fisiologia de la coagulacion
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Hemostasia: Mecanismo de defensa proteger la integridad del sistema vascular despues de una lesion tisular.
Finalidad: Detener el sangrado cuando un vaso sanguineo, de mayor o menor calibre, se ha roto.
Conceptos basicosConceptos basicos
Mecanismos de la Mecanismos de la hemostasiahemostasiaMecanismos:- Espasmo vascular o vasoconstriccion Neurogenos reflejos Espasmo miogeno local Factores humorales
- Formacion de un tapon plaquetario
- Coagulacion de la sangre -Restaurar circulacion
Hemostasia PrimariaHemostasia PrimariaFase Vascular: Propiedades del endotelio:
Anticoagulantes
-Moleculas analogas a la heparina =la antitrombina III, inactivan la trombina, al factor Xa. y otros-Trobomodulina: Se une a trombina, activa la proteina C y esta inactiva los factores Va y VIIIa..
Procoagulantes
-IL1 y TNF alfa= Sintesis de factor tisular-Sitio de union a formas activas de factor aIX aX
Fibrinolotico=t-PA activa plasminogeno
Hemostasia PrimariaHemostasia PrimariaFase vascularVasoconstriccion: Depende de la integridad vascular
• Serotonina plaquetaria
• Endotelina• TxA₂• Ausencia de ON• Ausencia de
PGI2
• Espasmo vascular inmediato ante injuria• Local y refleja (SNC)• Disminucion del diametro del vaso
Fase Vascular:
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Fase Plaquetaria Plaquetas:•Celulas enucleadas de 1-2 micras•Generadas en la medula osea x fragmentacion de los megacariocitos, por estimulo de la trombopoyetina
•Circulan en forma no activa, expresando pocas moleculas•En sangre 150-440 x10⁹.•Vida media: 7-10 dias.
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Fase Plaquetaria•Fibras de colageno•Plaquetas circulante se adhieren •Cierre el defecto endotelial •Cambios metabolicos, que promueven la continuidad de la hemostasia
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Reaccion plaquetaria
Adhesión plaquetaria
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Dominio A1
PlaquetasProt. Mac 1
I,III, VI
Adhesión plaquetaria
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Fosfatidilserina=>protrombinasa=>Trombina
Secrecion plaquetaria. La union de agonistas tales como adrenalina, colagena o trombina a receptores de la superficie de las plaquetas, activa dos enzimas de membrana: fosfolipasa C y fosfolipasa A2. =>fosfolipido=FC y Ca=Trombina
Fosfolípidos
Ácido araquidónico
Fosfolipasa A2 Tromboxano A2
Reclutamiento
Ciclo-oxigenasa
Plaqueta
ATP
AMPc (-)Fosfolipasa C
Hidrolisis fosfatidilinositol 4.5 bifosfato (PIP2 )
(DAG) e (IP3).
Ca2+
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
PGG2 PGH2 TxA2 sintasa
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria• PAR 1: Receptor de siete dominios
transmembrana acopladoa proteina G,> señalizacion
• PAR 4 Contribuye a altas dosis de trombina, senalizacion lenta
Se activa mediante la escision de un 41 amino - acido peptido extracelular desde el extremo N-terminal del receptor
La eliminacion de este peptido resultados en un nuevo extremo amino-terminal , que actúa como un " ligando atado , " mediante la union a otra region de PAR1 con activacion y transduccion de señales .
TxA2: Activar más plaquetas, contraerá las células del músculo liso vascular.
Receptor de prostanoide tromboxano ( TP ) de la familia de los receptores G acoplados a la proteína .
Hay dos TP:TPα (dominante) y TPβ Diferencia en afinidad: Baja afinidad agregación de plaquetas y la secreción de gránulos , Alta afinidad cambio conformacional de plaqueta
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Gq: Activación de la PLC, IP3/DAG - Ca + / + cascada de señalización de PKC Agregación y la secreción plaquetaria
Gα12 13: senalizacion Rho, Cambios de forma de la plaqueta y agregacion. Gs:Activa adenilato ciclasa,aumento de AMPc
Gi:Inactiva adenilato ciclasa, disminucion de AMPc
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Tres mecanismos de inhibicion plaquetaria:1.Aumenta indirectamente AMPc por inhibicion de la fosfodiesterasa 3 ;AMPc +GMPc inhiben agregacion plaquetaria 2.GMPc inhibe la activacion de la fosfatidilinositol-3 cinasa que produce la activa de la GPIIb/ IIIa313.GMPc fosforila del receptor del TxA2 e inhibe su funcion.
Prostaciclina: Producida a través del sistema de la COX y la prostaciclina sintasa Efecto vasodilatadorReduce la activación y la agregación de las plaquetas manteniéndolas en un estado no activo.
Adenilato ciclasa plaquetaria =>Aumenta AMPc => fosforilación de la VASP(en ihibición de la GPIIb/IIIa3) e inhibición de la desgranulación plaquetaria
Agregacion plaquetaria:
Las plaquetas activadas expresan receptores para el fibrinogeno y comienzan a agregarse para formar una red en la que se atrapan eritrocitos y leucocitos
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
ADP TA2TrombinaPGI2
On
Tres efectos principales: 1)Secrecion del contenido de los granulos intracelulares de la plaqueta; 2) Exposicion de receptores de superficie para las proteinas plasmaticas (particularmente fibrinogeno y factor de vW)3) Alteracion de la estructura lipidica de la membrana plaquetaria, que interacciona con factores de la coagulacion plasmatica.
Hemostasia PrimariaHemostasia Primaria
Coagulacion: Tiene como finalidad formar trombina para convertir fibrinogeno en fibrina y reforzar tapon hemostasico primario .
REACCIÓN CATABOLIZADA POR TROMBINA con su precursor PROTROMBINA
FIBRINÓGENO → FIBRINA
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Factores de coagulación
◦ Proteínas que participan en la formación del
coagulo
◦ 13 factores
◦ Necesitan de cofactores para su activación
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Todos son sintetizados en higado◦ Factor Von W
Megacariocitos y celulas endoteliales
Factores dependientes de vitamina K ◦ II
◦ VII
◦ IX
◦ X
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Historia
1730, Primera descripcion
1800, Modelos de coagulacion
1834=>Trombina
1900 , Factores de coagulacion
1964, Cascada de MacFarlane: La coagulacion =
una serie de pasos de activacion proteolitica
secuencial
◦ Entender problema de formacion del trombo.
◦ Dos vias
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Extrínseca
◦ Factor tisular
◦ Factor VII
Intrínseca
◦ Factores: XII,XI,IX,VIII
Factor x
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
proenzima =>proteasa activa,
SISTEMA DE CALICREINAS-SISTEMA DE CALICREINAS-CININASCININASLa precalicreina esta
presente en el plasma como un precursor inactivo de la enzima proteolitica calicreina.
El sustrato es el cininógeno ( una alfa globulina plasmática)
La precalicreina se puede convertir en la enzima activa de diversas formas
Formas de cininógeno:
1.Cininógeno de alto peso molecular (110,000)
2.Cininógeno de bajo peso molecular (70,000)
1994
◦ Huston ( Schafer et al.)
◦ Carolina del Norte (Monroe et al.)
Presentacion de una nueva cascada
Conceptos que tenian en cuenta la
homeostasia plaquetaria , superficie de
membrana y factor tisular
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
RECEPTORES DE LAS RECEPTORES DE LAS CININASCININAS B1, inducibles( inician
respuestas inflamatorias y dolorosas)
Ausentes en la mayoria de los tejidos normales
Inducibles en pocas horas en condiciones de inflamacion y lesion tisular
Las citoquinas como la IL-1 son las responsables de esta induccion
Responden al metabolito de la bradicina;des-Arg-bradicinina
Funciones en la inflamacion y la hiperalgesia
B2 , constitutivos;
Estan presentes en la mayoria de las celulas y los tejidos normales y son activados por bradicinina y calidina, pero no por el metabolito de la bradicinina
Vasodilatacion, aumento de la permeabilidad vascular, transporte electro genico, estimulacion de terminaciones sensoriales
Nueva cascada
◦ Teoria del factor tisular: Complejo factor tisular
factor VII participan en activación del factor X
◦ Proceso realiza en tres fases
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Presenta la formacion de fibrina:
◦ Coagulacion (trombina)
◦ Actividad de la plaqueta
Unión de dos factores Generan la formación del coagulo
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Cascada de coagulacionCascada de coagulacion
Fase inicial
◦ Complejo factor tisular-factor VII
Activan de forma indirecta factor IX
Activando factor X Activación de protrombina en trombina
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Fase de amplificacion
Trombina formada
Activacion de factores XI, VIII, y VCalcio de sangre y fosfolipidos
Acelera la activacion plaquetariaSimultaneamente se generan procesos en superficie de plaqueta para su activacion
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Fase de propagacion
Activacion de factor X
Formacion de complejo protombinasa
Formacion de trombina
Activacion de plaquetasActivacion de los cofactores V (FV) y VIIIActivacin de factor XIII y TAFI
Hemostasia secundaria Hemostasia secundaria
Complejo tenasa VIIIa IX a
Cascada de coagulaciónCascada de coagulación
Fases Células Proteínas de coagulación
Iniciación MacrófagosFibroblastosendotelio
Factor tisular Factor VIIFactor IX
Amplificación Plaquetas Factor VFactor VIIIFactor X
propagación plaquetas Factor Xtrombina
La fibrinolisis: Disolucion de coagulos previene el deposito de fibrina en el vaso o e una cicatriz
Destruccion del coagulo (fibrinolisis)
Activador tisular y activador tipo urocinasa
residuos de lisina
Sistemas Anticoagulantes Naturales
Inhibidor de la vía del Factor tisular (TFPI)
Antitrombina
Proteina C/S
Mecanismos de controlMecanismos de control
Sistema heparan sulfato-antitrombina III
◦ Antitrombina III
Proteasa inhibitoria plasmatica
Inhibe trombina y factor Xa
Inhibe factores XII y XI activados
Inhibición de trombina y factor Xa es la base de acción de heparina
Mecanismos de controlMecanismos de control
Proteina C y proteina S
◦ Activacion por sistema trombina trombodulina
◦ Degrada factor V y VIII
Responsables de protombinasa
Mecanismos de controlMecanismos de controlTrombodulina
◦ Trombodulina ( proteína transmembrana)
◦ Unión de trombina
Mecanismos de controlMecanismos de control
Inhibicion de factor de crecimiento tisular
Inhibición de factor XaInhibición de factor VII
Proteasa plasmática Sintetizada en
microvasculatura20% asociado a
lipoproteinas
Proteasa plasmática Sintetizada en
microvasculatura20% asociado a
lipoproteinas
Mecanismos de controlMecanismos de control
Prostaciclina
◦ Inhibe la agregacion plaquetaria
◦ Induce vasodilatacion
◦ Via de acido araquidonico
Mecanismos de controlMecanismos de control
Ciclooxigenasas
◦ Cox1- Cox2
◦ Cox 2
Generadora de Prostaciclina
Inducida por:
Factores de crecimiento.
Citoquinas de macrofagos