inflamación crónica de bajo grado 2015-2

Inflamacin Crnica de Bajo Grado. 2. Sesin de integracin 2015-2

Dr. Octavio Rodrguez Corts,

Inmunologa Mdica,

Escuela Superior de Medicina, IPN.

Introduccin. INFLAMACIN.

Del. Latn inflammatio y ste del griego empyresis

Empyresis: rgano hinchado y caliente

Aulus Cornelius Celsus

Rubor Calor Hinchazn Dolor

John Hunter (1728-1793). Mdico ingls.

Inflamacin, proceso celular cuya funcin es: 1. Mecanismos de defensa. 2. Proceso reparativo.

Virchow.

Introduccin.

Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso infeccioso o dao tisular.

Introduccin.

Inflamacin aguda e inflamacin crnica

INFLAMACIN AGUDA

INFLAMACIN CRNICA

Infeccin Dao tisular

Infeccin Dao tisular Obesidad Ateroesclerosis

Inflamacin: acumulacin de leucocitos y protenas plasmticas y plasma, provenientes de la sangre hacia el tejido extracelular, en que esta ocurriendo un proceso infeccioso o dao tisular.

Dao tisular

Infeccin

Traumatismo

Introduccin.

Rubor Calor Hinchazn Dolor

Introduccin.

Inflamacin aguda

Microorganismo, virus, etc. (Dao tisular)

Extravasacin de leucocitos y plasma (inflamacin)

Mediadores inflamatorios (TNF-)

Actividad microbicida

6-12h

Inductores PAMPs DAMPs

Sensores (PRRs)

Clulas: fagocitos residentes tisulares,

epiteliales

Efectores: TLR-4 NLR CLR RIG PCR

TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-I

LPS PG Glucanos Material gentico viral Fosforilcolina

Macrfagos, mastocitos, dendrticas, epitelio

INFLAMACIN AGUDA

Efectos locales y sistmicos de las citocinas pro-inflamatorias.

Endotelio vascular. TNF-, IL-1

IL-8

Respuesta inmunolgica innata. Estallido respiratorio

Mf

TLR-4

Fagolisosoma

Hidrolasas cidas

ROS (O2

-, H202, OCl-)

RNS (ONOO-)

O2-

NADPHox

O2- H2O2

SOD

H2O2 OCl-

MPO

Cl-

O2

Arg Citrulina + iNOS

NO

-ONOO H2O2/O2

-

IL-6 en hgado: PCR, MBL

Respuesta inmunolgica innata. Protenas de fase aguda. Complemento.

Lisis celular (MAC) Opsonizacin( C3b, C5b)

Inflamacin, reclutamiento de neutrfilos y activacin de mastocitos ( C3a, C5a)

Inflamacin aguda

Microorganismo, virus, etc. (Dao tisular)

Extravasacin de leucocitos y plasma (inflamacin)

Mediadores inflamatorios (TNF-)

Actividad microbicida

6-12h

Conexin entre la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.

Inicio de la respuesta inmunolgica innata y adaptativa.

Fases de activacin de la respuesta adaptativa celular

Activacin de linfocitos T.

IL-4

Tercera seal. Influencia de la inflamacin en la activacin de linfocitos T

Perfiles de activacin celular de la respuesta inmunolgica adaptativa.

Efecto de la respuesta adaptativa en la innata.

IL-12 IFN-

Arg Citrulina + iNOS

NO

-ONOO H2O2/O2-

MHC-II/ TAP/Procesamiento y presentacin de Ag

Mf IFN-

Nature 2008 453:314

24 48 h

2 10 das

1 12 meses


INFLAMACIN AGUDA


TNF-

Microorganismos patgenos, virus, gusanos, toxinas,

crecimiento tumoral

Microorganismos de la biota, virus no lticos,

proliferacin acelerada homeosttica

DAMPs: patrones moleculares a peligro (danger)

La respuesta innata se activa frente al peligro.


INFLAMACIN AGUDA


INFLAMACIN CRNICA


Moo. Extracelulares. Infeccin de curso agudo

Eliminacin de moo. Generacin de memoria. Regulacin negativa de la respuesta inmunolgica

T I E M P O

Moo. intracelulares. Infeccin de curso crnico

NO se logra la eliminacin de moo. Generacin de memoria. NO regulacin negativa adecuada de la respuesta inmunolgica Hipersensibilidad

T I E M P O

La infeccin con Brucella induce formacin de granulomas.

Inflamacin crnica y formacin de granulomas.


INFLAMACIN AGUDA

INFLAMACIN CRNICA



Complicaciones de la obesidad.

OBESIDAD

Resistencia a la Insulina

DMT2

Sx. metablico

Ateroesclerosis

Hipertensin

Infartos

Hotamisligil GS. 2006

OBESIDAD

Ingesta calrica

Gasto energtico

Genticos Ambientales

IMC > 30

Obesidad

Obesidad.

ENSANUT, 2012

400, 000, 000 de adultos con obesidad. WHO. 2011

Tejido adiposo blanco.

Composicin celular del tejido adiposo. Adipocinas: sensibilizacin vs. proteccin.

Mastocitos. Tincin c/ triptasa.

rgano para la reserva y almacenamiento de energa. Productor de hormonas y adipocinas.

(Nelson y Cox, 2009; Gmez y Urdampilleta, 2012; Rang et al., 2008; imagen () modificada de Saltiel y Kahn, 2001)

De esta forma, las clulas sensibles a la insulina , como el adipocito, capta glucosa y controla la glicemia.

Inflamacin y obesidad.

Inflamacin crnica de bajo grado en obesidad

(metainflamacin). Desregulacin inmunolgica.

Hotamisligil GS. 2006

RT-PCR mRNA

Tejido adiposo

Bazo


Western Blot

Adipocitos tratados con mrTNF-


Glicemia en ratones tratados con anti-TNF-

fa/fa ratas diabticas. 3d tto


JCI. 1995

Tejido adiposo Tejido adiposo

y la Inmunologa,

ap?


cul es la relacin entre las citocinas proinflamatorias y la IR?

El TNF-, la IL-6 y las cidos grasos saturados inducen un estado de RI.


Pro-inflamatorios: Itgax, Tnfa, Il6, Nos2, Apoe Anti-inflamatorios: Il10, Ym1/Chi3l3, Arg1, Mrc2, Mgl1, Mgl2


Macrfagos activados en forma alternativa: M2

MRC-2: Receptor de manosa C tipo 2 Chi1l3

MGL-1: Macrophage galactose N-acetilgalactosamine-specific lectin 1 y2.

Quitinasa 3 like 3

IL-10


Modelo

Lumeng, Bodzin y Saltiel, JCI. 2007

Hipertrofia de adipocitos

la inflamacin

induce obesidad?

La obesidad

induce inflamacin

o

Qu situaciones hacen entrar en estrs al R.E?: Estados fisiolgicos que incrementen la demanda del plegamiento proteico. Estmulos que alteren este proceso. Fluctuaciones en energa y nutrientes. Hipoxia Infecciones virales

Estrs del retculo endoplsmico como inductor de metainflamacin.

ER: sitio del plegamiento ( folding )de las protenas y almacn citoplasmtico de Ca2+

Protenas con un folding adecuado

Protenas SIN un folding adecuado

Zhang, 2008. Hotamiligil, 2010. Martinon, 2012.


BiP BiP BiP

UPR: Unfolding Protein Response

Lumen R.E

Citosol PERK IRE1

ATF6



UPR (unfolding-protein response): ATF-6, IRE-1, PERK

Protenas con un folding adecuado Supervivencia

celular

Mejorar el folding



y la inflamacin?

TNF- IL-1 IL-6



Alteraciones de Ca2+ en el RE tambin participan en la generacin de metainflamacin.



Las citocinas pro-inflamatorias generan estrs del R.E

Sntesis proteica o

Almacenamiento de Ca2+

Estrs del R.E.

Activacin de NF-B

TNF-, IL-1 e IL-6

Metainflamacin Inflamacin crnica

de bajo grado: Resistencia a la

insulina

Hipertrofia de adipocitos, hipoxia, necrosis: inflamacin


Sistema Inmunolgico

Citocinas proinflamatorias Tejido

adiposo

TNF- Adipocinas

Resistencia a la insulina


LEPTINA

Leptina

Supresores del apetito

Estimulantes del apetito

Tejido adiposo

S A C I E D A D


LEPTINA J Immunol, 2001.

Receptor de leptina

Cuantificacin de TNF- e IL-6 en cultivo de

PBMNC-MLR (ELISA)

Monocitos productores de TNF- e IL-6 (FACS)

MAPKKK


Sistema Inmunolgico

Citocinas proinflamatorias

(TNF-)

Tejido adiposo

Leptina (otras)

Resistencia a la insulina

TNF-


OBESIDAD

Resistencia a la

Insulina

DMT2

Sx. metablico

Leptina

TNF- e IL-6

Macrfagos

Lf.T

TNF-

IL-1

IL-6

IFN-


JAMA, 2001.

< 0.14 0.15 a 0.48 > 0.48

[mg/dL]

1.018 1.019 a 1.757

>1.757

[pg/dL]

188 mujeres Dx. con DMT2 , con 362 controles compatibles en sexo, edad y estatus alimentario.

Respuesta inmune alterada en alteraciones metablicas

Clulas fagocticas

Hiperglicemia Hiperinsulinemia

Hiperlipidemia Adipocinas

Otros

tendra por qu alterarse la funcin de las clulas fagocticas?

Ya leyeron los artculos?

Listos para el segundo parcial?

Muchas gracias por su atencin!

[email protected]

inflamación crónica de bajo grado 2015-2

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