FISIOLOGIA CLASE 1

Cual es el mecanismo por el cual ocurren los procesos biológicos, y eso hace que sea bastante amplia el área de la fisiología, vamos desde células hasta poblaciones de seres humanos.

La fisiología en general lo que hace nuestro cuerpo es generar un microambiente interno que le permite responder a los cambios del medio externo y que no afecten directamente a la célula.

Todo lo que hay fuera de nosotros pH, humedad etc. mataría a las células, lo que hace nuestro cuerpo es crear un microambiente para que las células no se den cuenta de lo que pasa en el medio externo e interno.

Por lo tanto, si nosotros no comemos y hay falta de glucosa o cambio de pH, obviamente nosotros tenemos que ser capaces de cambiar el medio interno lo suficientemente rápido para que solo algunas células mueran.

Este equilibrio constante se denomina homeostasis, la homeostasis es un eq dinámico que se está moviendo constantemente que nos permite regular todas las variables (pH, glicemia, sodio), es también el proceso por el cual nosotros regulamos podemos aumentar o disminuir una variable compensando su aumento o disminución, por ej. Si nosotros no comemos y tenemos hambre eso no quiere decir que no haya glucosa en nuestra sangre, el cuerpo es capaz de producir glucosa hay enzimas que realizan esto y producen glucosa hepática para que no nos desmayemos, la enfermedad va a ocurrir cuando no se pueda llevar a cabo la compensación, cuando no se pueda mantener el equilibrio.

Nosotros tenemos muchas variables reguladas, pH, oxigeno, y se fijan los rangos normales son extremadamente estrechos por ej. El calcio es entre 4,5 y 5,5 m EQ/L.

Para poder contar las variables tenemos que tener un sistema capaz de señalizar, alguien tiene que ser capaz de censar por ej. El calcio y aumentar el calcio o disminuirlo.

Estas señales corresponden a lo que llamamos el feedback y puede ser positivo o negativo, el feedback positivo o negativo depende de cuál es el resultado final, si el resultado final es aumentar una variable se va a llamar feedback positivo, si el resultado final es disminuir una variable va a ser negativo.

Por ej. Aquí tenemos la temperatura corporal, sube, baja, sube si sudamos mucho va a empezar a bajar la temperatura eventualmente vamos a tener que empezar a generar calor cual es el órgano principal que genera calor? La musculatura esquelética ; el rol de la musculatura es responsable del calor cuando Uds. no se están moviendo , es responsable en un 30% del calor corporal la razón es muy simple , tiene mucha vascularización ;estas señales que producen una respuesta compensatorio son los feedback En glicemia vamos a ver hormonas que van a estar encargadas de que se libera glucosa en la sangre o que se saque glucosa de la sangre y se introduzca o a la célula o sea convertido por ej. En glucógeno para poder disminuir la glicemia.

En el caso de comer : aumenta la glicemia , los asjdhasda pancreáticos, producen insulina la insulina va a producir que la célula tome la glucosa y por lo tanto va a bajar la glicemia.

En el caso de que nosotros no comamos se va a producir una disminución de la glicemia esto va a activar en el páncreas la liberación del glucagon y el glucagon va a producir un aumento de la glicemia.

Nuestras señales feedback pueden ser positivas o negativas.

El feedback positivo es lo mismo que el feedforward?

Para poder entender como regulamos dijimos que requerimos señales para poder tener señales que nos permitan hacer el feedback necesitamos membranas, y necesitamos receptores que sean capaces de recibir esas señales y responder a ellas, eso nos lleva a ver la membrana plasmática, que es una bicapa de fosfolipidos que tiene proteína, que es un mosaico fluido y su función principal es separar el medio interior de la célula al extracelular, también es critica esa separación para poder transportar todos los nutrientes de la célula, también es esencial esa separación para poder responder a señales de cambios dentro y fuera de la célula.

Dentro de las proteínas de membrana vamos a tener proteínas integrales, periféricas y glicoproteínas , y tenemos que las glicoproteínas pueden estar asociadas a fosfolipidos, otras pueden atravesar la membrana.

Ya que la solución principal biológica en que esta disuelto todo es agua, si Uds. quisiesen hacer una membrana capas de separar el liquido intracelular del extra, la membrana tendría que hacer hidrofobica, por eso la membrana tiene en su interior fosfolipidos, tiene una cabeza y una cola la cola parte interior de la membrana es hidrofobica eso va a permitir que aquellas moléculas que sean hidrofilicas puedan interactuar con las cabezas que son hidrofilicas pero no atravesar la membrana.

Para que una molécula pueda atravesar una membrana , si es una molécula hidrofobica pequeña no debería tener problemas para atravesarla, pero si nosotros queremos que moléculas hidrofilicas atraviesen la membrana, tenemos que ser capaces de generar un tipo de túnel con un medio hidrofilico a través de la membrana , entonces yo voy a necesitar al menos que los aa de las proteínas le permitan el paso , los aa están organizados de formar mas desgenerada , un espacio hidrofilico dentro de la membrana , por eso que las proteínas de membrana que son integrales ósea que atraviesan uno asume que permiten el paso de cosas.

Diapo 11 ¡!!!!!! Entera

Receptores extracelulares y señalización intracelular

Saber de memoria : existen dos tipos de señalización , por señalización entendemos ciertamente como se traduce una señal en una célula, lo que se llama el tipo de receptor es una señal

ionotropica que como die su nombre iono implica un cambio o un movimiento puede ser de iones a través de la membrana .

Y una segunda que se llama la metabotropicos como dice el nombre meta es una respuesta metabólica, de metabolitos , odas las respuesta metabotropicas se caract. Por tener un receptor , este interactúa con un tipo de receptor llamado proteína G, y esa proteína G puede activar o inhibir dependiendo de la vía a una enzima.

Las enzimas principales que veremos en este curso es la adenilato ciclasa ( se llama así porque va a ciclar amp para producir amp cíclico este va a actuar como una señal intracelular y va a gatillar una serie de eventos, que va a producir cambios metabólicos )

La otra enzima es la fosfolipasa C es una enzima de la membrana que por como su nombre lo dice, hace que rompa fosfolipidos para producir IP3 , y diacilglicerol el ip3 también va a ser una señal intracelular que va a gatillar vías metabólicas dentro de la célula, de hecho dentro de su rol el ip3 va a liberar calcio intracelular.

Por lo tanto, una hormona como neurotransmisor va a venir a la célula va a activar a su receptor y su receptor tiene dos alternativas o es ionotropico puede dejar entrar sodio calcio salir potasio , pero si es metabotropico puede ser que el receptor que va a activar a la proteína G y esta va activar o inhibir a adenilatro ciclaso para producir amp cíclico o la fosfolipasa C para producir ip3 diacilglicerlol.

La respuesta más rápida es la ionotropica, el efecto va a ser un cambio llamado potencial de membrana, en el caso de metabotropica la respuesta puede ser larga que puede durar hrs o días.

Como se transporta la molécula a traves de la membrana? Todas las membranas son semipermeables y no por eso no hay mov. En la membrana , en general las moléculas pequeñas como por ej. Los gases como el co2, oxigeno, nitrógeno las concentraciones que están normalmente pueden atravesar directamente la membrana , no obstante hay muchas moléculas que son primordiales en la vida que no atraviesan la membrana.

¿Las moléculas que están reguladas o están en diferente concentración dentro y fuera de la célula? Las que no pueden pasar libremente, si el oxigeno pasa libremente a traves de la membrana no se puede regular de que haya más oxigeno dentro o fuera porque esta libre, lo que si podemos regular es la cantidad de moléculas que no pasan directamente por la membrana, estas moléculas son criticas pero son muy importantes para la vida pero tenemos que asegurarnos que podemos asegurar su paso eso implica que tienen que pasar, en la diapo tenemos las diferencias de calcio por ej. entre el medio intra y extra. El sodio hay 142 vs 10 , eso quiere decir que si el sodio se transporta si tuviéramos un túnel atraves de la membrana entran o sale? Si hay 10 veces más afuera que adentro debería tender a entrar. El calcio entra o sale? entra. Ojo que las células guardan calcio pero no libre ¡ El potasio sale; si el potasio sale y el sodio entra, si la célula por un instante se hace permeable al sodio es decir que puede pasar sodio, se abre ese canal y

entra sodio la célula se hace más positiva o negativa? Positiva. Porque le está entrando mas carga positivo.

Si se abre un canal de calcio , el calcio tiende a entrar y la hace más positiva.

Cloruro tiene carga negativa, y entra , la célula se hace más negativa.

Potasio tiene carga positiva , sale , la célula se hace negativa.

En general si las moléculas pasan por difusión simple , dijimos que van a tender a pasar hasta que se igualen las concentraciones, dijimos que cuando había más sodio adentro que afuera va a tender a entrar, y va a tender a entrar hasta que se igualen las concentraciones y también la carga. si el paso de una molécula es libre puede pasar por difusión simple atraves de la membrana, el flujo tiene que ser lineal si yo pongo mas tiene que pasar más.

Cuando nosotros tenemos moléculas que no difunden espontáneamente por difusión simple que no son capaces de atravesar la membrana sola, necesitamos que haya una estructura proteica que les permita el paso, hay que generar un tipo de canal para las moléculas hidrofilicas, estos pueden ser canales iónicos o transportadores, los canales iónico permiten el paso de un ion , el transportador va permitir el paso de una molécula en particular, puede ser un ion particular o a una familia iónica especifica.

Por ej. los canales iónicos pueden abrirse o cerrarse, la velocidad del transporte va a depender del número de canales que obtengan, en la capacidad de los canales, por ej. si yo tengo una membrana y pongo un canal, que es capaz de permitir el paso de tres iones, si yo pongo un ion va a pasar uno, si yo pongo dos dos, si yo pongo tres tres , pero si yo pongo 5 van a pasar tres , el flujo entonces al principio antes de que se saturen los canales es más rápido.

Ejemplos : todos los canales que estén asociados a formación de membrana.

Todos los transportadores de canales son a favor de la gradiente electroquímica, se llama electroquímica porque equipara las concentraciones, por ej. si tuviéramos muchas moléculas con carga positiva que van de un lado a otro de la membrana van a tender a equiparar las concentraciones , ojo si yo las pongo dentro de un lado de la membrana carga más positiva que al otro ¿ va a tender entrar menos o mas de ese ion positivo? Menos porque hay repulsión de las cargas.

El soluto puede atravesar la membrana va a tender siempre a equiparar las concentraciones, no obstante no solo la concentración es importante también va en el equilibrio electroquímico, porque si tiene una carga le va a afectar su movimiento las cargas que están al otro lado. Por ej. si la molécula que va atravesando tiene carga positiva y el otro negativo va a tender a pasar más rápido pero si tengo carga positivas va a tender a entrar menos por repulsión.

Por eso se habla de equilibro electroquímico.

Luego tenemos el transporte activo, que corresponde al transporte en contra de su gradiente electroquímica, esto quiere decir que va a ir de un compartimiento de menor concentración a uno donde hay mayor concentración, como por ej. la bomba sodio potasio tpasa , por definición todo movimiento en contra de la gradiente electroquímica no ocurre en forma espontanea y requiere energía, la bomba sodio potasio como vamos a ver es la responsable de las papas fritas que se comen, es el mayor gasto energético que tiene la célula, la bomba toma el sodio de dentro de la célula y el potasio de fuera de la célula y lo mueve de vuelta, dijimos que hay mas sodio afuera, si hay mas sodio afuera la bomba lo que está haciendo es sacar el sodio de adentro y lo saca afuera. está tomando el potasio desde afuera y lo vuelve a meter adentro, lo hace por una razón obvia, porque si nosotros decimos que entra sodio sale potasio, y nadie vuelve a sacar el sodio o vuelve a meter el potasio, eventualmente la célula no debería tener diferencias entre el potasio y el sodio, si cada vez que se activa una célula se activa un canal entra sodio y entra sodio alguien tiene que bombear hacia afuera el sodio esa es la bomba sodio potasio atpasa , se llama bomba de potasio atpasa porque toma sodio toma potasio y rompe atp como energía para poder ocuparlo en contra de su gradiente, por lo tanto, hay gasto de atp.

Existen dos tipos de transporte activo el primario y el secundario, el primario o de la bomba sodio potasio atpasa, la bomba va a gastar energía química en forma de atp para poder bombear algo por ej. el sodio potasio contra su gradiente, el transporte activo secundario lo que va a hacer es que va a utilizar la energía de alguien más del paso a favor de la gradiente para mover algo contra su gradiente, en otras palabras por ej. ya que el sodio quiere pasar vamos a utilizar energía del paso del sodio a favor de su gradiente para mover algo en contra de su gradiente, por ej. así es como se transportan la mayoría de los aa en el intestino, no hay ningún esfuerzo gratis ¡! Jaja porque alguien siempre tiene que sacar el sodio que es la bomba sodio potasio atpasa por lo tanto, Uds. no están utilizando energía directamente pero finalmente no es gratis porque alguien tiene que pagar.

Además los transportes pueden clasificarse como uniporte, antiporte y sinporte.

Transporte de agua

Transporte de agua atraves de la membranas es por osmosis, en general si uno mira el movimiento si nosotros tenemos soluto aquí agua en el otro lado , el agua va a tender a moverse hacia donde está el soluto.

En general la presión osmótica corresponde a la energía o la fuerza que tenemos que aplicar sobre el volumen de donde está el soluto para que no se mueva el agua de un lado al otro, para que entendamos bien daré un ejemplo que está muy mal dicho, que no es cierto pero es para que lo entiendan como se mueve el agua, el agua no es un soluto por lo tanto, no se puede comportar como un soluto, por lo tanto, no les estoy diciendo que si el agua se comportara como soluto donde habría más moléculas de agua? Donde habría más moléculas de agua aquí o allá? Habría más moléculas de agua en el izq. o en el derecho? Izq. ¿?????porque aquí el soluto está tomando espacio, si fuese así que no estoy diciendo que es así, y el agua no se comportase como un soluto,

si hay mas moléculas de agua aquí y ,menos aquí haciendo donde querría moverse el agua? De la izq. hacia la derecha. Cuantas moléculas de agua se moverían de aquí a allá? Más o menos las que caben en el espacio que está utilizando el soluto.

Ese concepto que esta errado es muy importante para que entandamos al agua , porque la presión osmótica nos está diciendo la presión que habría que ejercer para mantener todas estas moléculas de agua que están ahí que no se muevan pero son proporcionales en cantidad a la cantidad de soluto que hay en este lado, porque dijimos que la cantidad de agua que se mueve de aquí a aquí corresponde al espacio que está ocupando el soluto que podría ocupar el agua.

Por lo tanto, la presión osmótica va a estar definida como la concentración del soluto por I que es i? el numero de moléculas en que se puede disociar el soluto.

Cuando nosotros vamos a calcular la presión osmótica u osmolaridad , la osmolaridad va a esta dada por la concentración del soluto multiplicado por el número de moléculas en disociación, que quiere decir eso? Si tenemos un mol de glucosa ocupa el espacio del mol de glucosa en moléculas de agua, pero si tenemos cloruro de sodio un mol de cloruro de sodio ¿Cuántos moles de moléculas tenemos?

El sodio y el cloruro están utilizando el espacio de dos moles, uno el sodio otro el cloruro , cuando se disocia se separan y utilizan espacio, por lo tanto, a la molécula de agua no le interesa cuantos moles hay de la molécula total , le interesa cuantos moles están utilizando hay en el total en cada una de las partes de la molécula, la glucosa por ej. no se disocia por lo tanto, la osmoralidad de la solución de glucosa va a ser la concentración e glucosa x 1 ( porque es el factor de disociación que tiene )

Si tenemos uno molar de cloruro de sodio la osmoralidad va a ser el 1 molar por 2 ósea , dos osmoles.

Cuando son osmoles implica por litros , si nosotros tenemos por ej. cloruro de calcio , 0,1 molar de cloruro de calcio , cual es la osmoralidad de cloruro de calcio? CACL2 y tenemos 0,1 molar de cloruro de calcio seria : 0,1 x 3 ( un calcio y dos cloruro).

El plasma sanguíneo tiene 0,3 osmoles o 300miniosmoles quiere decir que si ud tiene que administrarle una solución a un paciente no puede ser ni más ni menos que 0,3 o 300 miniosmoles. Eso quiere decir que sea la solución que sea que le van a inyectar al paciente no puede tener una osmolaridad diferente la suma de todos ellos.

Molaridad es moles por litro

La tonicidad de soluciones corresponde a cómo va a impactar el ambiente en volumen celular, por ej. una solución isotónica , es una solución que no va a alterar el volumen de la célula.

Si nosotros tenemos una solución hipotónica quiere decir que la solución como tal va a tener menos soluto que al interior de la célula, si la célula tiene más soluto que en la solución el agua va

a tender a entrar o salir? Si la célula tiene más soluto el agua tiende a entrar, si el agua tiende a entrar la célula aumenta su volumen.

Si nosotros tenemos una solución hipertónica quiere decir que tiene más soluto que la célula, aun si el soluto no se puede mover el agua va a tender a salir de la célula, por lo tanto, el volumen de la célula va a tender a disminuir.

La concentración de soluto dentro y fuera de la célula van a ser críticos para determinar el flujo no solamente de los iones o de las moléculas que estén transportando, si no también va a ser crítico para la dirección en la que se va a mover el agua, por lo tanto, Uds. pueden afectar o destruir la célula alterando el volumen celular con soluciones que sean hipertónicas o hipotónicas.

Las células tienen una diferencia de concentración particularmente afectando a la mayoría de los iones dijimos por ej. que el sodio es quien va a entrar mientras que el potasio es el que va a salir, que el potasio salga hace a la célula mas negativa mientras que si entra el sodio es más positiva.

En general, cuando nosotros hablamos de la membrana y el voltaje de membrana, o el potencial de membrana , la membrana es como la “mitad del camino”, al tipo que está sentado a la mitad del camino le interesa cuanta gente viene a stgo? Cuanta gente vive en viña? No, le interesa que auto está pasando si pago o no pago su peaje.

Entonces el voltaje de la membrana va a corresponder al movimiento, a la diferencia de carga que va producir el movimiento de un ion a través de la membrana. Lo que importa es lo que está pasando en un momento determinado por lo tanto en una célula que no está pasando nada ¿puede haber un voltaje? No, y si yo voy donde esta célula y le pongo un montón de sodio afuera ¿cambia el voltaje? No, y si yo voy y le pongo un montón de todos los iones que existen en el universo afuera y adentro y no esta pasando nada a través de la membrana ¿cambia el voltaje? No. El voltaje va cambiar solamente cuando haya un movimiento de iones. Si en la solemne pongo explícitamente una situación súper entretenida donde podrían estar pasando un montón de cosas en la membrana pero en ninguna parte digo que no esta pasando nada, no importa lo que haya dentro o afuera mientras no estén atravesando la membrana no va cambiar el potencial de membrana. El potencial de membrana es lo mismo que el voltaje.

Cuando una célula de mamífero no está haciendo nada en particular, porque siempre está haciendo algo, su potencial de membrana es alrededor de -90 y eso quiere decir que cuando una célula está descansando o está es una célula que está en reposo como le llamamos científicamente ¿está pasando algo o no está pasando nada? Cuando yo digo que el potencial de membrana es de -90 mV (mini volt) ¿está pasando algo o no está pasando nada? Tiene que estar pasando algo, sino si nada pasa el potencial de membrana seria cero, eso quiere decir que cuando la célula está en reposo algo está siempre goteando. Eso que gotea ¿Qué puede ser? Fíjense que es -90 y si es -90 ¿Qué quiere decir? Si fuese sodio (Na+) sería positivo por lo que es algo que está pasando que está haciendo más negativo a la célula por lo que podría ser potasio (K+) y el potasio para que de una carga negativa tendría que salir o sea, podría estar saliendo K+ o tendría que estar entrando

cloruro (Cl-). Las células gotean K+ y lo hacen por una razón bastante simple, cuando ustedes comen papas fritas las comen porque tienen que gastarlas en la bomba Na+/K+ ATPasa.

La bomba Na+/K+ ATPasa lo que hace es que mueve Na+ desde dentro hacia fuera pero también para funcionar necesita mover K+ desde fuera hacia dentro, y si no hay K+ fuera no puede funcionar la bomba Na+/K+ ATPasa por lo tanto ¿Qué es lo que hace la célula? Gotea K+ para que la bomba Na+/K+ ATPasa esté funcionando constantemente. Por lo tanto siempre hay un poco de K+ afuera que la bomba vuelve a meter, eso quiere decir que en el estado de reposo el potencial de membrana en reposo corresponde a los -90 que produce el paso de goteo del K+.

Cuando nosotros, existen células que tienen la capacidad de ser excitables y producen lo que llamamos el potencial de acción, el cual no es solo característico de las neuronas también lo vamos a ver el células musculares. El potencial de acción corresponde a un cambio en la permeabilidad de la membrana se abren canales primero de Na+, hay canales de Na+ dependiente de voltaje o canales de Na+ dependientes de glutamato, el canal de Na+ dependiente de voltaje se va abrir durante el potencial de acción, nosotros dijimos que cuando la célula esta en reposo el K+ que esta aquí tiene una diferencia de 155 intracelular y 4,5 extracelular y empieza a gotear y al gotear se va a va a producir un cambio de la membrana si nosotros dejamos que la membrana pase el K+ libremente a través de ella deberíamos obtener alrededor de -95mV y lo que tenemos es -90 por lo tanto la célula se parece mucho a si estuviese pasando libremente el K+. Si nosotros durante el potencial de acción permitimos la entrada del Na+, el Na+ tiene carga positiva entonces ¿tiende a entrar o salir? Entra, hace más positiva a la célula por lo tanto el voltaje de membrana debería ser positivo, si el Na+ entrase libremente alcanzaría a +67 casi +70mV. Si se fijan cada vez que se abre alguno de los canales que permiten el paso el voltaje resultante va ser una mezcla, por ejemplo si está entrando K+ pero ahora se abrió el Na+ ya no va ser +67 porque tenía el efecto de K+ que va ser -90 por lo tanto si los dos están abiertos debería ser positivo pero no +67 sino que +50 o +40, si justo se abre por ejemplo un canal de calcio va ser mas positivo y si se abre un canal de cloruro va ser mas negativo.

Cuando una célula recibe un estímulo negativo eléctrico la célula va a responder con un cambio en la membrana, recordemos que el paso de los iones para la membrana es un cambio en el movimiento de carga da lo mismo si es el sodio o calcio lo único que importa es la dirección en que salió y la carga que tenía por lo tanto si yo voy donde una célula y le pongo un electrodo y meto electrones esos electrones la célula no los va poder reconocer del paso de Na+ o de alguno con carga positiva, es lo mismo, la misma diferencia de carga por lo tanto la neurona va tener una repuesta a un estímulo negativo y esa repuesta va ser proporcional o mas negativa si meto mas electrones, ahora si yo voy a dar un estímulo eléctrico positivo va haber una respuesta positiva y si yo ahora a la membrana le inyecto mas carga positiva, si alcanzo algo que se llama umbral en vez de tener una respuesta pasiva que es el movimiento de membrana vamos a tener un salto del potencial de membrana hacia positivo que va alcanzar alrededor de los +40 rápidamente va disminuir de nuevo y se va estabilizar y volver al voltaje inicial. Eso que ustedes ven se llama el potencial de acción.

Si nosotros ahora hacemos otro estimulo igual vamos a tener una respuesta idéntica y si ahora nosotros hacemos un estimulo el doble o sea hacemos el doble de positiva la membrana en vez de tener ahora un potencial de acción que tenga el doble de amplitud o sea que esta curva de arriba llegue a +80 en vez de ocurrir eso va aumentar la frecuencia de estas curvas rápidas o sea la frecuencia del potencial de acción.

¿Qué es el potencial de acción? El potencial de acción como tal es una respuesta que va tener la célula cuando el potencial de membrana alcance un voltaje determinado que es el que llamamos umbral, se van abrir canales de Na+ dependientes de voltaje que se van abrir solamente cuando la membrana alcance este voltaje, esto va permitir el paso de Na+ rápido, el Na+ va entrar a la célula haciéndola mas positiva y así se va haciendo positiva la membrana pero estos canales se van a inactivar rápidamente y cuando se inactivan estos canales se van abrir también los canales de K+ y se abren porque queremos sacar el Na+ y para volver a sacar el Na+ necesitamos que hayan afuera mas K+ para que funcione la bomba Na+/K+ATPasa por lo tanto el primer paso es alcanzar el umbral, segundo paso abrir canales de Na+ dependientes de voltaje entonces se abren estos canales y aquí arriba se van a inactivar y cuando se inactivan se van abrir canales de K+ y el K+ sale de la célula y tiene carga positiva por lo tanto la célula se hace mas negativa por lo tanto vamos a tener una disminución o sea se hace mas negativo. La primera fase se llama despolarización, la segunda repolarización y finalmente hacia abajo tenemos la hiperpolarizacion que todavía no se sabe porque ocurre es una fase muy corta y muchos dicen que es el cloruro o canales de K+ rápidos pero finalmente tenemos que vamos a volver al reposo y luego ocurre todo de nuevo, llegamos al umbral se abren canales de Na+, se abren los de K+ y la hiperpolarizacion.

Entonces tenemos potencial de reposo, hay una despolarización, se hace mas positiva la membrana cuando se alcanza el umbral y se abren los canales de Na+ dependientes de voltaje por lo que va entrar Na+ y la entrada de este va producir que la membrana se haga mas positiva y luego se va inactivar y se van abrir los canales de K+ lo que va marca este fenómeno que se llama repolarización y finalmente luego de una pequeña hiperpolarizacion se va recuperar el reposo, todo esto se llama el potencial de acción.

¿Por qué se inactivan los canales de Na+? Primero tenemos que entender para qué es el potencial de acción, el potencial de acción es crítico porque tiene la cualidad de que puede propagarse a lo largo de la neurona. Cuando nosotros tenemos una neurona que responde a un estimulo que puede ser por ejemplo a los neurotransmisores que le llegan de la sinapsis, la neurona tiene que decidir si responder o no y la respuesta de la neurona va ser o no un potencial de acción, el potencial de acción es conocido como todo o nada, es decir, va haber un potencial de acción o no hay, no hay potencial de acción mas chico o mas grande, si el estimulo es mas grande lo que vamos a tener es que aumenta la frecuencia de potenciales de acción pero el potencial de acción como tal tiene la cualidad que va permitir que a lo largo del axón se genere un potencial de acción repetidos a lo largo de todo el axón hasta llegar a la sinapsis, esa es la forma que dentro de una neurona se propaga lo que llamamos información y la información del sistema nervioso corresponde a potenciales de acción. Por lo tanto el potencial de acción es crítico para entender todo el sistema del sistema nervioso pero para ello el potencial de acción tiene que ser capaz de

propagarse. Imagínense que aquí yo tengo un canal de Na+ dependiente de voltaje y el voltaje va subiendo y alcanza el umbral ¿Qué va hacer? Se va abrir y a entrar Na+, se va despolarizar la membrana y eso quiere decir que se va hacer positiva la membrana y ¿Qué va pasar con el próximo canal de Na+ dependiente de voltaje? Va alcanzar el umbral y se va abrir y va dejar entrar Na+ y se hace mas positiva esa parte de la membrana por lo tanto el canal de al lado también se va abrir, va entrar Na+ se vuelve positiva la membrana y el próximo canal se va abrir y así sucesivamente. Pero tengo un problema, porque se va abrir el próximo pero en teoría también se podría abrir el anterior por lo tanto lo que pasaría es que no se propagaría a lo largo del axón por eso es que cuando se abre un canal de Na+ dependiente de voltaje cuando llega a su máximo pick se inactiva, o sea que deja de responder por un tiempo determinado para que se abra el próximo se inactiva y luego el próximo y se inactive, etc. Y así hay una propagación a lo largo del axón.

¿Cuál es la diferencia entre inactivo y cerrado? En el caso de cerrado asumimos que no están pasando iones pero que podría abrirse si se alcanza el voltaje del umbral, y un inactivo aun si tú le pones voltaje no se va abrir.

Entonces los canales de Na+ dependientes de voltaje se van inactivar por un tiempo determinado para no responder a la apertura de su vecino de forma que se pueda propagar a lo largo del axón, y eso explica lo que se denomina el periodo refractario. ¿Qué es el periodo refractario? Si un canal de Na+ dependiente de voltaje se abrió y eso produjo que se abra el próximo y el próximo pero se inactivo el primero por un tiempo determinado no va poder responder a los estímulos, y el segundo tampoco ni el tercero ni el cuarto, etc. Por lo tanto durante ese tiempo que están inactivados no vamos a poder tener una respuesta. El periodo refractario siempre es el mismo. Dentro del periodo refractario hay 2 periodos, el periodo refractario absoluto que es en el cual están inactivados los canales por lo tanto no hay nada que podamos hacer y no va haber ningún tipo de respuesta. Una vez que los canales pasan de estar inactivados a estar cerrados entonces un estimulo nuevo va hacer capaz de producir una pequeña respuesta y esa respuesta va ir aumentando a medida que pase el tiempo y este periodo refractario en el cual hay una respuesta menor pero que va ir aumentando con el tiempo se llama periodo refractario relativo, el absoluto va ser cuando no haya ninguna respuesta porque van estar todos los canales de Na+ dependientes de voltaje inactivados.

Un potencial de acción tiene que propagarse abriéndose el canal de Na+ dependiente de voltaje y así el próximo y el próximo y así sucesivamente en 1 metro y medio que puede ser el largo de un axón por ejemplo de una neurona que va desde la medula espinal hasta el dedo del pie y eso es lento pero para poder apurar el proceso esta la mielina.

¿Qué es la mielina? Yo puedo agrupar un montón de canales de Na+ dependientes de voltaje en este lugar que son los nodos de Ranvier y puedo volver a acumularlos en otro nodo de Ranvier y después en otro y ¿Qué hay entremedio? Nada pero nada de verdad entonces ¿Cuál es la idea? Entra el Na+ aquí y se genera una carga positiva, un voltaje positivo y si realmente la mielina es capaz de aislar todo para que no se vaya ni un solo electrón la onda de carga positiva debiera moverse a lo largo y si esta realmente bien aislado y no hay perdida de ni un ion de ningún

electrón la mielina permitiría que se abran aquí los canales de Na+ se genere en el fondo esta onda positiva que se mueva los electrones y que abra el próximo nodo de Ranvier que va estar lleno de nuevos de canales de Na+ entonces el voltaje a lo largo de esta mielina se va mantener positivo porque no hay perdida, no hay movimiento de electrones a ninguna dirección excepto a esta, y de forma saltatoria se van a ir abriendo y de esa forma vamos a poder acelerar el movimiento del potencial de acción hasta mil veces.

Si yo para poder propagar un potencial de acción tengo que tener un canal al lado del otro y al lado del otro nos vamos a demorar mucho entonces lo que hace este sistema es que trata de agrupar los canales de Na+ en lugares determinados para que genere un montón de Na+ y después ponen un aislamiento para que ese Na+ se mueva en masa con los electrones que produce el Na+ y así genere la apertura de los próximos canales de Na+ entonces en vez de ir uno por uno lo que va ir haciendo es generando pequeñas ondas en la distancia justa en que se abra el próximo canal, y así que para abramos millones de veces menos canales en la misma distancia, entonces de esa manera podemos acelerar el proceso. Pero ¿Cuál es el problema? Es que para que funcione debe estar todo completo porque si la mielina se pierde como varias enfermedades como la esclerosis múltiple o la esclerosis lateral amiotrofica ustedes van a tener desmielinizacion, perdida de mielina y por lo tanto el voltaje que se creó aquí positivo se va perder antes de llegar al próximo nodo de Ranvier y por lo tanto va comenzar la pérdida de fuerza y eventualmente la perdida completa de la capacidad de generar potencial de acción. Cuando hay mielina el potencial de acción comienza a saltar a través de los nodos de Ranvier en el fondo el mismo potencial de acción se va propagando a saltos en vez de propagarse canal por canal pero es el mismo potencial de acción y eso permite mayor rapidez, ustedes luego van a ver que el diámetro del axón también va afectar la velocidad de transmisión.

Acá pueden ver el axón y la vaina de mielina, para que sepan el sistema nervioso central del cerebro las células que otorgan la mielina se llaman oligodendrocitos y las células de Schwann son del sistema nervioso periférico. La gran diferencia es que las células de Schwann hay una por axón mientras que los oligodendrocitos pueden mielinizar 4 o más axones.

Cuando nosotros hablamos de agonista o antagonista nosotros hablamos de una molécula capaz de activar un receptor o de inactivarlo esto lo puede hacer por ejemplo utilizando la misma vía de un ligando o puede unirse en un lugar diferente del receptor, recuerden que el receptor puede ser ionotropico o metabotropico. Los potenciales de acción de las neuronas como las que vimos anteriormente tienen esta forma pero existen diferentes tipos de potenciales de acción incluso dentro de las mismas neuronas hay algunas que tienen un potencial de acción de forma diferente dependiendo de su función, si nosotros vemos por ejemplo las células musculares cardiacas podemos ver que los potenciales de acción tienen diferentes formas ¿Cómo nosotros podemos tener un potencial de acción de una forma diferente? Por ejemplo este potencial de acción ¿Qué es esta parte que sube rápido? La apertura de canales de Na+ dependientes de voltaje y aquí debería abrirse los canales de K+, pero ¿Cómo logramos que tengamos esta “guata” en vez de tener esto acá rápido? ¿Qué podemos hacer? Abriendo menos canales de K+ o también que sean canales lentos K+, también que se abran medios canales de K+ o canales lentos y que en el fondo

pase menos K+ pero también podría entrar algo como el calcio, si está saliendo K+ y se abren canales de calcio, el K+ va tender a que se haga más negativo pero el calcio va tender que se haga más positivo por lo tanto ¿Qué pasaría? En vez de ser así tendría que ser con “guatita” la curva.

¿Para qué sirve el potencial de acción? Al final el resultado del potencial de acción es la liberación o no liberación de neurotransmisores, no sirve de nada que tengamos la apertura de canales de Na+ y de paso que haya toda esta propagación o que haya o no mielina, etc. Si el resultado final no es la liberación de neurotransmisores y la señalización que eso implica la próxima neurona. Por lo tanto la sinapsis comienza con el potencial de acción. Los canales de Na+ dependientes de voltaje en las neuronas se encuentran principalmente a lo largo del axón y en el cono axonico, el cono axonico es el comienzo del axón y en el lugar en donde tiene que alcanzar o no el potencial de membrana el umbral para que se gatille este potencial de acción que se va ir propagando a lo largo del axón, cuando vamos a llegar a la sinapsis, al terminal sináptico llamémoslo el terminal presinaptico porque es la neurona que va estar enviando los neurotransmisores este potencial de acción que se ha estado moviendo a los largo del axón ahora va activar en vez del canal de Na+ dependiente de voltaje va activar un grupo de canales que van a estar en el terminal sináptico que se llaman canales de calcio dependientes de voltaje. Entonces el potencial de acción gracias a la apertura de canales de Na+ dependientes de voltaje luego se inactivan y después el K+ empieza a entrar y luego eso abre el próximo y el próximo y el próximo y eso va haciendo que se vaya propagando a lo largo del axón y cuando llega al terminal sináptico esta misma despolarización este potencial de membrana positivo en vez de activar Na+ dependientes de voltaje va activar canales de calcio dependientes de voltaje. El calcio no va hacer ningún milagro, no va aumentar la cantidad de neurotransmisor que se sintetiza su efecto es simple y básico pero muy importante, el efecto del calcio es que el calcio va ser necesario para que las vesículas con neurotrasmisores que están cerca de la membrana se unan, se fusionen a la membrana y con ello se liberen los neurotransmisores.

Entonces cuando el potencial de acción va alcanzar el terminar sináptico el mismo potencial de acción positivo va alcanzar el umbral y activar ahora canales de calcio dependientes de voltaje y eso va permitir la entrada de calcio, y el calcio lo que va hacer es que va permitir la fusión de vesículas que estén cerca de la membrana, si se fusionan lasa vesículas llenas de neurotransmisores se va disolver la vesícula y se van a liberar los neurotransmisores en el espacio sináptico. Aquí pueden ver el calcio se van uniendo y a medida que se van liberando se van fusionando se libera el neurotransmisor activando la sinapsis. Estos neurotransmisores que están en las vesículas pueden tener diferentes orígenes y propiedades y pueden activar receptores ionotropicos o metabotropicos, los más comunes para los neurotransmisores en las neuronas son ionotropicos es decir que van a transmitir la entrada o salida de un ion. De igual forma que cuando el celular se queda pegado y no pueden enviar un mensaje de la misma forma igual de importante como es la activación de un receptor por parte de un neurotransmisor como es el glutamato o la serotonina que son liberadas por un potencial de acción, se abre el calcio y éste hace que las vesículas se fusionen y se libere la serotonina, el receptor de serotonina que va a ser ionotropico o metabotropico que activa una vía metabólica y puede que haga que se alcance el umbral y se

genere un potencial de acción pero si se queda pegada la serotonina todo el tiempo ya no hay mensaje o sea igual de importante que es la capacidad de la serotonina o del glutamato de activar un receptor es la capacidad del sistema de deshacerse de ese neurotransmisor en forma rápida, para eso las neuronas tienen sistema de reciclaje de neurotransmisores, esto es muy importante para entender los fármacos que afectan al cerebro por ejemplo todos los antidepresivos que existen lo que hacen es inhibir el sistema de recaptura o de reciclaje de neurotransmisores. Las vías que hay para reciclar los neurotransmisores son que sean recaptados por el terminal presinaptico, que sea captado por los astrocitos que son las células gliales circundantes de las sinapsis o que sean degradados, por ejemplo la neurona que libera dopamina utiliza una enzima que para reciclar vuelve a reutilizar la dopamina que se llama la MAO (monoamino oxidasa) y los inhibidores de la MAO son la familia de antidepresivos y los agonistas ¿dopaminergicos? 1.45.10 son utilizados para el tratamiento del Parkinson y los antagonistas son utilizados para la esquizofrenia. Esta la serotonina que tiene un transportador que va tomando las moléculas de serotonina del espacio sináptico y se las devuelve a la presinaptica, los antidepresivos serotoninergicos inhiben este transportador y al inhibirlo ¿tenemos un aumento o disminución? Imaginémonos que la serotonina es capaz de activar 2 receptores en 1 segundo si yo tengo normalmente serotonina por 2 segundos en el espacio sináptico ¿Cuántos receptores estoy activando? 4, ahora ¿Por qué dura 2 segundos? Porque este transportador lo saca entonces alcanzo a estar solamente 2 segundos, ahora que pasa si yo inhibo el transportador, el trasportador medio “atontado” logra sacar serotonina solo luego de 10 segundos ¿Cuántos receptores active? 20, entonces ¿aumente o disminuí la transmisión de serotonina? Aumento. Por lo tanto voy a aumentar la transmisión de serotonina inhibiendo el transportador pero en una forma permanente y así funcionan los antidepresivos.

El glutamato es el principal neurotransmisor del cerebro no el acetilcolina. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio y el inhibitorio es GABA. Tanto GABA como glutamato que son los principales y suman alrededor del 90% de neurotransmisores del cerebro, los 2 son recapturados por una célula glial que se llama astrocito.

¿Qué significa que sea un neurotransmisor inhibitorio? Necesariamente que sea inhibitorio ¿debería hacer mas positivo o negativo la membrana de las neuronas? Para que haya un potencial de acción y una neurona se excite responda, el potencial de membrana tiene que alcanzar el umbral y ¿el umbral es positivo o negativo? Positivo, si yo quiero que un neurotransmisor aumente la excitabilidad de una neurona ese neurotransmisor debería aumentar el potencial de membrana hacia lo más positivo, entre más cerca del umbral más excitable. Entonces si yo digo que el GABA es inhibitorio está haciendo que el potencial de membrana se haga más negativo, si yo digo que el glutamato es excitatorio está haciendo que el potencial de membrana sea más positivo. En el caso del acetilcolina se saca del espacio sináptico a través de degradación enzimática con una enzima que se llama acetil colinesterasa y la inhibición de la acetil colinesterasa hace que la acetilcolina dure más en el espacio sináptico y los inhibidores de acetilcolinesterasa desafortunadamente son todavía los únicos remedios para el Alzheimer, digo desafortunadamente porque el acetilcolina no esta asociado a la enfermedad sino que esta

asociado a memoria y es un fármaco que en forma paliativa mejora la memoria pero no esta ayudando directamente a la progresión del Alzheimer.

RESUMEN

Vimos que la membrana en reposo de una neurona va a cambiar el voltaje solamente cuando haya paso de moléculas, el potencial de membrana de un mamífero normalmente es de -90mV y es -90mV porque está goteando K+ por lo tanto se llaman canales de K+ de goteo, está goteando porque cuando entra eventualmente Na+ y queremos sacarlo tiene que actuar la bomba Na+/K+ATPasa. El potencial de membrana entonces en reposo esta dado principalmente por K+ y hay canales dentro de la neurona o receptores que pueden ser ionotropicas o metabotropicas, dentro de los metabotropicos vamos a tener siempre que el receptor va estar asociado a una proteína que va activar o inhibir una enzima que podría ser adenilato ciclasa para producir AMPc o fosfolipasa C para producir IP3. El potencial de membrana en reposo que era alrededor de -90mV se puede hacer más positivo y hacia más positivo se llama despolarización y se puede despolarizar si alcanza el cono axonico si alcanza el umbral y se van abrir los canales de Na+ dependientes de voltaje y se va ser el potencial mas positivo generando lo que llamamos un potencial de acción y luego estos canales se van a inactivar para permitir que se propague a lo largo del axón y se van abrir canales de K+ en un proceso que llamamos la repolarización, este potencial de acción se va propagar a lo largo del axón y cuando va llegar al terminal sináptico va a generar la depolarizacion y se van abrir canales de calcio dependientes de voltaje y el calcio lo que va hacer es que va permitir que se liberen neurotransmisor y va activar sus receptores que pueden ser receptores ionotropicos o metabotropicos y estos receptores podrían o no llevar el potencial de acción a otra neuronas y nosotros luego tenemos que sacar neurotransmisores y las vías son por recaptura de la presinaptica como en el caso de la dopamina y la serotonina y pueden ser por recaptura de los astrocitos como glutamato y GABA o por ultimo por degradación enzimática como en el caso del acetilcolina y de la enzima que se llama la acetilcolinesterasa.