dependiendo de la gravedad de la deficiencia enzimática. En la forma juvenil grave, la enzima está completamente ausente. Se desarrollan graves alteraciones del sistema nervioso porque los nervios no pueden utilizar la esfingomielina para producir la mielina necesaria para las vainas que normalmente envuelven muchos nervios.



Los niños que sufren esta enfermedad desarrollan depósitos grasos en la piel, zonas de pigmentación oscura y les crece el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos; pueden tener retraso mental. Estos niños suelen tener anemia y un número bajo de glóbulos blancos y de plaquetas, lo que les hace susceptibles a infecciones y a presentar hematomas con facilidad. Algunas de las formas de la enfermedad de Niemann-Pick se pueden diagnosticar en el feto por medio del estudio de muestras de las vellosidades coriónicas o mediante la amniocentesis. Tras el nacimiento, se establece el diagnóstico por medio de una biopsia del hígado (se extrae un pequeño trozo de tejido hepático para su examen al microscopio). La enfermedad de Niemann-Pick no tiene tratamiento y los niños tienden a morir por infección o por la disfunción progresiva del sistema nervioso central.

Enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry es un raro trastorno hereditario que provoca una acumulación de gluco-lípidos, un producto del metabolismo de las grasas. Debido a que el gen defectuoso es transmitido por el cromosoma X, la enfermedad completa se manifiesta solamente en los varones, quienes poseen sólo un cromosoma X.

La acumulación de glucolípidos causa angioqueratomas (lesiones de la piel no cancerosas) que se forman en la parte inferior del tronco. Las córneas se vuelven opacas, causando dificultad visual. Se puede producir una sensación de quemazón en los brazos y las piernas y episodios de fiebre. Habitualmente la muerte se debe a insuficiencia renal, enfermedad cardíaca o accidente vascular cerebral, que pueden ser consecuencia de la hipertensión arterial.

La enfermedad de Fabry se puede diagnosticar en el feto por medio del estudio de una muestra de las vellosidades coriónicas o mediante la amniocentesis. El tratamiento consiste en la toma de analgésicos para ayudar a aliviar el dolor y la fiebre. Es incurable, pero los investigadores están estudiando un tratamiento en el que la enzima deficiente se sustituya por medio de transfusiones.

Enfermedad de Wolman

La enfermedad de Wolman es un trastorno hereditario que se produce cuando se acumulan tipos específicos de colesterol y de glicéridos en los tejidos. Esta enfermedad provoca el aumento de tamaño del bazo y del hígado. Los depósitos de calcio en las glándulas suprarrenales hacen que se endurezcan y también se produce diarrea grasa (esteatorrea). Los lactantes con la enfermedad de Wolman mueren por lo general a los 6 meses de edad.

Xantomatosis cerebrotendinosa

La xantomatosis cerebrotendinosa es una rara enfermedad hereditaria que causa el acúmulo de colestanol, un producto del metabolismo del colesterol, en los tejidos. Esta enfermedad finalmente conduce a movimientos descoordinados, demencia, cataratas y depósitos grasos


43


(xantomas) en los tendones. Los síntomas de discapacidad suelen presentarse después de los 30 años. Si se instaura una terapia temprana con quenodiol, se ayuda a prevenir la progresión de la enfermedad, pero no se pueden reparar las lesiones ya producidas.

Sitosterolemia

La sitosterolemia es una rara enfermedad hereditaria en la que las grasas de las frutas y los vegetales se acumulan en la sangre y los tejidos. La formación de grasas conduce a la arteriosclerosis, glóbulos rojos anormales y depósitos grasos en los tendones (xantomas). El tratamiento consiste en reducir el consumo de alimentos como los aceites vegetales que son ricos en grasas vegetales, y tomar la resina colestiramina.

Enfermedad de Refsum

La enfermedad de Refsum es un raro trastorno hereditario en el que el ácido fitánico, un producto del metabolismo de las grasas, se acumula en los tejidos. Una acumulación de ácido fitánico conduce a lesiones de los nervios y de la retina, movimientos espásticos y alteraciones óseas y cutáneas. El tratamiento consiste en evitar el consumo de frutas verdes y de vegetales que contienen clorofila. La plasmaféresis, que permite la extracción del ácido fitánico de la sangre, puede ser útil.

Enfermedad de Tay-Sachs

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno hereditario en el que los gangliósidos, productos del metabolismo de las grasas, se acumulan en los tejidos. La enfermedad es más frecuente en las familias de origen judío de Europa del este. A una edad muy temprana, los niños con esta enfermedad retardan su desarrollo y sufren parálisis, demencia, ceguera y manchas de color rojo cereza en la retina. Estos niños mueren generalmente a la edad de 3 o 4 años. La enfermedad de Tay-Sachs se puede identificar en el feto mediante el estudio de una muestra de las vellosidades coriónicas o mediante la amniocentesis. No existe tratamiento ni cura.

Esteatosis Hepática

Esteatosis es una enfermedad del hígado caracterizada por acumulación de ácidos grasos y triglicéridos en las células hepáticas. Sinonimo de hígado graso.

Se refiere a una amplia gama de alteraciones del hígado, donde la alteración fundamental es la acumulación excesiva de grasa (ácidos grasos y triglicéridos) en las células del hígado (hepatocitos). La acumulación de grasa en los hepatocitos puede llevar a inflamación hepática, con la posibilidad de desarrollar fibrosis y finalmente terminar en un daño hepático crónico (o cirrosis hepática). Lo más frecuente es que se deba al consumo de alcohol y es un factor que siempre debe



considerarse ante un paciente con hígado graso, sin embargo, en los últimos años se ha reconocido que una gran parte de los pacientes con hígado graso no consumen alcohol. Por lo tanto, se ha acuñado entonces el término hígado graso no alcohólico (HGNA).

Etiopatogenia

Esteatosis por hipoxia: Anemias graves, insuficiencia cardiaca, hipoxia local (compresión), intoxicación CO, déficit de vitaminas, toxicos.Esteatosis toxica: C14C, fosforo, cobre, toxinas bacterianas, alcohol, aflatoxinas.Esteatosis dietética o nutricional: Exceso de acidos grasos en dieta, malnutrición, carencia de colina, dietas hipoproteicas, toxemia gestación/cetosis.Esteatosis hormonal: Diabetes.

Colesterol

El colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma sanguíneo de los vertebrados. Se presenta en altas concentraciones en el hígado, médula espinal, páncreas y cerebro. La concentración actualmente aceptada como normal de colesterol en el plasma sanguíneo (colesterolemia) de individuos sanos es de 150 a 200 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse presente que la concentración total de colesterol plasmático tiene un valor predictivo muy limitado respecto del riesgo cardiovascular global (ver más abajo). Cuando esta concentración aumenta se habla de hipercolesterolemia.

Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmático sólo existe en la forma de complejos macromoleculares llamados lipoproteínas, principalmente LDL y VLDL, que tienen la capacidad de fijar y transportar grandes cantidades de colesterol. La mayor parte de dicho colesterol se encuentra en forma de ésteres de colesterol, en los que algún ácido graso, especialmente el ácido linoleico (un ácido graso de la serie omega-6), esterifica al grupo hidroxilo del colesterol.

Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis. De esta manera, la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL (popularmente conocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados, incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardio agudo) hasta diez años después de su determinación, tal como lo demostró el estudio de Framingham iniciado en 1948. De manera interesante, el colesterol presente en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) ejercería un rol protector del sistema cardiovascular, que por ello se conoce como "colesterol bueno".

Así, el colesterol tiene un impacto dual y complejo sobre la fisiopatología de la arteriosclerosis, por lo que la estimación del riesgo cardiovascular basado sólo en los niveles totales de colesterol


45


plasmático es claramente insuficiente. Sin embargo, y considerando lo anterior, se ha definido clínicamente que los niveles de colesterol plasmático total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoproteínas) recomendados por la Sociedad Norteamericana de Cardiología (AHA) son:

Colesterolemia por debajo de 200 mg/dL (miligramos por decilitros): Es la concentración deseable para la población general, pues por lo general correlaciona con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular. Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: Existe un riesgo intermedio en la población general, pero es elevado en personas con otros factores de riesgo como la diabetes mellitus. Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: Puede determinar un alto riesgo cardiovascular y se recomienda iniciar un cambio en el estilo de vida, sobre todo en lo concerniente a la dieta y al ejercicio físico.



ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PROTEINAS

Las proteínas son sustancias que constituyen: parte de las células (en citoplasma y núcleo de la sustancia intercelular (fibras y otros componentes) y, de los líquidos orgánicos (inmunoglobulinas, fibrinógeno, enzimas, etc.), están constituídas por 20 aminoácidos y pueden estar alteradas por falla de aporte, alteración en la síntesis o por una mala utilización. Todo lo cual puede conducir a un aumento o disminución de ellas (hiperproteinemia o hipoproteinemia).Aumenta por ejemplo, en el mieloma (tumor de plasmocitos, que producen gamaglobulinas anormales y en exceso); también en la amiloidosis (acúmulo patológico de proteína positiva con Rojo Congo), que se dispone alrededor de vasos sanguíneos o de fibras reticulares o colágeno; en algunas lesiones como en las infecciones crónicas, tuberculosis, sífilis en que afecta de preferencia el hígado, bazo y riñón. En estos casos se conoce como amiloidosis secundaria. Existe amiloidosis primaria en que hay ausencia de esas condiciones como causa específica de este depósito y, además del hígado, bazo y riñón se deposita en la lengua, encía y glándulas salivales. En el SNC se deposita amiloide en la Enfermedad de Alzheimer y podría ser la responsable de la demencia senil.

Se puede observar en clínica, disminución de proteínas en enfermedades renales (nefrosis, glomerulonefritis), por inanición o desnutrición, en insuficiencia hepática (pacientes cirróticos),en los que hay falta por falla en la producción. También puede haber pérdida de proteínas por quemaduras extensas, etc.

Las alteraciones del metabolismo de los AA tienen generalmente una base genética:

Por déficits enzimáticos: Que ocasionan un bloqueo de las vías metabólicas de los AA lo queprovoca un acúmulo de los metabolitos previos y un descenso de la síntesis de productosposteriores.Por alteración de las proteínas de transporte de AA a través de la membrana celular.

Examen complementario para su estudio:

Cuantificación de metabolitos en líquidos biológicos.Análisis de la actividad enzimáticaEstudios genéticos (análisis del ADN)

Aminoacidopatías por Bloqueo Metabólico


47


Trastorno del ciclo de la urea: Se dan por déficits de los enzimas implicados en la ureagénesis. Al bloquar el ciclo se acumula el amonio dando un cuadro de hiperamoniemia que puede ser causa de encefalopatía.

Trastorno del metabolismo de AA aromáticos: Fenilalanina, tirosina

Trastornos de fenilalanina: Hiperfenilalaninemia, Fenilcetonuria: Provoca un trastorno del desarrollo mental i déficits motores (oligofrenia fenil pirúbica).

Alcaptonuria: Da lugar a un ennegrecimiento de la orina y del sudor.

Albinismo: Déficit de síntesis de melanina que da una ausencia de coloración.

Trastorno del metabolismo de AA ramificados: Valina, leucina, isoleucina

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (como azúcar quemado): Cetoacidosis, retraso mental y diversas manifestaciones neurológicas.

Trastorno del metabolismo de AA sulfurados: Metionina, cisteína

La alteración más relevante de este grupo es la hiperhomocisteinemia: Esta enfermedad viene provocada por un déficit de la vitamina B6, un déficit de cobalamina, o una alteración del metabolismo del ácido fólico. Se ha intentado prevenir aportando vitamina B6 y ácido fólico pero no es útil.

Los problemas clínicos asociados son: Una alteración de la matriz ósea, problemas oculares como una luxación del cristalino, en la mayoría de casos facilita el desarrollo de aterosclerosis y trombosis aumentando la prevalencia de episodios cardiovasculares.

Aminoacidopatías por Defecto de Transporte

Las principales aminoacidopatías provocadas por un defecto de transporte son:

Por defecto de transporte a través de la membrana celular: La más destacada es la cistinuria que da lugar a cálculos renales por la precipitación de las proteínas.

Enfermedad de Hartnup: Es una de las más frecuentes provocadas por un déficit de triptófano lo que determina una menor síntesis de nicotinamida manifestándose como pelagra.Suele denominarse como la enfermedad de las tres D: dermatitis (úlceras cutáneas escamosas),diarrea y demencia (confusión mental y alucinaciones).

Síndrome de Fanconi: Es una aminoaciduria provocada por un déficit de reabsorción tubular de todos los AA y también de fosfatos y glucosa.

Defecto de transporte en los lisosomas: Cistinosis = Enfermedad hereditaria en la que la cistina se deposita en los lisosomas y el citoplasma de múltiples células acumulándose así en los tejidos.

Existen varia formas clínicas: una infantil más grave con afectación renal y sistémica (ocular, SNC, ósea, hepatoesplenomegalia) y una forma juvenil y del adulto más leve (afectación sólosistémica).



Patología del Metabolismo de las Proteínas Plasmáticas

Para detectar las patologías en las proteínas plasmáticas se realizarán los siguientes exámenes para su estudio:

Determinación de la concentración de proteínas plasmáticas: Normal 6-8 g/dl

Electroforesis del suero (proteinograma): Obtención de cinco picos con el diferente peso de las globulinas.

Inmunoelectroforesis-inmunofijación: Permite la identificación de las Ig.

Nefelometría: Permite la cuantificación de las Ig (poco habitual en la práctica clínica habitual).

Clasificación de las Patologías por Proteínas

Hipoproteinemias (se definen como un descenso de las proteínas por debajo de 6,5 g/dl): Hipoalbuminemia (<3 g/dl): Las hipoalbuminemias pueden ser por déficit de síntesis o

por pérdida de la albúmina:

1. Déficit de síntesis: Procesos inflamatorios, malnutrición, malabsorción, insuficiencia hepática (también “analbuminemia congénita” que es muy rara pero no da grandes trastornos porque esta compensado por otras proteínas).

2. Por pérdida de albúmina: Renal por síndrome nefrótico (pequeña parte, pero es más importante el déficit de síntesis de albúmina que provoca el síndrome nefrótico), digestiva (malabsorción, enteropatía proteinorreica), cutánea en los quemados (pérdida muy grave), serosas (ascitis).

Las hipoalbuminemias provocan edema (por pérdida presión oncótica), ascitis, derrame pleural y déficit de cicatrización de heridas.

Hipoglobulinemias:

1. Déficit de alfa-1 antitripsina: Da lugar a hepatopatía crónica (cirrosis hepática) y enfisema a nivelpulmonar.

2. Déficit de globulinas: Se estudia en el capítulo de las inmunodeficiencias (congénitas o adquiridas):

3. Agamaglobulinemia ligada al sexo (IgM, IgG, IgA baja)

4. Déficits específicos (IgA)

5. Inmunodeficiencia variable común

6. Hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia

Disproteinemias o hiperproteinemias: Las hiperproteinemias son producidas por: Aumento de globulinas a en procesos inflamatorios agudos Aumento de globulinas a y ß


49


Aumento de gammaglobulinas en:1. Hepatopatía crónica2. Procesos inflamatorios crónicos (infecciones, colagenosis)3. Gammapatias monoclonales (Paraproteinemias): Cuya determinación específica se

hace mediante técnicas de inmunofijación.4. Mieloma múltiple5. Gammapatia monoclonal benigna (significado incierto): Se llamaba benigna porque

era asintomática y se descubría solo por pruebas de laboratorio pero más adelante se vio que en muchos casos degeneraba a casos más malignos como el mieloma múltiple por eso ahora se le llama “de significado incierto”.

6. Macroglobulinemia de Waldenstrom7. Amiloidosis8. Enfermedad de las cadenas pesadas9. Crioglobulinemia

Consecuencias clínicas de las gammapatias monoclonales: Las consecuencias de las gammapatias monoclonales son: Sindrome de hiperviscosidad -> Aumento de viscosidad del plasma que provoca

insuficiencia cardíaca, disminución de la visión y alteraciones del SNC como cefalea o alteración del nivel de consciencia.

Diátesis hemorrágica Lesión renal Neuropatía periférica: Por deposito de proteínas Amiloidosis: Por deposito de amilode en los tejidos. Conjunto heterogéneo de

enfermedades derivadas del depósito y acumulación en distintos órganos de una sustancia proteica denominada amiloide constituida por fibrillas disposición ß plegada.Las amiloidosis se clasifican según su distribución (si son sistémicas o localizadas) o según su composición. Por su composición se marcan con dos letras:

o -AA: Amiloidosis secundaria: La proteina fibrilar es la A. Secundaria a procesos inflamatorios crónicos, infecciones crónicas, tumores.

o -AL: La proteína fibrilar son fragmentos de cadenas ligeras. Asociadas a gammapatias monoclonales y mieloma.

Gammapatías monoclonales. Discrasias de células plasmáticas. Mieloma múltiple: Se trata de procesos linfoproliferativos. Es más común en la gente de 60-70 años. La enfermedad está provocada por una proliferación descontrolada monoclonal de células plasmáticas con síntesis de su Ig que veremos como un pico en el proteinograma. La clínica viene determinada por:

Dolores óseos

Anemia

Sindrome de hiperviscosidad (síntomas en SNC secundarios)

Afectación renal: Proteinúria e insuficiencia renal

Crioglobulinemia: Signo provocado por unas proteínas anormales de Ig con la característica de que precipitan a bajas temperaturas (4ºC) y se redisuelven a 37ºC. Este signo se puede



dar en enfermedades del tipo autoinmune, enfermedades inmunoproliferativas o infecciones como el virus de la hepatitis C. La clínica viene provocada por inmunocomplejos que quedan atrapados en los tejidos dando lugar a una respuesta de tipo inflamatoria especialmente a nivel renal y a nivel cutáneo entre otras. Las crioglobulinas se definen como inmunoglobulinas con la propiedad de precipitar de forma reversible con el frío. En 1974 Brouet la classificó en tres tipos:

Tipo I: Solo hay una Ig monoclonal única. Típica del mieloma, macroglobulinemia de Waldenstrom, Leucemia Linfàtica Cronica (LLC) o gammapatía monoclonal idiopática.

Tipo II: Ig policlonal (IgG) + anti Ig monoclonal (IgM): Muchas se denominaban de causa esencial (pero se descubrió que la mayoría eran por infección de VHC), otras causas eran linfoma, LLC, Sjögren, Epstein-Barr, VHB, HIV.

Tipo III: Ig policlonal (IgG) + anti Ig policlonal (IgM) de distintos isotipos. Provocadas por enfermedades autoinmunes (LES, AR, esclerodermia) o enfermedades infecciosas (CMV, mononucleosis, HVC, HIV).


51


NUTRICIÓN



OBESIDAD

La obesidad es un problema de salud pública debido a que afecta a un gran porcentaje de la población y, a la vez, condiciona un aumento de la morbilidad y la mortalidad de los individuos que la padecen. Su etiología es multifactorial, sus manifestaciones clínicas muy heterogéneas y su tratamiento, al igual que el de sus complicaciones, debe realizarse de forma muy individualizada.

Definición.

La obesidad puede definirse como un exceso de grasa que condiciona un riesgo para la salud. Los principales problemas para aplicar esta definición en la práctica diaria son: a) la dificultad para cuantificar de forma precisa la cantidad de grasa del individuo, y b) la dificultad para definir el exceso que determina un riesgo para el individuo. Mediante la exploración física del paciente, es posible tener una impresión subjetiva del grado de obesidad; sin embargo, se requieren otros indicadores más objetivos para poder decir que un paciente es obeso y determinar el grado de obesidad que presenta. Los indicadores más utilizados en la actualidad son el porcentaje del peso actual con respecto al ideal y el índice de masa corporal.

Porcentaje del peso actual con respecto al peso ideal. Clásicamente se utilizan las tablas de peso y talla ideales realizadas por la Metropolitan Life Insurance Company a partir de 4.200.000 individuos sanos.


53


MC: índice de masa corporal. Se define sobrepeso cuando el peso del paciente es superior al límite superior del intervalo de peso por la talla. Se define obesidad cuando el peso actual es superior o igual al 120% del intervalo de peso por la talla. Así, por ejemplo, un varón de 178 cm que pese 84 kg presenta un sobrepeso. En el caso de que pesara 96 kg presentaría obesidad.

Dichas tablas indican el peso asociado a una menor mortalidad tanto en varones como en mujeres de 25 a 60 años y en función de la talla. Estas tablas presentan los siguientes inconvenientes: a) la muestra utilizada no es representativa de la población general por el hecho de ser individuos examinados antes de ser asegurados; b) en un porcentaje alto de la población estudiada no se establecieron el peso ni la talla; c) las tablas no distinguen entre obesidad y sobrepeso, y d) no hacen referencia al peso en función de la corpulencia del individuo. Basándose en estas tablas puede considerarse que un paciente tiene sobrepeso cuando supera el 120% del peso ideal.

Índice de masa corporal (IMC). Es un índice fácil de calcular que da una idea más aproximada de la corpulencia del individuo y, por consiguiente, del grado de sobrepeso u obesidad. Se calcula mediante la siguiente fórmula:

IMC = Peso (kg)/[Talla (m)]2

Este índice se relaciona de manera importante con la proporción de grasa corporal medida con otros métodos de refe rencia. Mediante el IMC, los pacientes que presentan un gran desarrollo de la musculatura pueden clasificarse como obesos cuando realmente no lo son. En función del IMC, según GARROW, los pacientes pueden clasificarse en diferentes grados de obesidad. Por encima de 25 kg/m2, cuanto mayor sea el IMC, mayor es el riesgo para la salud. Estas tablas se han elaborado a partir de la población sana norteamericana. Sin embargo, hay que señalar que la cantidad de masa grasa del individuo aumenta con la edad. En el caso del varón, el porcentaje del peso en forma de grasa aumenta del 21% a los 25 años al 32,4% a los 85 años. En el caso de las mujeres aumenta del 27,8% a los 25 años al 36,7% a los 85 años. El IMC ideal que entraña menor mortalidad también aumenta con la edad. A partir de los 20 años, el IMC ideal aumenta 1 kg/m2 por cada década.



Otros métodos. La grasa corporal periférica puede estimarse mediante la medición de los pliegues subcutáneos de grasa con la ayuda de un lipocalibrador de presión constante. El pliegue subcutáneo que mejor se relaciona con la cantidad de grasa periférica es el medido en el tríceps. Comparando los valores obtenidos con los valores de referencia se puede estimar el grado de exceso de grasa depositada en los tejidos periféricos. Un pliegue tricipital superior al 160% del valor de referencia (12 mm en el varón y 24 mm en la mujer) es indicativo de obesidad. Mediante simples fórmulas puede determinarse la cantidad de grasa del individuo con la ayuda de la medición de diferentes pliegues. Existen diversas formas de estimar con precisión la cantidad de grasa que presenta el individuo, como la medición de la densidad corporal o los métodos isotópicos. Debido al elevado coste de estas técnicas, se hallan relegadas a la investigación.

Epidemiología.

El porcentaje estimado de la población que presenta sobrepeso u obesidad depende en gran medida del método usado, de la definición de obesidad y de la edad, el sexo y el tipo de población. La prevalencia de sobrepeso u obesidad es superior en los países desarrollados, aunque existen grandes diferencias entre ellos. Considerando el sobrepeso como un exceso ponderal superior al 120% del peso ideal, su prevalencia en los países desarrollados varía del 15 al 40% de la población. Esta prevalencia aumenta considerablemente con la edad. El nivel socioeconómico influye de forma importante. En algunos países los niveles sociales más desfavorecidos presentan una prevalencia mayor, aunque puede darse la situación inversa en otros países o poblaciones. Cuanto mayor es el desarrollo económico, mayor es la prevalencia de obesidad grave. El 8% de los varones y el 10,8% de las mujeres de EE.UU. presentan obesidad grave (IMC superior al percentil 95).

Etiología.

La etiología de la obesidad es multifactorial y poco conocida en la actualidad. Sin duda existen diferentes tipos de pacientes obesos con etiologías distintas. Es posible diferenciar la obesidad primaria o de causa no delimitada y la secundaria o de causa conocida.

La obesidad siempre se caracteriza por un exceso de depósito de grasa en el organismo debido a que, a largo plazo, el gasto energético que presenta el individuo es inferior a la energía que ingiere. Así pues, un paciente puede desarrollar obesidad debido a que: a) disminuye su gasto energético; b) aumenta su ingesta de energía, o c) coexisten los dos mecanismos citados.

Gasto energético. El papel de la alteración del gasto energético como factor etiológico de la obesidad es defendido por los grupos que consideran que el obeso ingiere más calorías de lo normal. Un obeso puede ganar grasa o peso debido a que desprende menos energía en forma de calor de la que realmente ingiere, siendo ésta acumulada en el organismo. Un individuo también puede desarrollar obesidad cuando su gasto energético total es inferior al normal. El gasto energético de un individuo depende de tres componentes: a) el gasto energético basal, que representa el medido tras 12 h de ayuno, en situación de reposo y en condiciones ambientales neutrales; b) el gasto energético que condiciona la actividad física, y c) la termogénesis, que comprende el aumento del gasto energético frente a diversos estímulos, como la exposición al frío, a ciertos fármacos, al estrés, o bien la respuesta a la ingesta de alimentos o nutrientes, denominada termogénesis posprandial o efecto térmico de la alimentación.


55


1. Gasto energético basal. El gasto energético basal (50- 70% del gasto energético total) o gasto de energía para el mantenimiento de los procesos vitales en condiciones termoneutraleses superior en los individuos obesos cuando se expresa en kilocalorías diarias. La masa magra del individuo es el principal determinante del gasto energético basal. Por ello las mujeres presentan un gasto energético inferior al de los varones. El gasto energético basal expresado por unidad de masa magra no difiere entre un individuo obeso y otro normal. Ello se debe a que el individuo obeso, además de tener más grasa, tiene mayor cantidad de masa magra. Por consiguiente, el paciente obeso necesita un aporte extra de energía para mantener su composición corporal. Así pues, el individuo obeso tiene un gasto energético basal por kilogramo de peso inferior al de un individuo no obeso. Estudios recientes demuestran que el gasto energético basal o de reposo puede tener un componente genético, dado que existen familias que presentan un gasto energético inferior al de otras. Estudios recientes realizados tanto en adultos como en niños o recién nacidos sugieren que los individuos que presentan un menor gasto energético pueden ganar peso más fácilmente. La variabilidad interindividual del gasto energético puede explicar por qué puede conseguirse el mantenimiento del peso ingiriendo diferentes cantidades de energía.

2. Gasto energético que condiciona la actividad física. Es el componente más variable del gasto energético del individuo. El gasto energético frente a una actividad física particular es superior en el individuo obeso debido a que éste tiene que realizar un mayor esfuerzo para desplazarse. Sin embargo, el paciente obeso es menos activo y en general realiza menos actividad física. Debido a la gran variabilidad de este componente es difícil comprobar si existen diferencias entre obesos y normales en cuanto al gasto energético debido a la actividad.

3. Gasto energético posprandial. El gasto energético de un individuo aumenta en situación posprandial. Este aumento depende en gran medida de la cantidad de energía ingerida y del tipo de dieta consumida. El gasto energético posprandial (también denominado termogénesis posprandial) representa el coste energético de la absorción, la digestión y, sobre todo, la metabolización de los nutrientes, procesos que consumen energía. Alrededor del 10-15% de la energía ingerida en una dieta equilibrada se pierde en forma de calor. El individuo obeso puede tener una termogénesis inducida por la alimentación normal o disminuida en comparación con un individuo no obeso. Diferentes factores han sido incriminados en esta alteración de la termogénesis posprandial. Estudios recientes sugieren que esta afectación se produciría sobre todo en los obesos que presentan un hiperinsulinismo ligado a una resistencia a la insulina. La mayoría de los experimentos con animales genéticamente obesos a los que se les induce obesidad muestran alteraciones de la termogénesis de causas diversas (afectación hipotalámica, capacidad de respuesta del tejido adiposo pardo a las catecolaminas). La alteración de la termogénesis no puede considerarse la única causa de obesidad debido a que este componente del gasto energético es muy pequeño con respecto al total del organismo.

Aporte energético de la dieta. La mayoría de los estudios realizados en animales de experimentación que desarrollan obesidad muestran que la hiperfagia es una causa de obesidad. Debido a la dificultad para estimar correctamente la ingesta calórica de un individuo, es difícil afirmar que un individuo obeso ingiere un exceso de energía. Estudios recientes sugieren que, en general, la población obesa tiende a subestimar inconscientemente la ingesta energética. Esta subestimación es del 34-54% en los individuos obesos y de sólo el 0-20% en los no obesos. Actualmente no se sabe con certeza si la hiperfagia asociada a la obesidad es la causa o la consecuencia de la enfermedad.



Obesidad neuroendocrina. Durante años la obesidad se ha considerado una enfermedad endocrina; sin embargo, menos del 3% de los pacientes obesos presentan alteraciones endocrinas significativas.

1. Obesidad hipotalámica. Raras veces se presenta en el hombre, aunque ocurre fácilmente en animales sometidos a una lesión de la región ventromedial del hipotálamo encargada de integrar la información de las reservas energéticas del organismo. La lesión de este núcleo provoca hiperfagia, obesidad e hiperinsulinemia, debido probablemente a la afectación del SNA. Puede producirse obesidad hipotalámica en el hombre en caso de afectación del hipotálamo ventromedial por un traumatismo craneal, un tumor (el craneofaringioma es el más común asociado a obesidad) o una enfermedad inflamatoria. Este síndrome se acompaña de las manifestaciones clínicas de hipertensión intracraneal (cefaleas, alteraciones de la visión y papiledema), de manifestaciones endocrinas (amenorrea, impotencia, diabetes insípida e insuficiencia tiroidea o suprarrenal) y de síntomas neurológicos o fisiológicos, como convulsiones, coma, somnolencia y alteraciones de la regulación de la temperatura corporal. Ante un paciente obeso que presenta cefaleas y alteraciones de la visión se debe descartar una obesidad hipotalámica, cuyas manifestaciones clínicas más comunes son las citadas.

2. Obesidad hipofisaria y suprarrenal. El déficit de hormona de crecimiento (GH) se asocia a un incremento de la grasa corporal, que se reduce si se instaura tratamiento sustitutivo. La secreción de prolactina se afecta en más del 15% de los pacientes obesos. El exceso de producción de ACTH debido a una enfermedad hipofisaria determina un aumento excesivo de la producción suprarrenal de cortisol y se asocia a un incremento de peso. El síndrome de Cushing es una de las enfermedades endocrinas asociadas con mayor frecuencia a la obesidad.

3. Hipotiroidismo grave. Puede acompañarse de un incremento de peso, sobre todo a causa de edemas, que se reducen con el tratamiento sustitutivo hormonal. No se justifica en el paciente obeso la dosificación sistemática de hormonas tiroideas, que sólo debe realizarse ante la sospecha clínica de hipotiroidismo.

4. Síndrome de ovarios poliquísticos. Este síndrome, descrito por STEIN y LEVENTHAL, puede deberse a la combinación de una obesidad hipotalámica y endocrina. Se caracteriza por la presencia de trastornos menstruales o amenorrea, hirsutismo y/u obesidad que se desarrolla normalmente en mujeres jóvenes después de la menarquía. Puede ser causa de infertilidad. La relación entre obesidad y síndrome de ovarios poliquísticos no está clara, aunque a menudo coexisten.

Fármacos asociados al incremento de peso. Diferentes fármacos se asocian a un incremento de peso. Entre ellos cabe destacar los glucocorticoides, ciertos antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina, la ciproheptadina y las fenotiazinas. Los estrógenos solos o los contraceptivos orales, así como los progestágenos, se asocian también a un incremento de peso debido básicamente a la retención de líquidos. La nicotina, por el contrario, ocasiona una disminución del peso.

Factores genéticos y ambientales. La transmisión familiar de la obesidad es muy conocida. Sin embargo, los miembros de una familia además de compartir genes, están expuestos a una misma dieta, al mismo nivel cultural y a otros aspectos idénticos en la forma de vida. Estudios realizados sobre gemelos o mellizos demuestran que la composición corporal está determinada de manera importante por factores genéticos. La cantidad de grasa del organismo y el IMC están estrechamente determinados al nacer. La distribución regional de la grasa también es influida por factores genéticos. Diferentes factores ambientales acabarán de inducir el grado de obesidad que sufrirá o no un individuo. Estudios recientes muestran que el gasto energético y la adaptación del individuo frente a un exceso de aporte energético también pueden estar predeterminados.


57


En la actualidad se han delimitado diferentes enfermedades genéticas asociadas a la obesidad. Entre ellas destacan los síndromes de Prader-Willi, de Laurence-Moon-Bield, de Alström, de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica progresiva y sordera (DIDMOAD), de Cohen, de Carpenter y de Morgagni-Stewart-Morel. Muchas enfermedades genéticas que se acompañan de retraso mental y/o incapacidad física se asocian también a la obesidad. Un ejemplo lo constituyen los pacientes con trisomía 21

Fisiopatología.

Cuando un individuo se encuentra en balance energético positivo, se acumulan lípidos en el tejido adiposo, aumenta el tamaño de los adipocitos y se produce su hipertrofia. En el momento que los adipocitos han alcanzado su tamaño máximo, se forman nuevos adipocitos a partir de los preadipocitos o células adiposas precursoras, estableciéndose una hiperplasia. El paciente muy obeso que desarrolla una hiperplasia adiposa y empieza a adelgazar con una dieta, reducirá el tamaño pero no el número de adipocitos. La diferenciación de las células adiposas es influida en parte por la lipoproteinlipasa (LPL). La actividad de esta enzima se encuentra aumentada en la obesidad, aunque se desconoce si dicho aumento es causa o consecuencia de aquélla.

Según la distribución regional de la grasa acumulada es posible clasificar las obesidades en androides y ginecoides.

Distribución de la grasa corporal. La relación entre el perímetro de la cintura y el de la

cadera indica si el depósito de grasa es predominantemente abdominal o no. Los pacientes que presentan obesidad con predominio abdominal son particularmente susceptibles de padecer enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus. La medición de estos parámetros se realiza con el paciente en bipedestación según se indica en el dibujo. El perímetro de la cintura puede medirse al nivel umbilical o a un tercio de la distancia entre la apófisis xifoides y el ombligo. Esta medida es difícil de tomar en individuos con obesidad mórbida. El perímetro de la cadera se mide 4 cm por debajo de la espina ilíaca superior. Una relación perímetro cintura/cadera superior a 0,8 se considera de especial riesgo para la salud.

La obesidad androide, también denominada abdominal, es más frecuente en los varones y se acompaña de una mayor morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por la acumulación de grasa por encima de la cintura, sobre todo en la zona abdominal. Las células adiposas de esta región son más sensibles a la insulina y las catecolaminas. La obesidad abdominal entraña un alto riesgo de padecer hipertensión arterial (HTA), enfermedades cardiovasculares, colelitiasis, hiperinsulinismo y diabetes mellitus y se asocia de manera especial a una mayor mortalidad en general. La obesidad ginecoide la presentan con mayor frecuencia las mujeres. Se caracteriza por la acumulación de grasa



en la mitad inferior del cuerpo, especialmente en el bajo vientre, caderas y muslos. La hipertrofia del tejido adiposo es más frecuente en la obesidad androide. Por el contrario, la hiperplasia es más común en la obesidad ginecoide. Las diferencias metabólicas encontradas en los adipocitos de estas dos formas de obesidad pueden explicarse por los niveles de corticoides, testosterona y estrógenos.

Asociaciones clínicas.

Hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y diabetes. El incremento de peso se asocia con frecuencia a un aumento de los niveles plasmáticos basales de insulina. Tanto la secreción pancreática como los nivelesplasmáticos de insulina se hallan aumentados ante la estimulación.

Además, existe una insulinorresistencia debido tanto a la disminución del número de receptores de insulina como a un probable defecto posreceptor. El aumento de la resistencia y el incremento de las necesidades de insulina pueden determinar en el individuo obeso el fallo pancreático y la aparición de diabetes mellitus secundaria a la obesidad. La prevalencia de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) es 3 veces superior en los individuos obesos, y en la mayoría de los casos puede controlarse reduciendo el peso del paciente.

Hipertensión arterial. La resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo pueden ser los responsables del aumento de la reabsorción tubular renal de sodio que presenta el paciente obeso y, por este mecanismo, explicar la alta prevalencia de HTA. Otros factores pueden estar implicados en la aparición de HTA del individuo obeso, ya que los pacientes con un insulinoma mantienen cifras de presión arterial normales. La pérdida de peso se acompaña de una disminución importante de las cifras de presión arterial en la mayoría de los obesos incluso sin realizar una dieta hiposódica.

Enfermedades cardiovasculares. La obesidad puede producir un aumento del volumen sanguíneo, del volumen diastólico del ventrículo izquierdo y del gasto cardíaco, responsables a medio plazo de hipertrofia y dilatación del ventrículo izquierdo. La insuficiencia cardíaca congestiva y la muerte súbita son mucho más frecuentes en el paciente obeso.

Lípidos plasmáticos. El aumento de los niveles circulantes de triglicéridos en la obesidad se asocia a la disminución de los niveles plasmáticos de HDL-colesterol y al aumento de las concentraciones de LDL-colesterol. La hipertrigliceridemia, muy frecuente entre los obesos debida al aumento de la secreción hepática de VLDL, puede ser secundaria al hiperinsulinismo y suele mejorar con la pérdida de peso. La presencia de hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia resistente a la pérdida de peso en un paciente obeso obligará a adoptar medidas específicas de control de la dislipemia. La alteración del perfil lipídico y el aumento del trabajo cardíaco confieren al paciente obeso un alto riesgo de padecer cardiopatía isquémica.

Insuficiencia venosa periférica. A mayor obesidad, mayor riesgo de presentar varices, estasis venosa en las extremidades inferiores, edemas y cambios tróficos de la piel. La obesidad se asocia a un mayor riesgo de padecer enfermedad tromboembólica.

Problemas respiratorios. La obesidad mórbida puede asociarse a alteraciones de la ventilación que conducen a una hipoxia crónica cianótica e hipercápnica. La hipoventilación alveolar grave, asociada a hipoxia y largos períodos de somnolencia en un individuo con obesidad mórbida se ha denominado síndrome de Pickwick. Estos pacientes pueden precisar hospitalización y, debido a la hipertensión pulmonar asociada a hipoxemia crónica, presentan gran riesgo de padecer insuficiencia cardíaca. El síndrome de apneas obstructivas durante el sueño (SAOS) es una manifestación clínica frecuente en los grandes obesos. La apnea nocturna puede ser tanto obstructiva como central. En este último caso pueden producirse paros respiratorios de hasta 30 seg, acompañados de trastornos graves del ritmo cardíaco. En la mayoría de los casos el cuadro


59


clínico de dicho síndrome mejora con la pérdida de peso. En ciertos casos resistentes puede justificarse el tratamiento farmacológico o quirúrgico. Ni la prevalencia ni la gravedad del síndrome se relacionan de forma importante con el grado de obesidad.

Cáncer. El riesgo de padecer cáncer de endometrio, de mama, vesícula y vías biliares aumenta en las mujeres obesas. En el varón la obesidad se asocia especialmente a cáncer de colon, recto y próstata.

Colelitiasis y esteatosis hepática. El aumento de los depósitos de triglicéridos ocasiona un aumento de la producción de colesterol. El incremento de la síntesis de colesterol se acompaña de un aumento de su excreción biliar y la saturación de la bilis. El paciente obeso presenta un alto riesgo de padecer colelitiasis. La utilización de dietas muy hipocalóricas y pobres en lípidos puede desencadenar cólicos hepáticos. La obesidad se acompaña a menudo de un hígado graso. La esteatosis se asocia a un ligero aumento de los niveles de transaminasas en sangre que se corrigen con la pérdida de peso.

Hiperuricemia y gota. La hiperuricemia del paciente obeso es multifactorial. El aclaramiento y la producción de ácido úrico se encuentran disminuido y aumentada, respectivamente. El uso de dietas cetogénicas y muy bajas en calorías puede provocar un brusco aumento de los niveles de ácido úrico y desencadenar un ataque de gota.

Problemas psicológicos. La obesidad mórbida provoca en general graves trastornos psicológicos y de adaptación al medio. Estos trastornos pueden agravarse si se produce una rápida pérdida de peso. La depresión y la ansiedad se presentan con frecuencia en el paciente obeso, siendo estos trastornos secundarios a la enfermedad.

Otros problemas endocrinos asociados a la obesidad. La excreción de 17-hidroxicorticoides en orina se encuentra a menudo elevada en los pacientes obesos. Los niveles plasmáticos de cortisol pueden estar aumentados en algunos casos, aunque normalmente existe una supresión completa, con la inhibición de la dexametasona. En algunos casos en que dicha supresión es incompleta será difícil discernir entre un problema secundario a la obesidad o un síndrome de Cushing. La secreción de GH frente a diferentes estímulos, como la hipoglucemia, el ejercicio o la perfusión de arginina, puede estar disminuida.

Tratamiento y pronóstico.

El tratamiento de la obesidad es normalmente frustrante tanto para el enfermo como para el médico. Para alcanzar el éxito del tratamiento, el médico debe comprender la enfermedad y al paciente y ser perseverante en los objetivos que se plantee.

Establecimiento de objetivos. El éxito del tratamiento depende en gran medida de la motivación que tenga el enfermo para adelgazar. Los factores más frecuentes que motivan la pérdida de peso son: a) la búsqueda de la estética; b) la dificultad para respirar o realizar esfuerzos; c) la esterilidad; d) el dolor de espalda o articular; e) la perspectiva de una intervención quirúrgica; f) el intento de reducir la medicación (insulina, antihipertensivos); g) el miedo a las enfermedades cardiovasculares, y h) la presencia de una cardiopatía isquémica o enfermedad invalidante.

Para valorar el riesgo que entraña una obesidad se deben considerar el grado de obesidad, el sexo, la edad, la distribución de la grasa y los trastornos asociados que presenta el individuo obeso. Estos factores condicionarán la agresividad y los objetivos del tratamiento. Así, por ejemplo, ante un paciente joven diabético que presenta una obesidad androide y un IMC de 40 se debe plantear un tratamiento agresivo de su obesidad y mantener como objetivo un IMC próximo a 25 kg/m2. Por el contrario, el objetivo ante una mujer de 65 años con el mismo IMC que el paciente anterior que



presenta una gonartrosis será el de llegar a una pérdida de 10-20 kg de peso de forma más paulatina.

Así pues, ante todo obeso se debe establecer: a) el peso o IMC al final del tratamiento; b) el tiempo para conseguir el objetivo provocando el mínimo de efectos indeseables, y c) el método que se ha de seguir. La siguiente representa los límites de velocidad aconsejada de pérdida de peso utilizando cualquier tipo de método de tratamiento de la obesidad.

Velocidad de pérdida de peso aconsejada en el tratamiento de la obesidad. La pérdida de peso recomendada se sitúa entre 0,5 kg (curva inferior) y 1,5 kg por semana. Durante las primeras semanas de restricción calórica, esta cifra es aceptable debido a que parte del peso perdido corresponde a la pérdida de agua y glucógeno. La línea punteada muestra que se requieren alrededor de 12 meses para perder un exceso de 37 kg.

Una pérdida acelerada aumenta el riesgo de exagerar la pérdida de masa magra del individuo, favoreciendo la recuperación de peso. Con una pérdida de peso menor a la aconsejada se corre el riesgo de desmotivar al paciente. Durante la primera semana de dieta hipocalórica, la disminución de peso es superior. Ello es debido a la pérdida de grasa, agua y glucógeno. Para que se reduzca en 1 kg el peso cada semana, es necesario someter al paciente a un déficit diario de 1.000 kcal en el balance energético del organismo. Es importante informar al paciente del tiempo necesario para reducir su peso hasta el objetivo deseado. En el caso de no actuar de esta forma se corre el riesgo de abandono del tratamiento.

Dieta hipocalórica. Los regímenes adelgazantes deben aportar una cantidad de energía inferior a la necesaria para el mantenimiento del peso y, a la vez, una cantidad equilibrada de nutrientes de forma aceptable para el paciente. En la práctica se debe estimar la cantidad apropiada de calorías y observar los resultados a las 3-4 semanas para proceder a los ajustes necesarios. El papel del dietista en la conversión del aporte energético prescrito por el médico en forma de alimentos aceptables para el paciente es imprescindible. La reducción del aporte calórico se realizará de forma importante a expensas de una disminución del aporte lipídico, del alcohol y de los azúcares simples, teniendo siempre en cuenta los hábitos naturales de alimentación del paciente. En las dietas que aportan menos de 1.200 kcal/día es difícil de mantener las cantidades de vitaminas y oligoelementos necesarias para el organismo, por lo que deben prescribirse suplementos de vitaminas y minerales. Las dietas deben aportar al menos 0,8 g de proteínas de alta calidad biológica por kilo gramo de peso corporal. La utilización de dietas no equilibradas no es recomendable. Las dietas ricas en grasas y pobres en hidratos de carbono son cetogénicas y reducen el apetito y el peso. Sus efectos secundarios no justifican su utilización.

Las dietas muy hipocalóricas (menos de 500 kcal/día) con alta proporción de proteínas de alta calidad e hidratos de carbono, enriquecidas con vitaminas y oligoelementos, pueden utilizarse bajo control médico hospitalario durante períodos de tiempo no superiores a 12 semanas. Su uso se limitará al paciente obeso con alto riesgo inmediato o bien como prueba diagnóstica de una


61


obesidad refractaria. Diversos autores justifican su utilización ante la motivación inicial de pérdida de peso. Las contraindicaciones más importantes de este tipo de dietas están determinadas por la presencia de: a) hiperuricemia o gota; b) insuficiencia renal; c) diabetes mellitus, y d) alteraciones del ritmo cardíaco. Es peligroso utilizar dietas muy hipocalóricas durante la gestación o el crecimiento.

Actividad física. El ejercicio físico sólo puede considerarse un pilar esencial en el tratamiento de la obesidad grados I y II. El ejercicio físico mejora la sensibilidad a la insulina y debe promocionarse como una medida de salud de la población. En el caso de obesidad moderada o importante resulta un medio muy ineficaz debido a la frecuente intolerancia que presenta el obeso ante el ejercicio y al bajo incremento del gasto energético que ocasionan los ejercicios moderados y de corta duración.

Farmacoterapia de la obesidad. La medicación para adelgazar puede considerarse como un medio complementario, a corto plazo, del tratamiento dietético. El uso prolongado de fármacos que reducen el peso no se ha mostrado eficaz y produce efectos secundarios. Se han ensayado medicamentos que reducen la absorción de nutrientes en el intestino, que producen un aumento del gasto energético o bien tienen efectos anorexígenos. El uso indiscriminado de los dos primeros grupos de medicamentos no se encuentra completamente justificado en la actualidad. La mayoría de los anorexígenos ejercen importantes efectos secundarios y producen adicción. Actualmente se preconizan los fármacos serotoninérgicos como la dexfenfluramina y la fluoxetina. La dexfenfluramina, en 2 tomas de 15 mg/día, además de la pérdida de peso transitoria puede provocar sequedad de la boca, diarrea y sedación. Entre sus contraindicaciones destacan la HTA grave, la enfermedad isquémica cardíaca, el glaucoma y la drogadicción. La fluoxetina, a dosis de 60 mg/día, también se asocia a una pérdida de peso transitoria. Este fármaco posee efectos antidepresivos, por lo que sería de elección en pacientes obesos con depresión endógena. Los beneficios del uso de fármacos anorexígenos raras veces superan las desventajas. Una vez suprimida la medicación, el peso se recupera si no se establecen medidas eficaces de control.

Modificación del comportamiento. El comportamiento alimentario del individuo no es innato, sino que se aprende.

Por ello, algunos profesionales consideran que la conducta alimentaria de un obeso puede reconducirse con la finalidad del control del peso. Si bien la psicoterapia y el psicoanálisis no se han mostrado muy útiles en el tratamiento de la obesidad, la terapia de conducta ligada a la dieta puede ser una herramienta útil a largo plazo. Consiste en una serie de medidas encaminadas a: a) el aprendizaje de una serie de conocimientos sobre la dieta, el ejercicio físico y la forma de vida; b) la estimulación para el autorregistro de lo que ingiere el paciente, dónde lo come, con quién, qué sentimientos tiene a la hora de comer y el grado de hambre o saciedad que presenta; c) la inducción paulatina de cambios en la forma de comer y el estilo de vida (no comer a deshoras, comer en la mesa, establecer un horario en las comidas, comer lentamente, no realizar otras actividades mientras se come), y d) el control de los estímulos individuales y sociales que inducen a comer. La terapia comportamental requiere mucho tiempo y puede realizarse en grupos dirigidos por el mismo médico, dietista o psicólogo.

Cirugía de la obesidad. Algunos pacientes con obesidad mórbida (IMC superior a 40) que han realizado múltiples intentos de pérdida de peso convencionales sin lograr un adelgazamiento duradero y que presentan graves complicaciones secundarias a la obesidad (diabetes, SAOS, insuficiencia cardíaca, tromboflebitis, HTA difícil de controlar) pueden ser candidatos al tratamiento quirúrgico.

La cirugía radical de la obesidad determina una reducción de peso corporal (entre el 40 y el 80% del peso inicial). La mayor parte se pierde durante los primeros 6 meses postintervención



quirúrgica.

La derivación yeyunoileal es una medida efectiva para la reducción de peso, pero presenta grandes inconvenientes para el paciente. Las complicaciones no quirúrgicas más importantes incluyen diarrea, pérdida de electrólitos, deficiencias vitamínicas, hepatotoxicidad, litiasis renal, seudobstrucción intestinal y osteoporosis.

La cirugía gástrica intenta reducir el reservorio del estómago con la finalidad de producir una rápida sensación de saciedad con pequeñas cantidades de alimentos. La gastroplastia vertical u horizontal es la técnica más utilizada y popular debido a que produce menos complicaciones que la cirugía intestinal. Los efectos secundarios de estas intervenciones son: vómitos y sus trastornos electrolíticos secundarios, intolerancia a ciertos alimentos, intolerancia al frío y, con menor frecuencia dehiscencia de la herida, dilatación y obstrucción gástricas.

El seguimiento posterior del paciente intervenido es esencial, ya que se requiere el control tanto de lo que ingiere como del procedimiento quirúrgico realizado. Estos pacientes deben tomar suplementos de vitaminas y minerales y, en ocasiones, de otros nutrientes. Un porcentaje de los individuos obesos a los que se ha practicado la intervención recuperan el peso perdido. Incluso teniendo en cuenta estos problemas, la cirugía de la obesidad es la mejor opción de tratamiento para una minoría de obesos mórbidos.

Recuperación del peso perdido. La dificultad más importante del tratamiento de la obesidad es el mantenimiento del peso perdido. Cuanto mayor es la adiposidad, mayor es la dificultad para mantener el peso. En caso de hipertrofia e hiperplasia del tejido adiposo, mayor es también la dificultad para mantener el peso perdido. Cuando un individuo obeso realiza una dieta hipocalórica, reduce el peso a partir no sólo de la cantidad de grasa sino también de la cantidad de masa magra. Durante este período se reduce su gasto energético, por lo que, cuando se liberaliza el contenido calórico de la dieta, tiene mayor facilidad para recuperar el peso perdido. Todas las medidas de reducción del peso intentarán perder la mínima cantidad de masa magra para evitar al máximo esta adaptación energética del individuo. El paciente postobeso presenta, pues, unas necesidades energéticas inferiores a lo normal que deberán tenerse en cuenta.

Obesidad refractaria. La obesidad refractaria se caracteriza esencialmente por la ausencia de pérdida de peso con una dieta inferior a 800 kcal/día. Esto sólo sería posible en aquellos casos en los que el gasto energético fuera inferior a 800 kcal. Ante esta situación hay que asegurarse de que el paciente ingiere realmente una cantidad de alimentos que aporte una energía inferior a la mencionada. Puede ser útil la administración de 1.200 mL/día de leche entera o su equivalente en leche desnatada y agua a voluntad durante un período de 3-4 semanas o bien la administración de una dieta muy hipocalórica e hiperproteica durante el mismo período de tiempo. Debido a los cambios de peso producidos en los primeros días de realización de una dieta hipocalórica, no se aconseja efectuar el experimento durante períodos más cortos. El empleo de dietas con este contenido calórico debe llevarse a cabo durante una hospitalización en un centro especializado si el paciente no pierde peso. El estudio del gasto energético del paciente puede ayudar a comprender su balance energético. En el caso de pacientes con obesidad moderada sin importantes factores de riesgo asociados ni síntomas o signos sugestivos de obesidad secundaria, es dudoso justificar exploraciones exhaustivas para encontrar la causa de la obesidad o medidas terapéuticas excepcionales.


63


BULIMIA

Concepto.

La bulimia nerviosa es un trastorno del control de la ingesta alimentaria caracterizado por: a) episodios recurrentes de ingesta masiva de alimentos; b) conciencia de anormalidad de la conducta y temor a no poder controlarla; c) finalización de la ingesta con dolor abdominal, hipersomnia, vómito autoinducido y/o interrupción de la actividad social, y d) normopeso o ligero sobrepeso, rara vez obesidad. La bulimia es un síndrome “secreto”, puesto que desde su inicio hasta su valoración médica transcurren 3-5 años. El paciente bulímico prototípico es una mujer de 14 a 40 años. Pasada esta edad la aparición de síntomas de hiperfagia debe hacer sospechar una entidad patológica orgánica encubierta.La prevalencia en la mujer adulta es del 1-2%. Se ha estimado, no obstante, una proporción del 15% de conductas bulímicas esporádicas, vinculadas a estados de ansiedad (doom bulimia) y depresión (gloom bulimia), sin las características clínicas del síndrome completo.

Etiopatogenia.

Al igual que la anorexia nerviosa, el origen de la bulimia se supone multifactorial. No obstante, los estudios familiares sugieren una posible transmisión genética. La proporción de conductas anómalas alimentarias en familiares de bulímicas es el 9,6%, en comparación con el 2,2% de familiares de controles. Igualmente, los estudios con gemelos revelan que la concordancia en pares monocigotos es de alrededor del 83% frente al 27% en pares dicigotos. Desde el punto de vista neuroquímico, los mecanismos que controlan la ingesta alimentaria son complejos. Intervienen mecanismos periféricos (péptidos gastrointestinales, aferencias vagales, etc.) y neurotransmisores centrales. De estos últimos, la noradrenalina, la serotonina (5-HT), los opioides, el péptido YY y la colecistocinina (CCK) parecen intervenir en la regulación de la duración y la cantidad de los



alimentos ingeridos. Algún estudio ha encontrado en bulímicas cantidades anormales en plasma y LCR de 5-HT y CCK. Especialmente la 5-HT parece intervenir de forma decisiva en la patogenia inicial del síndrome bulímico. Se ha postulado un tono hiposerotoninérgico que contribuiría a una reducción de la sensación de saciedad y a un incremento de la cantidad, duración y tiempo de la ingesta. En efecto, la sensación de saciedad normal depende en gran medida de la proporción de hidratos de carbono y proteínas de la ingesta. El total de calorías de la ingesta en bulímicas puede llegar a ser muy alto (3.117-7.774/24 h), en favor de los hidratos de carbono (50%) y las grasas (38- 43%) y en detrimento de las proteínas (8-14%). Se ha postulado que la conducta bulímica representa un intento de compensar una deficiencia crónica de 5-HT. La ingesta masiva de hidratos de carbono induce una caída insulinodependiente de los aminoácidos competidores (tirosina, fenilalanina, etc.) del triptófano por el transportador cerebral, facilitando la entrada de éste e incrementando las tasas endógenas de 5-HT. La segunda evidencia de esta hipótesis es el efecto claramente antibulímico de los antidepresivos selectivos de la 5-HT. Además, estas propiedades antiingesta suceden independientemente del estado afectivo de las pacientes.

Cuadro clínico.

En las bulímicas son característicos tres rasgos comportamentales: a) ingesta compulsiva, caracterizada por el consumo rápido de grandes cantidades de alimentos de cualquier naturaleza, aunque preferentemente de alto contenido calórico; b) vómito autoinducido posprandial, que no está asociado necesariamente al temor de engordar, sino sobre todo a eliminar la cantidad desproporcionada de alimento ingerido, y c) sentimientos de menosprecio y culpa. Con frecuencia, las bulímicas intentan ejercer un control de su compulsión sin éxito. La mayoría de las bulímicas presentan un peso normal y rara vez sufren amenorrea.

Evolución y pronóstico.

La comorbilidad y las complicaciones médicas de la bulimia nerviosa son los aspectos más relevantes en este apartado. La comorbilidad con patología afectiva oscila entre el 24 y el 88% según las series estudiadas. Tanto los trastornos depresivos unipolares como los bipolares tienen una incidencia elevada en familiares de bulímicas, por lo que se ha establecido la hipótesis de una diátesis afectiva entre depresión y control de la conducta alimentaria en la mujer. El abuso de sustancias y alcohol oscila entre el 9 y el 55%. Finalmente, los trastornos de personalidad sobresalientes en las bulímicas son de tipo asocial, histriónico y narcisista en el 25-53% y de propensión a la ansiedad en el 30-35%. Las complicaciones médicas más frecuentes son: a) anomalías electrolíticas en el 50% de las bulímicas (alcalosis metabólica, 27,4%; hipocloremia, 23,4%; hipopotasemia, 13,7%; hiponatremia, 5%); b) complicaciones gastrointestinales por la dilatación gástrica y el abuso de laxantes, pancreatitis y hernia hiatal; c) complicaciones cardiovasculares como consecuencia de la hipopotasemia; d) complicaciones metabólicas secundarias a los déficit dietéticos, que incluyen hipoglucemia, incremento de grupos cetónicos y elevaciones de ácido beta-hidroxibutírico, y e) hipoperfusión cerebral e incremento del umbral convulsivo debido a cambios del pH y a la hiponatremia con imágenes cerebrales compatibles con “seudoatrofia”, reversible con la normalización del cuadro clínico.

Tratamiento.

El porcentaje de remisión bajo tratamiento farmacológico oscila entre el 27 y el 35%. Los antidepresivos que se han mostrado útiles son los tricíclicos (desipramina, imipramina), los


65


inhibidores de la monoaminoxidasa (fenelzina) y los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT (fluoxetina, paroxetina, etc.). El porcentaje de remisiones bajo tratamiento combinado (farmacológico y psicoterápico) varía entre el 30 y el 70%. El índice de recaídas es del 40 al 63%. En más de una tercera parte de los casos persisten síntomas residuales bulímicos durante años.

ANOREXIA NERVIOSA

Concepto.

Este trastorno se caracteriza por un rechazo voluntario de los alimentos, con intención de modificar el esquema corporal más allá de los límites fisiológicos. Los trastornos de la ingesta alimentaria se observan con frecuencia en numerosas enfermedades orgánicas y psiquiátricas; sin embargo, en la anorexia nerviosa existe una conducta anómala que conduce a un rechazo pertinaz de todo alimento (especialmente aquellos que la paciente considera “calóricos”), intensa pérdida de peso y amenorrea persistente. Habitualmente, el cuadro se presenta en una mujer joven (12-25 años), siendo la prevalencia en adolescentes del 1-2%. La incidencia estimada es de 0,37-4,06/100.000 individuos de la población por año. La proporción entre jóvenes varones y mujeres es de 1/20. La edad de inicio se sitúa alrededor de los 17 años. No existen diferencias de clase social ni entre el medio urbano y el rural.

Etiopatogenia.

La etiología de la anorexia nerviosa es desconocida. Se han propuesto factores psicodinámicos, familiares, genéticos y bioquímicos, y una combinación de todos ellos, como contribuyentes a la aparición y al mantenimiento del cuadro clínico. La distorsión de la imagen corporal parece ser un factor decisivo en la aparición del trastorno. No obstante, la estimación “errónea” del cuerpo (peso, tamaño, etc.) es un fenómeno común en la población general. Sin embargo, en las anoréxicas, esta estimación persiste al margen de los cambios ponderales dramáticos que pueden sufrir. Algunos autores han sugerido que el problema radica en el deseo de mantener una imagen prepuberal por temor a la sexualidad adulta. Otros autores consideran la conducta alimentaria restrictiva en estas jóvenes como el resultado de un fallo en la “homeostasia”



familiar, siendo los síntomas un “desplazamiento” hacia la hija de conflictos parentales encubiertos.Desde un punto de vista biológico, en la anorexia, el eje hipotálamo-hipofisogonadal se halla alterado secundariamente a la alteración nutricional. La presencia de niveles plasmáticos disminuidos de noradrenalina, metoxihidroxifenilglicol (MHPG) y ácido homovanílico en algún grupo de anoréxicas se relaciona con un fallo primario del hipotálamo. La prevalencia de anorexia nerviosa en familiares de primer grado varía del 5 al 10%, en comparación con el 1% en los controles. Las revisiones acerca de la concordancia engemelos monocigotos frente a los dicigotos orientan hacia un exceso del trastorno en los primeros (0,45/0,21). No obstante, la anorexia nerviosa es un trastorno genéticamente inespecífico. La proporción de otras alteraciones (fobias, pánico y trastorno obsesivo-compulsivo), tanto en monocigotos como en dicigotos anoréxicos es muy importante (25-80%). Se ha postulado una interacción geneticoambiental, en la que una vulnerabilidad genética (peso/control del apetito) propiciaría la aparición de síntomas bajo determinados factores de estrés ambientales.

Cuadro clínico.

El síntoma cardinal de la anorexia nerviosa es la pérdida sustancial de peso, debido a una restricción calórica extrema y voluntaria. La amenorrea se presenta en el 100% de casos, antes o durante la fase de estado. Otras anormalidades físicas frecuentes son dispepsia, vómito provocado o espontáneo, estreñimiento, intolerancia al frío, poliuria, disminución o ausencia de libido, edemas, lanugo, bradicardia, hipotensión, y otras causadas por la desnutrición, patrones insólitos de alimentación o reacciones de estrés generalizadas.

Las exploraciones biológicas ponen de manifiesto anomalías funcionales inespecíficas polisistémicas. Las pacientes anoréxicas pueden presentar patrones electroencefalográficos anormales, disminución del metabolismo basal, aplanamiento de la curva de tolerancia a la glucosa, niveles de estrógenos similares a la menopausia, perfil de la hormona luteinizante similar a la época prepuberal y abolición o inversión del ritmo circardiano normal del cortisol sérico. Merecen destacarse seis aspectos de la clínica, relevantes respecto al pronóstico y el tratamiento: a) imagen corporal; b) rechazo de la ingesta; c) búsqueda del peso ideal; d) sensación de hambre y saciedad; e) actividad física, y f) estado psicológico.

Imagen corporal. Prácticamente todas las anoréxicas sufren una alteración de su percepción corporal, que en ocasiones precede al trastorno de la conducta alimentaria. Unas pocas pacientes se percatan de su delgadez y desearían aumentar de peso, a pesar de que no lo consiguen y continúan siendo anoréxicas. No obstante, esta preocupación por la imagen corporal (y por las calorías de los alimentos) no parece ser cualitativamente diferente de la que presentan adolescentes de la población general que no desarrollan el síndrome. Un estudio reciente acerca de la sobreestimación del peso en anoréxicas y en controles demostró que las primeras presentaban un patrón de evaluación de su propio cuerpo menos uniforme que los controles. Las anoréxicas, y también las bulímicas, centraban su atención en zonas de su cuerpo que consideraban primordiales (abdomen y piernas), mientras que los controles parecían mostrar una preocupación más generalizada. Algunos autores han sugerido que la sobreestimación de peso en las anoréxicas derivaría de un menor tamaño corporal premórbido. En efecto, los gemelos concordantes monocigotos difirieron en su peso premórbido de los pares discordantes en un estudio genético reciente. Se ha postulado que el “cuerpo pequeño” premórbido sería un factor desencadenante en la estimación de la imagen corporal en la pubertad.

Rechazo de la ingesta. En las anoréxicas, el rechazo de los alimentos sigue el siguiente patrón: a) rechazo y temor intenso a los alimentos que engordan (p. ej., grasas, pastas, féculas, etc.); b) ingesta en pequeñas cantidades de alimentos que no engordan, y c) ingesta paradójica de


67


alimentos de elevado contenido calórico (p. ej., helados, dulces, etc.) después de días de ayuno y/o en condiciones de emaciación.

Búsqueda del peso ideal. Todas las anoréxicas pierden peso voluntariamente, aunque los métodos para conseguirlo varían en cada paciente. Unas pocas se limitan al control dietético y la mayoría utiliza el ejercicio y los laxantes combinados. El vómito ha sido una de las conductas mejor estudiadas.La conducta de vómito es especialmente estresante para la familia, más que para la enferma. No es un signo que esté relacionado directamente con parámetros evolutivos o terapéuticos por sí solos. La conducta de vómito guarda una estrecha relación con la imagen corporal y los esfuerzos para conseguir un peso y una figura ideales. Algunas anoréxicas vomitan muy poco o nada al inicio del trastorno. La idea de peso (e imagen) normal que tienen las anoréxicas es bastante complicada. No todas las anoréxicas poseen una clara idea del objetivo buscado o del peso al que desean llegar. Una vez iniciado el trastorno, la pérdida ponderal puede ser extremadamente rápida (en pocos meses). La conducta de rechazo alimentario, sin embargo, no parece detenerse en ningún peso especial, y suele continuar hasta la emaciación.

Sensación de hambre y saciedad. Algunos autores han considerado que la reducción de la ingesta calórica se debe a una pérdida de las “señales de hambre”. No obstante, la pérdida de apetito no es una característica de las anoréxicas. Por el contrario, la mayoría de ellas poseen una sensación normal de hambre, al menos al inicio del trastorno. En realidad, muchas pacientes pasan hambre, que compensan con la alegría de la pérdida de peso. Clínicamente, el mecanismo por el cual detienen o restringen la ingesta parece relacionado con el temor a engordar y la sensación de plenitud abdominal que identifican con la idea de obesidad o deformación de su imagen. Unas pocas anoréxicas manifiestan saciedad plena con el estómago vacío, en particular en estadios avanzados del trastorno.

Actividad física. Estas pacientes se caracterizan por desarrollar dos tipos de actividades peculiares: a) ejercicio excesivo y en ocasiones “ritualizado” y b) cocinar para otros. Las consecuencias metabólicas del ejercicio, junto a la disminución de la ingesta, pueden inducir cambios biológicos dramáticos y difícilmente reversibles. En las fases iniciales, las anoréxicas no parecen acusar cansancio e, incluso, manifiestan una hiperactividad paradójica. Otra conducta en el medio familiar es la tendencia a cocinar platos apetecibles y ricos en calorías para amigos y familiares. Esta conducta parece derivar de un mecanismo autocompensatorio del control familiar del peso y de la ingesta.

Estado psicológico. Cabe distinguir dos fases bien delimitadas: a) fase inicial, en la que predominan las conductas encaminadas a perder peso en ausencia de trastornos emocionales y físicos graves, y b) fase de estado, caracterizada por un síndrome completo y patología psiquiátrica asociada (ansiedad- depresión). Durante bastante tiempo las anoréxicas se mantienen bien adaptadas en los ámbitos escolar y familiar. Los problemas surgen cuando la familia detecta dos síntomas prominentes: la amenorrea y la pérdida alarmante de peso. Los niveles de ansiedad-depresión son variables y muy relacionados con la lucha que se establece entre familiares, paciente y tratamientos. Las anoréxicas emocionalmente se caracterizan por su extrema sensibilidad, dependencia afectiva, perfeccionismo y niveles elevados de ansiedad.

Características premórbidas y factores desencadenantes.

La mayoría de los estudios detectan anomalías de la personalidad en todas las pacientes con trastornos de la conducta alimentaria (anoréxicas, bulímicas y bulimaréxicas) junto a disfunciones familiares de diversa índole. No se ha detectado un patrón específico de personalidad como factor de riesgo. Respecto a los factores sociofamiliares, los siguientes se correlacionan con conductas alimentarias anormales: a) disciplina parental estricta; b) trastornos físicos y/o mentales en la



familia; c) divorcio y separación en edad prepuberal, junto a la cohabitación con el nuevo cónyuge, o d) problemas parentales de alcohol, drogas y juego patológico. No obstante, estos factores parecen también de riesgo para trastornos del comportamiento caracterizados por la “pérdida del control de los impulsos”. Igualmente, la asociación de trastornos alimentarios con patología premórbida afectiva es moderada: la correlación entre ambos trastornos se estima en 0,40. Los síntomas depresivos no parecen preceder a los síntomas alimentarios en mayor frecuencia que en los grupos de control depresivos.

Diagnóstico.

Las características nucleares del cuadro prototípico son las siguientes: a) rechazo por el mantenimiento del peso corporal en el mínimo normal según edad/peso (se estima anormal una pérdida superior al 15% durante el período de crecimiento; durante la fase de estado, un peso por debajo del 25% se considera grave); b) intenso temor a la obesidad, incluso con un infrapeso objetivable; c) alteración de la imagen corporal, caracterizada por la percepción anómala de que unas partes del cuerpo están deformadas o son “gordas”, a pesar de la emaciación evidente, y d) en mujeres, la ausencia de un mínimo de tres pérdidas consecutivas del ciclo menstrual. Otros síntomas psicopatológicos adicionales son: e) pensamientos reiterativos premórbidos sobre la “delgadez”; f) intentos de pérdida de peso mediante dietas rigurosas o extravagantes, laxantes, ejercicio dirigido a modificar el esquema corporal y vómitos esporádicos después de ingestas “no controladas” (p. ej., después de celebraciones, acontecimientos sociales, etc.), y g) resistencia a un tratamiento y/o valoración de la conducta, a pesar de reconocer los problemas que genera el trastorno.

Evolución y pronóstico.

La variabilidad en la evolución de estas pacientes es enorme. La mortalidad oscila, según las series estudiadas, del 0 al 22% (dos terceras partes fallecen por los efectos directos de la enfermedad y una tercera parte por suicidio). Entre el 15 y el 43% permanecen con infrapeso de forma permanente, del 4 al 42% con amenorrea, y la restricción alimentaria oscila del 4 al 67%. A pesar de la variabilidad del curso, la enfermedad se considera usualmente crónica y responsable de una elevada mortalidad. La duración promedio de la hospitalización es de 4,4 meses. Las dos terceras partes de los casos deben continuar bajo tratamiento psicoterapéutico ambulatorio prolongado (más de 3 años). El 15% de las pacientes permanecen crónicamente sintomáticas al cabo de 12 años del inicio del cuadro anoréxico. En tales casos se considera innecesario el régimen de hospitalización intermitente.

Tratamiento.

Dado que el trastorno obedece a múltiples factores, el abordaje terapéutico actual es forzosamente multidisciplinario. La meta final es la de promover un cambio razonable en el patrón alimentario de la paciente. La forma de conseguirlo sigue los siguientes criterios: Elección del lugar de tratamiento. La mayoría de las pacientes pueden seguir un régimen externo de tratamiento en centros vinculados a hospitales generales. Los factores condicionantes de esta elección son la gravedad del trastorno, la motivación de la paciente y las circunstancias sociofamiliares. La hospitalización se reserva para pacientes con importantes complicaciones físicas (presión sistólica baja, hipopotasemia, arritmias cardíacas y comorbilidad psiquiátrica).


69


Tipo de tratamiento.

La psicoterapia cognitivo-conductual es la que ofrece mayores garantías de éxito en la anorexia nerviosa. Por lo general se combina con una psicoterapia familiar, dirigida a modificar hábitos parentales mantenedores de algunas conductas de la paciente. El tratamiento farmacológico es altamente inespecífico en la anorexia nerviosa. En algunos casos se utilizan fármacos antidepresivos con la finalidad de corregir el estado depresivo comórbido. En pacientes anoréxicas no depresivas sus acciones beneficiosas se sitúan en el 12% de los casos

MALNUTRICIÓN PROTEICOENERGÉTICA

La malnutrición proteicoenergética (MPE) se desarrolla cuando la ingesta de proteínas y/o energía es insuficiente para cubrir las necesidades del propio individuo. Las mejoras sociales y económicas, junto con los avances médicos y tecnológicos, han determinado que la MPE por déficit de aporte (malnutrición primaria), tan frecuente en los países en vías de desarrollo, haya prácticamente desaparecido en las últimas décadas en los países desarrollados. La MPE es en general secundaria a diferentes enfermedades y, a menudo, a la falta de rapidez por parte del personal sanitario en realizar el diagnóstico y establecer una nutrición correcta. La prevalencia de MPE al ingreso hospitalario en países desarrollados es del 25-60%, aumentando en el momento del alta hospitalaria. El médico tiene que ser consciente de que el estrés metabólico inducido por una infección grave o un acto quirúrgico mayor produce una MPE en pocos días, que empeora el pronóstico del paciente.

Etiología.

La MPE puede estar causada por un aporte energético o proteico insuficiente, por una mayor pérdida de nutrientes o por el incremento de las necesidades nutricionales. En la mayoría de los pacientes que desarrollan una malnutrición secundaria es posible identificar más de un mecanismo etiológico. A las causas de desnutrición provocadas por la enfermedad hay que añadir las debidas a actitudes adoptadas por el personal sanitario que también afectan el estado nutricional del paciente, como: a) uso excesivo de ayunos diagnósticos o terapéuticos; b) mala identificación del paciente desnutrido y de la evolución del estado nutricional durante su hospitalización; c) mal control de la ingesta de nutrientes que realiza el paciente; d) uso prolongado de suero salino o glucosado; e) falta de rapidez en establecer medidas nutricionales correctoras, y f) desaprovechamiento de los nutrientes al ser incorrectamente administrados.



Causas de malnutrición proteicoenergética

Fisiopatología.

La MPE puede desarrollarse de forma lenta durante una enfermedad crónica o un ayuno parcial o bien de forma rápida ante una enfermedad aguda o un ayuno total. La fisiopatología y las consecuencias de estas dos situaciones son distintas. Para poder tratar correctamente la MPE es necesario conocer las diferencias que existen entre estas dos situaciones.

1. Malnutrición por ayuno. Ante un ayuno o semiayuno no secundario a una enfermedad, se produce una serie de mecanismos adaptativos metabólicos con la finalidad de preservar las funciones vitales, mantener los tejidos, compensar las pérdidas y mantener al máximo la actividad y el crecimiento en el caso del niño. En las primeras 12-24 h de ayuno las reservas hepáticas y musculares de glucógeno son las principales fuentes de glucosa para los tejidos que dependen energéticamente de este nutriente, como el cerebro, la médula ósea, los nervios periféricos y la médula renal. Las concentraciones plasmáticas de glucosa disminuyen, por lo que aumentan las de glucagón y disminuyen las de insulina. Estos cambios hormonales favorecen la lipólisis, y los ácidos grasos liberados serán utilizados por los restantes tejidos como fuente energética. El paciente se adapta a la ingestión baja de nitrógeno utilizando en primer lugar la masa proteica con la finalidad de mantener el pool de aminoácidos plasmáticos y asegurar la producción de alanina como sustrato glucogénico en el hígado. En la segunda semana de ayuno los ácidos grasos formarán cuerpos cetónicos, convirtiéndose en la principal fuente energética de las células del cerebro. El paciente malnutrido utiliza los aminoácidos para la síntesis proteica en detrimento de la producción de urea. El catabolismo proteico muscular y la producción de alanina disminuyen en un intento de conservar su masa proteica.

2. Malnutrición por estrés agudo. Diferentes situaciones (sepsis, grandes quemaduras, politraumatismo, cirugía agresiva) ocasionan cambios metabólicos, inflamatorios y hormonales parecidos que producen una MPE en pocos días si no se establecen las medidas terapéuticas apropiadas. Los niveles circulantes de catecolaminas, glucocorticoides, glucagón y GH aumentan. En muchos casos existen hiperinsulinismo y resistencia periférica a la insulina, que dificultan la utilización correcta de la glucosa. Estos cambios hormonales inflamatorios provocan un aumento del gasto energético, una pérdida importante de nitrógeno y un aumento espectacular de la


71


gluconeogénesis, que conducen a un rápido agotamiento energético y proteico del organismo. En esta situación de agresión se han implicado otros mediadores de la inflamación y del catabolismo proteico, siendo los más conocidos el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1 (IL-1), los leucotrienos, las prostaglandinas, los tromboxanos y la prostaciclina.

3. Consecuencias de la desnutrición. Agua, electrólitos, oligoelementos y vitaminas. El agua corporal total se encuentra aumentada, especialmente cuando se trata de una desnutrición proteica tipo kwashiorkor con edemas. Esta intoxicación hídrica está presente tanto en el líquido intracelularcomo en el extracelular. Debido a la hipoalbuminemia y la disminución de la presión osmótica plasmática, el agua extracelular queda atrapada en el espacio intersticial. El volumen intravascular se encuentra reducido y, por tanto, el flujo plasmático renal provoca un hiperaldosteronismo y un aumento de los niveles de ADH que agravan la retención y pueden producir serias alteraciones hemodinámicas. El sodio corporal total también se encuentra aumentado. Éste se acumula sobre todo en el espacio intersticial, siendo la concentración plasmática normal o baja. Tanto el potasio corporal como el magnesio, el fósforo, diferentes oligoelementos y vitaminas también suelen estar reducidos en el caso de la MPE.

Metabolismo proteico. Desde un punto de vista proteico, el paciente malnutrido puede presentar una reducción corporal proteica más o menos importante en función del grado de desnutrición. El compartimiento proteico muscular puede estar reducido hasta un 50%. El recambio proteico se encuentra reducido, afectándose tanto la síntesis como catabolismo de las proteínas fabricadas en el hígado, como albúmina, transferrina, ceruloplasmina, prealbúmina, proteína ligada al retinol, fibrinógeno y diferentes factores de coagulación. Las reservas de albúmina se reducen, especialmente en el espacio extravascular. Por ello, la determinación de las concentraciones de estas proteínas sirven para cuantificar el grado de desnutrición. Por otro lado, las concentraciones plasmáticas de aminoácidos esenciales también disminuyen, en particular las de aminoácidos ramificados. El paciente malnutrido presenta una disminución del cociente aminoácidos esenciales/no esenciales. El catabolismo proteico muscular determina un aumento de la excreción urinaria de creatinina y 3-metilhistidina, marcadores de la masa y del catabolismo proteico muscular.

Metabolismo energético. Desde el punto de vista energético, el paciente desnutrido presenta una disminución de las reservas de glucógeno, tanto muscular como hepático. Los mecanismos de adaptación a la malnutrición producen un aumento de la gluconeogénesis con la finalidad primordial de mantener los niveles de glucosa en sangre. Para ello se utilizan básicamente el glicerol y los aminoácidos glucogénicos, ácido láctico, ácido pirúvico y alanina. Se reduce la utilización de glucosa especialmente si hay estrés sobreañadido. Al mismo tiempo puede haber una disminución de la secreción o producción de insulina y/o una resistencia periférica a ella mediada por diferentes factores nutricionales y hormonales. La disminución de reservas de tejido adiposo puede ser muy importante dependiendo de la causa y la gravedad de la MPE. También la utilización periférica de los triglicéridos puede encontrarse enormemente comprometida en el caso del niño, sobre todo debido a la disminución de la actividad de la LPL que produce el estado de reducción proteicoenergética. Los niveles plasmáticos de triglicéridos, colesterol, fosfolípidos, ácidos grasos libres, ácido linoleico y diferentes fracciones lipoproteicas pueden estar reducidos. Si existe un estrés metabólico o infeccioso añadido, muchas de estas sustancias pueden estar aumentadas en plasma. Uno de los mecanismos más importantes de adaptación a la MPE es la reducción relativa del gasto energético total, si bien ésta no es constante. La disminución del gasto energético representa un mecanismo de defensa frente a la pérdida de energía durante el proceso de desnutrición. El paciente malnutrido puede comportarse como un animal poiquilotermo, presentando una alteración de la termorregulación ante temperaturas externas desfavorables.



Disfunción gastrointestinal e inmune. La MPE per se causa diferentes alteraciones de la función gastrointestinal. A menudo se hallan comprometidas la digestión y la absorción intestinal de nutrientes, lo que dificulta la alimentación por la vía más fisiológica: la vía oral. El aumento de nutrientes no absorbidos en el intestino, junto a las restantes alteraciones, puede ocasionar la proliferación de una flora bacteriana intestinal anormal, que condiciona otra serie de anomalías funcionales. La barrera bactericida gástrica se halla comprometida, observándose atrofia de la mucosa y disminución de la secreción de hidrogeniones. Se produce una disminución de la motilidad intestinal y de las secreciones pancreática y biliar.También se produce una reducción de la secreción de IgA, con aumento de adherencia bacteriana a la mucosa (Escherichia coli), lo cual favorece la absorción de endotoxinas y la traslocación bacteriana. Todo ello, junto a las alteraciones de la respuesta inmune, hace que los pacientes malnutridos presenten mayor incidencia de sepsis de origen intestinal y de procesos alérgicos. La mucosa intestinal se encuentra atrofiada y disminuyen el número de microvellosidades y el índice mitótico de los enterocitos. Diferentes factores pueden explicar estos hallazgos, aunque la MPE per se desempeña un papel importante en su génesis. La MPE se acompaña de una disminución de la actividad de diferentes enzimas intestinales, de una reducción en muchos casos de la absorción de la vitamina B12 y ácidos biliares conjugados en el íleon e incluso alteraciones en la absorción de sodio y potasio en el colon. Así pues, existen todas las condiciones para un proceso de digestión anormal y cierto grado, más o menos importante en función del individuo, de malabsorción de nutrientes, agua, electrólitos y vitaminas. Las alteraciones inmunológicas y sus complicaciones son probablemente las consecuencias más importantes de la MPE. Numerosos estudios han demostrado la gran susceptibilidad de los pacientes malnutridos a la infección. Alrededor del 10% de los niños malnutridos que ingresan en un hospital presentan una infección urinaria. La MPE puede alterar prácticamente todos los componentes del sistema inmunitario. Se afecta sobre todo la inmunidad celular mediada por los linfocitos T, pero también la inmunidad no específica y la inmunidad nutricional. La reducción energética y proteica parece ser la responsable de estas alteraciones; sin embargo, los déficit de vitaminas y de ciertos minerales u oligoelementos, como el cinc o incluso el hierro, también desempeñan un claro papel.

Disfunción de otros aparatos o sistemas. Puede afirmarse que ningún aparato o sistema es indemne a la MPE. El tamaño del hígado suele reducirse, aunque también puede producirse una hepatomegalia secundaria a infiltración de grasa y/o glucógeno en el caso del paciente que presenta un kwashiorkor. Esta esteatosis hepática puede ser secundaria al déficit de ácidos grasos esenciales u otros nutrientes. La función cardíaca suele también encontrarse afectada por la propia MPE y por los trastornos electrolíticos frecuentes que la acompañan. La función pulmonar puede comprometerse sobre todo por la afectación de la masa y la función contráctil de los músculos accesorios de la respiración. En caso de afectación grave del estado nutricional, el riñón puede alterarse, con disminución de la mayoría de sus funciones. Las alteraciones endocrinas secundarias a la MPE son las mismas que se han detallado en el apartado sobre anorexia nerviosa.

Cuadro clínico.

Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, según la edad en que se produce la MPE, su velocidad de instauración (aguda o crónica), el déficit nutricional causante (proteínas o energía) y la presencia de enfermedades concomitantes que producen la MPE o son secundarias a ella. Existen dos formas bien diferenciadas de malnutrición: a) el marasmo, debido a un déficit predominantemente energético, y b) el kwashiorkor, causado por un déficit especialmente proteico.

Diferencias entre el marasmo y el kwashiorkor


73


Estas dos expresiones clínicas se han descrito clásicamente en niños de países en vías de desarrollo. El marasmo es muy frecuente en todo el mundo, mientras que el kwashiorkor es común en algunas zonas de África. La mayoría de los pacientes con MPE presentan formas clínicas intermedias de marasmo y kwashiorkor. Esto es especialmente cierto en el caso de la MPE secundaria a la enfermedad.

Kwashiorkor. El peso del niño con kwashiorkor puede ser bajo, normal o alto debido a la retención de líquidos por la hipoalbuminemia. Si la MPE se ha desarrollado de forma crónica, se observará retraso del crecimiento. La actitud del niño es apática o letárgica, presentando una disminución de la actividad y anorexia. La presión arterial, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca suelen estar reducidas. Las lesiones dérmicas observadas con mayor frecuencia son hiperpigmentaciones, despigmentaciones, dermatitis seca e hiperqueratosis, que afectan, sobre todo, la cara, las extremidades y el perineo. También puede observarse caída del cabello débil y quebradizo. La ascitis y la hepatomegalia se manifiestan por el abdomen distendido. El edema de extremidades es frecuente llegando incluso a la anasarca. Pueden añadirse manifestaciones de otros déficit de vitaminas, minerales y otros nutrientes. Los estudios bioquímicos revelan que los niveles de proteínas viscerales se encuentran reducidos (proteínas totales, albúmina, transferrina, prealbúmina, proteína transportadora del retinol). Los niveles de glucosa y lípidos séricos disminuyen. El número de linfocitos se encuentra reducido y es frecuente la anemia normocítica y normocrómica (si no existe déficit de otras vitaminas necesarias para la hematopoyesis). Es habitual el déficit de otros nutrientes que agravan la situación. Las alteraciones hidroelectrolíticas son comunes, destacando la hipocalcemia, la hipofosfatemia y la acidosis metabólica.

Marasmo. El niño con marasmo presenta una disminución importante del panículo adiposo y, por consiguiente, del peso con respecto a la talla. El retraso de crecimiento es muy frecuente. El niño no tiene letargia ni presenta una disminución de la actividad y conserva el apetito. Las lesiones de la piel y las faneras observables en el kwashiorkor suelen estarausentes. El abdomen es normal y no se observan hepatomegalia, ascitis o edemas periféricos. Se encuentran pocas alteraciones bioquímicas, conservándose los niveles de albúmina y otras proteínas viscerales. En escasas ocasiones se presenta una anemia moderada.



Malnutrición secundaria. La MPE secundaria a enfermedad normalmente se debe a un déficit energético y proteico combinado. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se superponen a las de la MPE. Las consecuencias de la MPE pueden ser crónicas y moderadas, como la pérdida de peso en adultos o el retraso del crecimiento en niños, o agudas y graves, como la caquexia y la anasarca producida por hipoalbuminemia intensa. En el caso de pacientes obesos, la hipoalbuminemia puede aparecer aunque el paciente tenga un aspecto normal o incluso presente sobrepeso.

Diagnóstico, evaluación y clasificación.

Cuando el grado de desnutrición es importante, una simple inspección del individuo es suficiente para diagnosticar una MPE. Sin embargo, muchas veces la MPE no es tan evidente. Para realizar el diagnóstico es necesario tanto evaluar los factores de riesgo capaces de desencadenar una MPE como efectuar la exploración clínica dirigida al estado nutricional y un estudio antropométrico y de laboratorio.

Anamnesis. Es necesario conocer la evolución del peso del individuo. Si se trata de un niño se debe reconstruir, si es posible, la curva de peso y talla y compararla con las curvas de referencia. La alteración de la curva de peso o talla será indicativa de que existe una anomalía que condiciona dicha modificación. En el caso del adulto es útil calcular el porcentaje de peso perdido, según la siguiente fórmula: Porcentaje de peso perdido = [(Peso habitual – Peso actual) ´ 100]/Peso habitual Una pérdida de peso del 1-2% en una semana, del 5% en un mes, del 7,5% en 3 meses o del 10% en 6 meses se considera significativa y tiene que poner sobre alerta. Hay que recordar que un paciente obeso puede presentar una MPE manteniendo un peso normal o superior al ideal. Es también imprescindible, tanto para el diagnóstico como para controlar la evolución de la MPE, conocer la ingesta y la tolerancia de los nutrientes que recibe el paciente. Asimismo, se debe establecer la causa de la MPE para orientar la terapéutica tanto nutricional como de la enfermedad causante. Por último, hay que conocer los síntomas gastrointestinales, las posibles pérdidas de nutrientes y el estado funcional del paciente.

Exploración física. Debe dirigirse sobre todo a demostrar la pérdida de tejido graso y muscular, que puede comprobarse con mayor facilidad en los glúteos, las regiones escapulares y las regiones temporales. Es imprescindible la observación del abdomen, para descartar visceromegalias y ascitis, y de la piel, las mucosas, el cabello y las extremidades. La presencia de edemas puede ser indicativa de MPE. Es necesaria una exploración física completa para descartar otros déficit vitamínicos y de micronutrientes asociados a la MPE.

Evaluación antropométrica y de la composición corporal. Los mejores indicadores del estado nutricional energético en el adulto son el porcentaje del peso corporal con respecto al ideal (peso actual ´ 100/peso ideal) y el porcentaje del pesocorporal con respecto al habitual (peso actual ´ 100/peso habitual). Para conocer el peso ideal se utilizan las normas indicadas en relación con la obesidad. La MPE se considera leve, moderada o intensa según que el porcentaje del peso respecto al ideal sea del 80-90, del 70-79 o inferior al 70%, respectivamente, o en relación con el habitual del 85-95, 75-84 o inferior al 75%, respectivamente. En el caso de los niños, los mejores indicadores del estado nutricional son el peso corporal con respecto al peso ideal para la edad o la talla o bien la talla en relación con la edad. La modificación del peso corporal con respecto al peso ideal por la talla da una idea de la corpulencia o la desnutrición energética. La alteración de la talla da una idea de la cronicidad de la MPE. La recuperación del peso del niño conduce a la recuperación posterior de la talla. Se debe recordar que un paciente con MPE a expensas de un déficit proteico puede no presentar modificaciones importantes del peso debido a la acumulación de líquidos.


75


Otros marcadores útiles para evaluar y observar la recuperación del estado nutricional son la medición del pliegue cutáneo tricipital (PCT) con la ayuda de un lipocalibrador de presión constante (normal, 12 mm en el varón y 25 mm en la mujer entre los 25 y 75 años) y la medida del perímetro braquial (PB) con la ayuda de una cinta métrica. La primera medida guarda una estrecha relación con la cantidad de grasa subcutánea periférica del individuo. La segunda refleja también de forma grosera la cantidad de masa muscular periférica. Se considera que un paciente tiene riesgo de padecer una MPE cuando el PCT es inferior al 50% del considerado normal. Con la ayuda de estos dos marcadores es posible calcular de la siguiente forma el área muscular del brazo (AMB):

AMB = [PB en cm – (0,314 PCT en mm)2] / 4 p

(Es necesario restar 10 y 6,5 al resultado según se trate de varones o mujeres, respectivamente). Los valores de normalidad del AMB son de 50 en el varón y 31 en la mujer entre los 25 y 54 años y de 52 y 35, respectivamente, entre los 55 y 75 años. La presencia de un AMB inferior al 70% del normal entre los 25 y 54 años e inferior al 65% del normal entre los 55 y 75 años puede considerarse indicativa de riesgo de MPE. Los otros métodos de estudio de la composición corporal se hallan relegados a la investigación debido a la dificultad para su aplicación y a su coste.

Evaluación de laboratorio. La disminución de las concentraciones plasmáticas de las proteínas totales y sus diferentes fracciones son los mejores indicadores de malnutrición proteica. Se debe recordar que estos marcadores varían en función del estado de hidratación del individuo. La prealbúmina y la proteína transportadora del retinol, al tener una vida media muy corta, son útiles como marcadores rápidos de una renutrición correcta. La transferrina sérica, con una vida media de 8-9 días, puede estimarse indirectamente mediante la siguiente fórmula:

Transferrina = (0,8 ´ capacidad total de fijación del hierro) – 43

La cantidad de proteína muscular puede estimarse a partir de la determinación de la excreción urinaria de creatinina en 24 h. Los niveles de normalidad pueden obtenerse multiplicando las referencias individuales del peso por la talla por 23 o por 18 según se trate de varones o mujeres, respectivamente. En la MPE descienden también el número de linfocitos circulantes y el paciente presenta una disminución de la sensibilidad a antígenos, como la tuberculina o la candidina.

Pronóstico.

Existe una clara relación entre los diferentes marcadores del estado nutricional, el número de complicaciones hospitalarias que presenta el enfermo, la morbilidad y la mortalidad. Los marcadores más indicativos del pronóstico del paciente son: la pérdida de peso, el peso del paciente, el número de linfocitos, las concentraciones de albúmina o transferrina y la alteración de las pruebas cutáneas a antígenos. Se debe recordar que la incidencia de infección, otras complicaciones de la cirugía y el número de días de ingreso hospitalario son superiores en los pacientes con MPE. Ésta puede asimismo ocasionar secuelas mentales a largo plazo en el niño cuando se presenta durante la fase de desarrollo del sistema nervioso. Durante la gestación, la MPE se acompaña de mayor mortalidad perinatal, prematuridad y bajo peso al nacer.



Tratamiento.

El proceso de renutrición dependerá en gran medida del grado de desnutrición y estrés metabólico o infeccioso que padezca el paciente, así como de la enfermedad de base. Tanto las medidas que se planteen como los nutrientes que se utilicen y sus vías de administración serán individualizadas y se modificarán en función de la respuesta del paciente. En el proceso de renutrición el médico debe adaptarse a las capacidades funcionales que presenta el enfermo, pensando en todo momento que éste es muy susceptible a cualquier agresión externa. El médico debe respetar los límites de capacidad metabólica y funcional que presenta a cada momento el paciente.

En el caso de desnutrición grave, en las primeras horas de tratamiento se deben adoptar medidas de urgencia encaminadas a mantener los procesos vitales. Debido al alto riesgo de intoxicación por agua y sodio en ciertos tipos de MPE, hay que reducir los aportes de agua y sodio, excepto si existe deshidratación. Hay que intentar compensar las pérdidas insensibles, digestivas o por acumulación en un tercer espacio,en el caso de que existan. Dado que la fijación de potasio se encuentra comprometida cuanto mayor es el déficit proteico, el aporte potásico debe en principio limitarse para evitar una hiperpotasemia, aumentándolo progresivamente mientras se monitorizan su eliminación urinaria y la función cardíaca. Otras complicaciones electrolíticas asociadas a la renutrición son la hipopotasemia, la hipocalcemia, la hipomagnesemia y la hipofosfatemia. El relanzamiento anabólico secundario a la renutrición puede provocar un déficit de electrólitos debido a las altas demandas de los tejidos, con aparición de alteraciones neurológicas y cardíacas importantes, como arritmias o muerte súbita.

En las primeras horas se debe intentar también mantener el estado hemodinámico del paciente y utilizar, en caso necesario, la perfusión de albúmina, plasma o sangre. En ocasiones se requiere asistencia ventilatoria. Del mismo modo, se intentará mantener la temperatura corporal. Otro de los objetivos de esta fase es el de mantener la homeostasia de la glucosa mediante la perfusión de una cantidad limitada y continua de glucosa en el caso de no poder utilizar la vía enteral. El estrés metabólico junto a la MPE provoca una disminución de la utilización periférica de la glucosa y el riesgo de una hiperglucemia, que puede producir diuresis osmótica y coma hiperosmolar. Asimismo, la glucosa puede tener un efecto antinatriurético. Un aporte excesivo puede manifestarse por retención de sodio y agua con aumento brusco del peso y aparición de edemas y oliguria. Para evitar estos efectos al administrar glucosa deben monitorizarse la glucemia y la osmolalidad plasmática y urinaria. Debido al alto riesgo de infección que entraña la MPE, hay que tomar una serie de medidas para tratar y prevenir las infecciones. Se deben adoptar estrictas medidas de asepsia y buscar exhaustivamente focos de infección. No se debe utilizar antibioticoterapia si no existen pruebas evidentes de sobreinfección. Hay que tener presentes las modificaciones farmacodinámicas inducidas por la MPE. Por ejemplo, los fármacos como la gentamicina que se distribuyen por el líquido extracelular aumentarán su espacio o volumen de distribución. Los fármacos que se ligan a la albúmina presentarán una disminución del volumen de distribución. Los procesos de absorción y eliminación intestinales pueden estar alterados, por lo que es necesario ajustar las dosis de fármacos de forma individualizada.

En la segunda fase se debe intentar administrar los nutrientes necesarios para la recuperación funcional. Esta sustitución se ha de realizar paulatinamente para prevenir los efectos nocivos de la administración de cantidades que sobrepasen las capacidades absortivas o metabólicas del paciente. Una vez alcanzada la estabilidad se cubrirán las necesidades de proteínas (0,8 g/kg y día), energía (30 kcal/kg y día) y de otros nutrientes. Deben aportarse cantidades extra para recuperar los capitales perdidos. Puede emplearse la vía oral, la vía enteral mediante una sonda, una gastrostomía o enterostomía, o la vía parenteral. La vía oral es la más fisiológica y, por ello, la preferida. La no funcionalidad del tubo digestivo gastrointestinal contraindica la


77


administración de nutrientes por vía oral o enteral (véase Soporte nutricional artificial). La diarrea es otra de las complicaciones frecuentes cuando se utiliza la vía oral o enteral debido a la atrofia de las microvellosidades del intestino y a la disminución de la actividad de las disacaridasas que acompañan a la MPE. El aumento lento de los aportes de nutrientes y la utilización de dietas pobres en grasas y exentas de lactosa pueden prevenir la diarrea.

Prevención.

La prevención de la MPE, más que su tratamiento, es el objetivo básico en los países en vías de desarrollo. Esta prevención es sin lugar a dudas difícil e incluso imposible sin la aplicación de medidas que promuevan el desarrollo y la educación. La vacunación sistemática, el uso de suplementos nutricionales en grupos de especial riesgo (niños y gestantes) y la monitorización del crecimiento de los niños también pueden ser de gran utilidad. En los países industrializados deben evaluarse sistemáticamente los factores de riesgo de MPE, el peso, la talla y la albúmina en todo paciente que ingresa en el hospital. Una evaluación nutricional más exhaustiva, incluyendo la valoración de la ingesta, es imprescindible para evitar el desarrollo de una MPE intrahospitalaria y sus consecuencias en los pacientes considerados de riesgo.

BIBLIOGRAFIA

Medicina Interna Farreras-Rozman. Ediciones Harcourt S.A. 16ª Edición, 2009.

Patología Estructural y Funcional. Robbins & Cotran. Editorial Mosby. 8ª Edición, 2010.

Principios de Patología. Pérez Tamayo, Ruy. Editorial Panamericana. 4ª Edición, México; D.F. 2007.

Principios de Medicina Interna. Harrison. Editorial McGraw-Hill. 17ª Edición, 2009.


fisiopatología. alteraciones en el metabolismo y nutrición

Health & Medicine