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LIBRO BLANCO

ELABORANDOEL GEL BLANDOPERFECTO

Este libro blanco recoge las consideraciones fundamentales para garantizar una formulación de gel blando, una producción de gel eficiente y una liberación óptima del IFA para la gelatina, así como los posibles cambios a los que se pueden enfrentar las Organizaciones de Fabricación y Desarrollo por Contrato (CDMO, del inglés Contract Development and Manufacturing Organizations) en caso de no seleccionar una gelatina adecuada. También se indican las investigaciones realizadas por Rousselot, destacando el impacto de factores como la compatibilidad de ingredientes, el peso molecular y el "bloom" de la gelatina en la calidad y estabilidad de las cápsulas de gel blando.

Autor: Pierre-Albert Thomas, director de Asistencia Técnica Global de Rousselot, dic. 2016

Debido a su capacidad funcional única y a su plena conformidad con el cuerpo humano, la gelatina es el principal ingrediente de las cápsulas de gelatina blanda, comúnmente conocidas como geles blandos. Los fabricantes de geles blandos trabajan constantemente en nuevas formulaciones que les permitan adaptarse a rellenos específicos, desarrollar nuevos tipos de geles blandos (como las cápsulas de liberación retardada o masticables) o reducir los costos. Sin embargo, crear un sistema de suministro de gel blando que cumpla con las últimas especificaciones y requisitos de uso final es un proceso complejo y muy complicado.

Elegir una gelatina de alta calidad con las características adecuadas es fundamental para obtener cápsulas de gel blando, y a menudo esto requiere un tipo de gelatina específico.Por ejemplo: la cápsula de gel blando debe permitir una liberación óptima del ingrediente farmacéutico activo (IFA) para la gelatina. Así, deberán conocerse y tenerse en consideración la estabilidad del gel blando y las propiedades de reticulación de la gelatina empleada en la fabricación. Además, el uso de la gelatina adecuada resulta fundamental para un proceso de fabricación eficiente y suave que evite defectos habituales en los geles blandos, como las duplicaciones, las fugas, los elementos extraños y la fragilidad. Entre los pasos críticos se encuentran la preparación de una masa de gel de gran calidad y con una

producción de espuma mínima, capaz de crear una película y con un buen secado. La gelatina debe ser soluble y fácil de usar y presentar una buena resistencia mecánica.

GELATINA: UN EXCIPIENTE CLAVE PARA LOS GELES BLANDOSLa gelatina es una proteína natural totalmente digerible que se extrae del colágeno presente en la piel, los huesos y el tejido conectivo de los animales.

Fibras de colágeno Moléculas de colágeno (triple hélice)

Cadenas ∂

Cadenas de aminoácidos

Fibrillas de colágeno

Figura 1: Estructura de las fibras de colágeno.

Su disponibilidad, su versatilidad y sus capacidades funcionales únicas, entre las que se incluyen la formación de película, la termorreversibilidad y la rápida absorción, contribuyen a su amplio uso en aplicaciones farmacéuticas1. Una de estas son las cápsulas de gel blando, cuya popularidad entre los consumi-dores está llevando al desarrollo de nuevas formulaciones.

¿QUIÉN ES PIERRE-ALBERT THOMAS? Pierre-Albert Thomas es el director de Asistencia Técnica Global de Rousselot. Junto con su equipo, es responsable de aportar soluciones técnicas a las cuentas farmacéuticas, de alimentos y de nutrición de todo el mundo. Pierre-Albert llegó a Rousselot en 2003, ejerciendo como director de Contabilidad Técnica para Japón.

De 2006 a 2011 se encargó de la Asistencia Técnica y el Laboratorio de Aplicaciones en la región de Asia-Pacífico. Además de un grado en Ciencia y Tecnología de los Alimentos obtenido en la Universidad AgroParisTech, Pierre-Albert cuenta con 20 años de experiencia en la industria alimentaria y un amplio conocimiento de la gelatina y su uso en aplicaciones farmacéuticas y alimentarias.

INTRODUCCIÓN

1 Marques MRC, Cole E, Kruep D, Gray V, Murachanian D, Brown WE and Giancaspro GI. Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum 2009 Vol. 35(4)

2

Figura 2: Capacidades y propiedades funcionales deseables en un excipiente de gelatina empleado en cápsulas de gel blando.

La producción de geles blandos de calidad e integridad consistentes sigue siendo una de las principales prioridades de la industria farmacéutica. Sin embargo, a menudo resulta complicada debido a la naturaleza dinámica de los productos elaborados con gel blando y la sofisticada tecnología necesaria en el proceso de fabricación. Un ingrediente clave y fundamental de los geles blandos es la gelatina. Elegir el tipo de gelatina correcto con las propiedades funcionales adecuadas es muy importante para obtener un proceso de fabricación eficiente y uniforme que proporcione una cápsula de rendimiento óptimo sin defectos.

GELATINA PARA UNA FORMULACIÓN ÓPTIMA Las CDMO están cada vez más implicadas en la búsqueda de nuevas formulaciones de geles blandos. Los objetivos pueden ser adaptarse a rellenos específicos, desarrollar nuevos tipos de geles blandos (como las cápsulas de liberación retardada o masticables) o reducir los costos. Además, el aumento en el número de IFA desarrollados hace que los fabricantes deban tener en cuenta las posibles interacciones entre la cubierta y el relleno para la creación de nuevas formulaciones. Elegir una gelatina de alta calidad con características específicas que cumpla el objetivo del producto final es fundamental. Sin embargo, para cubrir las necesidades específicas de la acción terapéutica del producto y las preferencias del consumidor, a menudo se necesita una gelatina adecuada con las propiedades y funcionalidades correctas.

Las pruebas con formulaciones de gel blando de lecitina han demostrado que factores como el tipo de gelatina y las condiciones de procesamiento pueden tener un impacto significativo sobre el riesgo de fuga en la cubierta de gel blando.Por ejemplo: si no se utiliza una temperatura de película elevada durante la fabricación, los tipos de gelatinas con mayor peso molecular forman juntas menos accesibles debido a su alta viscosidad, lo que causa una alteración de la forma y fugas en el gel blando. Las pruebas también concluyeron que, en las condiciones del experimento, las cápsulas de gel blando en gelatina alcalina o elaborada con procesos mixtos mostraron menos fugas que las fabricadas con procesos ácidos; y la optimización del tipo de gelatina y la película de encapsulación empleados durante la fabricación del gel blando redujo la tasa de fugas del 2 % a casi el 0 % (Estudio interno de Rousselot, Laboratorio de Aplicaciones de Wenzhou, abril de 2016).

La Figura 3 muestra la importancia de optimizar la película de encapsulación durante la fabricación para un mejor sellado de las cápsulas de gel blando, habiéndose determinado que el rango óptimo de viscosidad de la masa del gel depende del tipo de cápsula de encapsulación.

1

4,000 20,000

30,00015,00010,000

Optimized wedge Regular wedge

Gelmass viscosity, mPa.s

1

4,000 20,00030,00015,00010,000

Optimized wedge Regular wedge

Gelmass viscosity, mPa.s

4,000

10,000 15,000

20,000

30,000

Viscosidad de la masa de gel, mPa.s

Cápsula optimizada Cápsula normal

TRANSPARENCIA

PROTEÍNA NATURAL

FUSIÓN A

TEMPERATURA

CORPORALEM

ULSI

ONAN

TE

CAPACIDAD

PARA FORMAR

PELÍCULAS

ESPUMANTE

CLARIFICANTE

GELIFICANTE

CAPA

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ESTABILIZANTE

GELATINA DE PRIMERA

CLASE

PRO

PIED

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ALIDADES

AD

HESI

VID

AD

ESPE

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COMPATIBILIDAD

CON EL TEJIDO

HUMANO

TERMO-REVERSIBILIDAD

3

Cápsula

Figura 3: Relación entre la cápsula de encapsulación y la viscosidad de la masa del gel (Estudio interno de Rousselot, Laboratorio de Aplicaciones de Wenzhou, abril de 2016).

El objetivo de las CDMO es la producción cápsulas de gel blando óptimas sin defectos. Sin embargo, el proceso de fabricación puede presentar complicaciones. Entre los pasos críticos de esta etapa se encuentran la preparación de la masa del gel, la formación de cintas y el secado. La gelatina empleada debe ser soluble y fácil de usar y presentar una buena resistencia mecánica.

Una masa del gel de calidadPreparar una masa del gel con un rendimiento consistente de su formulación y una producción de espuma mínima es fundamental para evitar el incremento de los costes de producción y los defectos en el producto final. Debido a sus propiedades anfóteras y la capacidad para actuar como ácido o base en función del pH de la solución, la gelatina presenta características espumantes. Un buen conocimiento de la capacidad espumante y la estabilidad de los diferentes tipos de gelatinas es fundamental para disponer de un control total sobre el proceso de fabricación de geles blandos, en el que la espuma puede necesitar un tiempo de vacío adicional y afectar a la productividad.

En este contexto, Rousselot ha desarrollado una prueba de análisis comparativo para permitir que los fabricantes de gelatina blanda evalúen las características intrínsecas de los distintos tipos de gelatinas para producir espuma.Si se emplea gelatina espumante, las condiciones de agitación y vacío deben adaptarse para limitar la espuma en la masa del gel.

El Gráfico 1 incluye tres curvas que representan tres tipos de gelatinas diferentes: el tipo 1, con una elevada formación de espuma y gran estabilidad; el tipo 2, con una elevada formación de espuma, pero baja estabilidad; y el tipo 3, con una formación de espuma y una estabilidad menores.

Cada una de las curvas tiene dos fases: la fase 1, que muestra el incremento en el valor de la espuma tras la inyección de un gas inerte; y la fase 2, en la que el valor desciende tras la inyección de gas.

La formación de espuma en las formulaciones de geles blandos no es deseable, por lo que la prueba comparativa de Rousselot resulta muy valiosa a la hora de seleccionar la gelatina y las condiciones operativas.

PRODUCCIÓN EFICIENTE DE GEL BLANDO

160

140

120

100

80

60

40

20

050 100 150 200 250 300

Tiempo(s)

Volu

men

de

espu

ma

(cm

3 )

Gráfico 1: Análisis comparativo de la capacidad espumante y la estabilidad de la espuma de diferentes tipos de gelatina. (estudio interno de Rousselot, Laboratorio de I+D de Ghent, enero de 2016).

Masa del gel

4

El lazo perfectoLas funciones de formación de película únicas de la gelatina le permiten asentarse con rapidez y formar películas reproducibles con un grosor definido, conocidas como lazos. Esta etapa requiere una precisión extrema, y los fabricantes deben supervisar y controlar al máximo la temperatura de la gelatina, el grosor del lazo, la anchura del sellado y la cantidad de relleno. Las propiedades de formación de película y viscosidad de la gelatina son fundamentales para el éxito de este paso de producción. Así, los procedimientos de procesamiento de la gelatina tienen un fuerte impacto en su viscosidad y, por tanto, en su capacidad para la formación de película. Existe una estrecha relación entre la viscosidad y la formación de película: la viscosidad representa el peso molecular de la gelatina y, por tanto, influye sobre la cinética de la formación de la red de gelatina. Esto no solo afecta a la velocidad de asentamiento del lazo de gelatina, sino también a su calidad, e influye en la temperatura a la que la gelatina se derrite y restablece durante la encapsulación. Encontrar el comportamiento viscoelástico adecuado del sistema de gelatina es, por tanto, fundamental para crear el lazo perfecto en cápsulas de gel blando, así como para garantizar la eficacia de la producción.

Secado para la preservación de la vida útilPara que los geles blandos permanezcan en perfectas condiciones durante su vida útil, deben someterse a un proceso de secado que evite la rigidez. Un estudio de Rousselot realizado con formulaciones de aceite de pescado destaca el efecto del nivel de humedad final en las cápsulas de gel blando, demo-strando que un nivel de humedad superior al 11 % incrementa de manera significativa el riesgo de rigidez (Gráfico 2).

Humedad > 11% Adherencia < 11%Normal15%

Pegajoso 85%

Normal94%

Pegajoso 6%

Gráfico 2: Efecto del nivel de humedad final en el gel blando (Estudio interno de Rousselot, Laboratorio de Aplicaciones de Wenzhou, septiembre de 2013).

Las investigaciones de Rousselot también determinaron que los parámetros de la fase de secado, como las condiciones y la cinética del secado, son clave para alcanzar el nivel de humedad

adecuado. Además, los geles blandos preparados con diferentes plastificantes, como PEG, requieren regímenes de secado distintos de los que se emplean en los geles blandos preparados con glicerol o sorbitol.

El Gráfico 3 muestra la influencia de las diferentes combinaciones de temperatura y humedad relativa (HR) en el contenido de humedad final. Según el gráfico, aunque a 25 °C y un 25 % de humedad relativa la evaporación de agua es mayor en los dos primeros días de secado, a 15 °C y un 15 % de humedad relativa las condiciones son más eficaces a la hora de alcanzar el contenido de humedad óptimo para las cápsulas, lo que evitará su adherencia durante la vida útil2.

Días de secado

22

20

18

16

14

12

10

0

0 1 2 3 4 5 6 7

T(°C) /RH (%)15°C/15%

T(°C) /RH (%)25°C/25%

Dife

rent

es c

ondi

cion

es d

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cado

IngredienteGelatinWaterGlycerin

Receta41.7%41.7%16.6%

Influencia de las diferentes condiciones de secado

Gráfico 3: Efectos de las diferentescombinaciones de temperatura/HR en el nivel de humedad final de la gelatina (Estudio interno de Rousselot, Laboratorio de Aplicaciones de Wenzhou, octubre de 2012).

Velocidad del proceso optimizada Escoger una gelatina con una solubilidad y una usabilidad elevadas y baja viscosidad por encima de 50 °C es importante para optimizar la velocidad de producción. La proximidad del gelificante, la temperatura de asentamiento y las características de termorreversibilidad de la gelatina seleccionada influyen en la mayor velocidad de encapsulación. Además, la gelatina debe tener una resistencia mecánica y unas propiedades de elasticidad óptimas para permitir su estiramiento durante el llenado.

5

2 Liquid-filled Gelatin Capsules. Pharmacopeial Forum 2009 Vol. 35(4)

En última instancia, la razón para el desarrollo de una cápsula de gel blando es la liberación efectiva de un IFA. La biodisponibilidad de activos en un gel blando depende de la disolución de su cubierta y su relleno, así como de la resistencia gástrica del IFA. La cápsula también debe proteger al IFA durante el almacenamiento, liberándolo únicamente en el momento y el lugar del cuerpo adecuados tras su consumo. Sin embargo, los geles blandos pueden ser sensibles al calor y la humedad durante el almacenamiento, afectando a la vida útil3. Con el fin de impedir la inestabilidad y permitir la liberación óptima del IFA, la migración de solutos y la minimización de la reticulación pueden evitarse escogiendo una gelatina compatible con las características adecuadas; además, la resistencia gástrica puede gestionarse con la adición de una capa de biopolímero.

Carácter inerte de la cubiertaUno de los principales desafíos es que los geles blandos son sistemas muy dinámicos. La migración física de los componentes entre la cubierta y el relleno, además de entre el entorno externo y la cubierta, así como la aparición de reacciones físicas y químicas entre los componentes de la cubierta y el relleno, pueden provocar inestabilidad, fragilidad y debilidad en la cubierta, e incluso una pérdida de forma que puede afectar a la protección del IFA frente a la oxidación y causar una posible recristalización.

RELLENODE BAJA

HUMEDAD

Cubierta -35%

Figura 4: Migración de agua enuna cápsula rellena de PEG inmediatamente después de la encapsulación.

Los sistemas basados en PEG, por ejemplo, muestran un gradiente en los niveles de humedad entre el relleno de PEG hidrofílico y la cubierta. Esto provoca la migración del agua tras la encapsulación y una inestabilidad posterior, lo que reduce la eficacia de la cápsula. Sin embargo, esto puede evitarse eligiendo con cuidado las técnicas de procesamiento de la gelatina y la formulación de la cápsula.

ReticulaciónLa reticulación (es decir, la formación de enlaces químicos fuertes entre las cadenas de gelatina) puede provocar que la cubierta se vuelva dura, gomosa e insoluble, afectando a la estabilidad del gel blando. Las investigaciones han revelado que ciertos parámetros, como la distribución del peso molecular de la gelatina, pueden afectar a la capacidad de la gelatina para reticularse; sin embargo, las gelatinas personalizadas pueden evitar la reticulación y la inestabilidad consiguiente (Gráfico 4). Rousselot ha desarrollado un protocolo capaz de prever el comportamiento de la gelatina en presencia de agentes reticulantes para ayudar a la industria farmacéutica a elaborar la gelatina óptima para su producto de gel blando.

Reactividad alta

Vis

cosi

dad

Reactividad bajaReactividad de reticulación

Gráfico 4: Efecto de los diferentes tipos de gelatina en la reticulación en presencia de aldehídos. Un aumento marcado de la viscosidad corresponde a una mayor reticulación (Estudio interno de Rousselot, Laboratorio de Aplicaciones de Ghent, octubre de 2016).

3 Shanker G and Tabibi E. Water insoluble Drug Formulation, 2nd Edition, CRC Press 2008

LIBERACIÓNÓPTIMA DEL IFA

6

7

CONCLUSIÓN

La fabricación de geles blandos con base de gelatina de alta calidad que cumplan los requisitos de uso final y las demandas de los consumidores, así como las estrictas regulaciones del sector, es un desafío complejo para los fabricantes de productos farmacéuticos. Un profundo conocimiento del mercado de los geles blandos y el proceso de producción de cápsulas es clave para elegir la gelatina correcta para una formulación óptima, un proceso de producción eficaz y una liberación de IFA efectiva. Rousselot puede proporcionarle el apoyo necesario para el éxito.

EL LÍDER MUNDIAL EN PRODUCCIÓN DE DE GELATINA NATURAL Y PÉPTIDOS DE COLÁGENO Rousselot, líder mundial en producción de péptidos de gelatina y colágeno naturales, ofrece a las CDMO del sector farmacéutico un amplio rango de productos y soluciones de gelatina de primer nivel, además de experiencia e innovación en la fabricación de geles blandos. Colaborar con el equipo de Rousselot significa beneficiarse de nuestro impresionante historial, con más de 125 años de experiencia internacional en la producción y aplicación de gelatina farmacéutica. Los clientes tienen acceso a un servicio integral y unos conocimientos excepcionales del mercado de los geles blandos, ayudando a eliminar los riesgos en la fabricación, maximizando la producción en todas las etapas del proceso y ahorrando costes.

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Rousselot garantiza una calidad, una seguridad y una trazabilidad consistentes para la creación de la gelatina perfecta y el éxito de

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1 Global Industry Analysts, Inc, Gelatin a Global Strategic Business report, Nov 2016

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