Xavier Forns

Servei d’Hepatologia, Ciberehd, IDIBAPS

Curso Práctico de Trasplante de Órganos Sólidos

Barcelona 16-18 Marzo 2011

Genética y Trasplante

La infección crónica por el VHC es la indicación más frecuente de trasplante hepático.

Desgraciadamente, la recurrencia es universal y evoluciona a formas graves de forma frecuente.

El tratamiento antiviral tiene una eficacia limitada y se asocia a numerosos efectos adversos.

Recurrencia de la hepatitis C en el post-TH

Eficacia del tratamiento con interferón pegilado y ribavirina

Tratamiento de la hepatitis C en el post-TH

Neff

Berenguer

Oton

Mukherjee

Fernandez

Picciotto

Angelico

Carrión

n

57

36

55

39

47

61

42

54

Tipo estudio

R,U

R, U

P,U

R,U

P,U

P,U

P,C

P,C

D/C (%)

31

47

29

43

21

15

33

39

SVR (%)

14

50

44

33

23

28

33

33R, retrospectivo; U, no controlado, P, prospectivo; C, controlado

rs12979860 (CC CT/TT) : SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3)

rs8099917 (TT, GT/GG): SNP cromosoma 19, cerca del gen IL28B (IFN λ3)

IRF9

IL10βR IL28αR

TYK2 JAK1S

TA

T1

ST

AT

2

ISG

Cr19

IL28B IL28A IL29

rs12

9798

60 C

/T

rs80

9991

7 G

/T

IFN-α

IFN-β

Cromosoma 19

ISG

IFN-α

IFN-β

ARN-VHC

IRF3

IRF7

IFN-λ3

IFN-λ3

Patogenia IL28B y respuesta al tratamiento antiviral

Mayor RVS

CC

TT

Menor RVS

IL28B y respuesta al tratamiento antiviral

Suppiah et al, Nat Genet 2009

Ge et al, Nature 2009Balagopal et al, Gastro 2010

Coto-Llerena et al, Am J Transpl en prensa

rs12979860

rs8099917

CT/TT

GT/GG

IL28B podría asociarse también con la respuesta antiviral en la recurrencia de la hepatitis C post TOH

¿Papel donante/receptor?

Resultados: predictores de respuesta

Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV

Charlton et al, Hepatology 2011

0

20

40

60

80

100

58%47%

% S

VR

CC CT TT Receptor IL28B

P=0.4

P< 0.01

n=19 n=30 n=11

0%

0

20

40

60

80

100

59%

30%% S

VR

CC CT TT

Donante IL28B

P=0.03

P=0.04

0%

n=29 n=27 n=4

Resultados: predictores de respuesta

Charlton et al, Hepatology 2011

Receptor

Donante

CC

CC

CC

CT/TT

CT/TT

CC

CT/TT

CT/TT

0

20

40

60

80

100

n= 7 n= 12 n= 22 n= 19

86%

42%

50%

16%

% S

VR

P=0.009

Genotipo de IL28B de donante y receptor: 65 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV

Resultados: predictores de respuesta

Coto-Llerena et al, Am J Transpl 2011

Receptor

Donante

CC

CC

CC

CT/TT

CT/TT

CC

CT/TT

CT/TT

p < 0,001

Genotipo de IL28B de donante y receptor: 103 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV

0

20

40

60

80

100

n= 14 n= 8 n= 37 n= 44

78%

50%

27%32%%

SV

R

Caso clínico 1

Paciente varón 48 años.

TOH por CH por VHC 2007

Biopsia al año del TH: F3

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1a

CV: 4.345.000 IU/mL

DM tipo II insulinodependiente

Paciente mujer 70 años.

TOH por CH por VHC 2001

Biopsia a los 8 años del TH: F2

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1b

CV: 8.998.000 UI/mL

Hb basal: 9,5 g/dL

Solicitarías IL28B del receptor? Solicitarías IL28B del receptor?

Caso clínico 2

IL28B receptor: CT IL28B receptor: CC

Determinación SNP IL28B

En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante?

A- Linfocitos del donante guardados

B- Biospsia hepática al año (caso 1) o a los 8 años (caso 2) del TH

C- Biopsia hepática reperfusión

Solicitarías IL28B del donante?

Determinación SNP IL28B

En qué material determinarías el polimorfismo IL28B del donante?

Coto-Llerena et al. (en revisión)

1-

2-

1-

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1-

2-

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Ciclo (número)Ciclo (número) Ciclo (número)

Rn R

n

Rn

A) Recipient B) Donor C) Follow-up Biopsy

C

T

C

T

C

T

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Caso clínico 1 Caso clínico 2

Paciente varón 48 años.

TOH por CH por VHC 2007

Biopsia al año del TH: F3

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1a

CV: 4.345.000 IU/mL

DM tipo II insulinodependiente

IL28B receptor: CC

Paciente mujer 70 años.

TOH por CH por VHC 2001

Biopsia a los 8 años del TH: F2

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1b

CV: 8.998.000 UI/mL

Hb basal: 9,5 g/dL

IL28B receptor: CT

Solicitarías IL28B del donante? Solicitarías IL28B del donante?

IL28B donante: CC

Farmacogenética en el trasplantado hepático

Podrías solicitar algún otro tipo de marcador genético antes de iniciar el tratamiento en estos pacientes ?

La anemia inducida por el tratamiento antiviral (en especial RBV) es la primera causa de suspensión del tratamiento antiviral en TH.

GWAS: dos polimorfismos en el cromosoma 20 (gen ITPA, inosín trifosfatasa) se asocian a la deficiencia de esta enzima.

IPT confiere protección frente a la anemia secundaria a RBV al substituir la deplección de GPT.

Fellay et al., Nature 2010

Polimorfismos gen Inosin-trifosfatasa ITPA (cromosoma 20)

0

20

40

60

80

100

48%

19%

%0

CC AC AA n=1010 n=252 n=18

0

20

40

60

80

100

48%

4,5% %0

CC CA AA n=1114 n=156 n=10

rs1127354 rs7270101

Predictores de desarrollo de anemia asociada a RBV

Fellay et al., Nature 2010

Bajada Hb > 3 g/dL (sem. 4 tratamiento)

Determinación variantes gen ITPA en pacientes tratados con Peg-IFN y RBV (estudio IDEAL).

Caso clínico 1

Paciente varón 48 años.

TOH por CH por VHC 2007

Biopsia al año del TH: F3

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1b

CV: 8.998.000 UI/mL

IL28B receptor: CT

Hb basal: 9,5 g/dL

SNP rs1127354 : AA 0

8

9

10

Hem

og

lob

ina

(g/d

L)

Car

ga

vira

l (l

og

10IU

/mL

)

103

104

106

10711

102

Semanas tratamiento

2 4 6 8 10 12 48

105

Peg IFN alfa 2b 100 µg/w

Ribavirina 400 mg/12 h

< 10 IU/mL

72

Caso clínico 2

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1a

CV: 4.345.000 IU/mL

DM tipo II insulinodependiente

IL28B receptor: CC

Paciente mujer 70 años.

TOH por CH por VHC 2001

Biopsia a los 8 años del TH: F2

IL28B donante: CC

PegIFN alfa 2b 100 µg/w

Ribavirina 400 mg/12 h

0

8

9

10

Hem

og

lob

ina

(g/d

L)

Car

ga

vira

l (l

og

10IU

/mL

)

103

104

106

10711

102

Semanas tratamiento

2 4 6 8 10 12 48

105

72

EPO

Cinética precoz RNA-VHC y polimorfismo IL28B

Thompson et al., Gastroenterology 2010

Semanas

0 2 4 121086

-1

-3

-5

Baj

ada

HC

V-R

NA

TT

CT

CC

Análisis de pacientes estudio IDEAL caucásicos (n= 1171)

0

20

40

60

80

100 85%

CC CT TT

66%76%

31%

100%

24%

115 291 29 527 6 123

RVR

Non- RVR

SV

R e

n f

un

ció

n

RV

R y

IL28

B

Caso clínico 2

Estado pre-tratamiento.

Genotipo 1a

CV: 4.345.000 IU/mL

DM tipo II insulinodependiente

IL28B receptor: CC

Paciente mujer 70 años.

TOH por CH por VHC 2001

Biopsia a los 8 años del TH: F2

IL28B donante: CC0

8

9

10

Hem

og

lob

ina

(g/d

L)

Car

ga

vira

l (l

og

10IU

/mL

)

103

104

106

10711

102

Semanas tratamiento

2 4 6 8 10 12 48

105

Peg IFN alfa 2b 100 µg/w

Ribavirina 400 mg/12 h

< 10 IU/mL

72

EPO

Unidad Hepatología

José A Carrión

Gonzalo Crespo

Stella Martínez

Graciela Castro

Concepció Bartres

Zoe Mariño

Miquel Bruguera

Josep Costa

Jose M Sánchez-Tapias

Miquel Navasa

Xavier Forns

Sofia Pérez del Pulgar

Laura Mensa

Mairene Coto

Patricia González

Georgios Koutsoudakis

Jakub Dragun

Laboratorio

0

20

40

60

80

100

54%

11%

% S

VR

TT TG/GG

Receptor IL28B

0

20

40

60

80

100

44%

9%

TT TG/GG

Donante IL28B

0

20

40

60

80

100

56%

10%

%0

TT TG/GG

Fukuhara et al, Gastroenterology 2010

Rec

Don

Resultados: predictores de respuesta

Genotipo de IL28B de donante y receptor: 67 pacientes TH tratados con Peg-IFN +RBV

n=39 n=17 n=22 n=11 n=18 n=10 n=5

TT TG/GG

TG/GG

TTTG/GG

TT