Fisiologa Humana

Comunicacin Celular, Receptores de Membrana y Potencial de accin

Klgo. Dany Sobarzo

Comunicacin celular

Se dene como un proceso por el cual las clulas transmiten informacin para promover o modicar respuestas celulares en otras clulas.

Las respuestas pueden ser: Excitatorias Inhibitorias Moduladoras

Fases de la comunicacin celular

1. Fase intercelular

2. Fase intracelular

Mensajeros Celulares Mensajeros celulares pueden tener una naturaleza qumica muy variada

pero se pueden agrupar en tres clases fundamentales:

Lpidos (entre los que se encuentran los esteroides-hm. sexuales, cortisol, aldosterona- y las prostaglandinas)

Polipptidos y protenas (insulina, glucagn, hm. Antidiurtica, oxcitocina)

Aminas (ac. Glutmico, hm. tiroideas, adrenalina, serotonina, acetilcolina)

Receptor Estructura qumica (protena) capaz de recibir al mensajero y de

transmitir el mensaje para que se produzca la respuesta de la

clula.

Tiene dos caractersticas fundamentales:

Reconocer al mensajero para interactuar con l . Activar la secuencia de eventos que conducen a la respuesta celular.

Tipos de receptores celulares

RECEPTORES LIPOSOLUBLE (Receptores Nucleares)

RECEPTORES HIDROSOLUBLES (Receptores de Membrana Plasmtica): - Receptores Ionotrpicos

- Receptores Metabotrpicos

- Receptores con Actividad enzimtica intrnseca

- Receptores asociados a tirosin-quinasas citoslicas

Selectividad y Anidad del Receptor

Los receptores, como todas la protenas, tienen estructura tridimensional: las supercies del mensajero y del receptor

se adaptan perfectamente entre s selectividad

Receptor es una estructura con cierta exibilidad, capaz de sufrir ciertos cambios en su forma concepto de anidad.

Ejemplo

En una preparacin se tienen 100 receptores:

Para ocupar la mitad deben agregarse 50 unidades de hormona A, 50 000

unidades de hormona B y 50 millones de unidades de hormona C.

Esto quiere decir que tanto A como B o C pueden interactuar con el receptor; pero

este receptor preere 1 000 veces a A que a B y un milln de veces a A que a C.

Si se fuerzan las condiciones se puede lograr que mensajeros con baja anidad por

un receptor interacten con l.

Esto tiene importancia por varias razones:

En algunas enfermedades las concentraciones de una hormona pueden aumentar tanto, que llegan a observarse efectos que sta ejerce interactuando con receptores

para otras hormonas discretamente diferentes en su estructura (hipercortisolismo).

La mayora de las sustancias que se recetan y que actan sobre los sistemas de comunicacin celular han sido diseadas para tener una altsima selectividad por un

solo receptor; muchas veces mayor que la del mensajero natural. Sin embargo, hay

algunos compuestos que pueden interaccionar con varios tipos de receptores: efectos

no deseados.

Actividad

La actividad es la capacidad del mensajero para producir el efecto:

Compuesto que es capaz de unirse con el receptor y producir una respuesta en la clula: agonista.

Un antagonista es aquella sustancia que, por s misma, no produce efecto en la clula, pero que es capaz de interactuar con el receptor. Al asociarse con el

receptor ocupa el sitio que pudiera ocupar el mensajero natural u otro

agonista inhibe o antagoniza el acoplamiento mensajero-receptor y as bloquea el efecto. (antihistamnicos)

Qu signica "activar" al receptor?

Inducir un cambio tal en su estructura, que permita

que el receptor, ya activado, interacte ahora con

el siguiente elemento en la transmisin del

mensaje.

Interaccin Mensajero-Receptor

A las hormonas las dividimos en dos grandes grupos:

Aquellas en las cuales el acoplamiento con el receptor se lleva a cabo en el interior de la clula.

Aquellas en las que se efecta en el exterior de la misma.

Receptores externos

Los receptores externos tienen una cara hacia el exterior de la clula, una parte de su estructura embebida en la membrana plasmtica y otra

porcin o cara mirando hacia el interior de la clula.

La cara exterior contiene el sitio de reconocimiento para el mensajero; el resto del receptor sirve para procesar y transmitir la informacin a la

clula.

En los fenmenos de comunicacin celular, un parmetro de gran importancia es el tiempo:

Efectos que son casi inmediatos: aumento en la frecuencia cardiaca ante un peligro o emocin intensa; la sudoracin o la sensacin de sequedad de la

boca ante un examen. En general involucran receptores externos.

Acciones a largo plazo: las relacionadas con el crecimiento y el desarrollo. Pueden involucrar tanto a receptores externos como internos, pero casi

siempre estn asociadas a la sntesis de nuevas protenas.

El nmero y el tipo de receptores, que expresa una clula, puede cambiar de acuerdo a las circunstancias:

Cambio en el nmero: receptores de adrenalina a nivel cardaco en hipertiroidismo e hipotiroidismo.

Cambio en el tipo: receptores adrenrgicos varan en hgado de ratn segn edad. (extirpacin parte hgado)

Receptores intracelulares

Se localizan en el interior de la clula.

No se encuentran unidos a las membranas, sino libres, en la parte soluble del

citoplasma de la clula: el citosol.

Los receptores citoplasmticos tampoco permanecen estticos; al igual que los de

membrana, cambian su localizacin en la

clula: migran al ncleo.

Receptores, Protenas G y Segundos mensajeros

El factor crucial para desencadenar el efecto es la interaccin hormona-receptor.

Para los receptores localizados en la membrana plasmtica, dicha interaccin ocurre en el exterior

de la clula y los efectos tienen lugar en el interior

La interaccin hormona-receptor en el exterior ocasiona un cambio conformacional del receptor, que puede afectar la parte extracelular, la

zona o zonas transmembrana (que atraviesan la membrana) y las zonas

intracelulares (dominios).

Receptores que se acoplan a Protena G

Interactan con componentes intermedios en el proceso, las protenas G.

Por su estructura, tambin se los llama receptores de los siete dominios transmembrana.

Estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan seales en el interior celular.

Si a la hormona se le llama mensajero, a la seal intracelular se le ha llamado segundo mensajero.

Al proceso que se lleva a cabo desde el momento de la activacin del receptor hasta la formacin del segundo mensajero se le llama transduccin, porque es

la transformacin de un tipo de seal en otra; es decir, de seal extracelular a

seal intracelular.

Sistemas de Transduccin: Adenil Ciclasa

Muchas hormonas, neurotransmisores actan como moduladores: aumentan o disminuyen los niveles de AMP cclico en el interior de la

clula: adenil ciclasa.

Familia de enzimas, capaces de catalizar la formacin de AMP cclico: formadas por dos porciones similares unidas. Cada una de estas

porciones tiene seis segmentos transmembrana y una gran asa

citoplasmtica, donde parece residir la actividad cataltica.

Usando preparaciones de membrana se observa que las hormonas no son capaces de activar a la ciclasa a menos de que se agregara GTP.

No slo se requiere al receptor y a la adenilil ciclasa para que se produzca la activacin de dicha enzima tercer elemento localizado en la membrana: protena, que acopla al

receptor con la adenilil ciclasa: protenas G (por requerir para su funcionamiento

nucletidos de guanina).

Diferentes subtipos de protenas G: unas que actan sobre la enzima en forma activadora, llamadas Gs (stimulation = estimulacin), y otras que lo hacen en forma

inhibidora, llamadas Gi ("i" por inhibicin).

Representacin de la modulacin de la actividad de la adenil ciclasa por hormonas (H) que interactan con receptores de siete dominios transmembranales. Los receptores que activan a la adenil ciclasa lo hacen a travs de Gs y los que la inhiben a travs de Gi. Existen varias isoformas de las protenas Gs y Gi

La separacin del agonista de su receptor hace que gran parte del proceso se revierta y cese el efecto.

El segundo mensajero, el AMP cclico se transforma en AMP (no cclico) por una enzima llamada fosfodiesterasa, este

AMP lineal no es activo en el sistema y de este modo se

suspende la seal intracelular.

Ejemplos: El clera es una grave enfermedad causada por una bacteria: el Vibrio cholerae:

diarrea y deshidratacin severa

Toxina que se encarga de alterar el funcionamiento intestinal: se ja a las clulas de la mucosa, lentamente penetra la membrana plasmtica y una vez dentro se

pega a la protena Gs. La cual queda en forma permanentemente activa,

estimulando a la adenilil ciclasa de las clulas intestinales.

El enorme aumento en el AMP cclico que ocasiona la toxina al modicar a Gs, altera el funcionamiento normal de las clulas de la mucosa intestinal, impidiendo

que absorban los lquidos intestinales.

Las protenas Gs y Gi estn formadas por tres partes o subunidades: las subunidades alfa, beta y gamma.

Las toxinas bacterianas atacan a las subunidades alfa.

Tanto las subunidades alfa como los complejos que forman las subunidades beta y gamma son importantes para la accin

global que se produce al activarse las protenas G.

La llegada del neurotransmisor a l r e cep to r p rovoca l a activacin de la protena G, lo que hace que se disocie en la subunidad y las subunidades . La subunidad , con actividad GTPasa, incorpora GTP, lo que a su vez da lugar a la activacin de protenas e fec to ras . La pos te r io r hidrlisis del GTP devuelve a la protena G a su conformacin original. Todo este proceso se r e p i t e h a s t a q u e e l neurotransmisor se disocia de su receptor.

Sistemas de Transduccin: Fosfatidil inositol y Calcio

Membrana plasmtica formada por fosfolpidos que contienen glicerol, dos cidos grasos, fosfato y un alcohol frecuentemente

aminado.

Uno de estos fosfolpidos es el fosfatidilinositol (PI) el cual puede ser fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a

fosfatidilinositol bifosfato (PIP2).

Asociacin estrecha entre el recambio (sntesis y degradacin) del fosfatidilinositol y las variaciones en la

concentracin del calcio libre en el citoplasma de la clula

(Calcio libre corresponde a un segundo mensajero).

Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete dominios transmembrana, estos ltimos activan a

algunas protenas del grupo de las protenas G.

Dichas protenas a travs de sus subunidades alfa y beta-gamma, son capaces de amplicar la actividad de una enzima: la fosfolipasa C,

especca para el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) generando:

inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3) diacilglicridos.

Existen diversas isoformas tambin de la fosfolipasa C, para este sistema las isoformas beta son las importantes.

(PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG =diacilglicrido; PLC = fosfolipasa C.)

El IP3, al ser liberado difunde al citosol donde encuentra receptores localizados en vesculas encargadas de secuestrar al calcio.

Estos receptores son receptores canal y al encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo que el calcio salga de las vesculas y difunda al citosol.

Parece que este mismo mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir la apertura de protenas canal de la membrana plasmtica,

que dejan entrar ms calcio al citoplasma.

(PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG =diacilglicrido; PLC = fosfolipasa C.)

Con la hidrlisis del PIP2 se generan no slo el IP3 sino tambin diacilgliceroles, que tambin participan en el

proceso de propagacin intracelular de la seal.

El IP3 libera al calcio, que podemos tambin considerar como segundo (en realidad tercer) mensajero o factor de

acoplamiento.

El calcio, libre entonces, ejerce su accin como segundo mensajero activando a una serie de protenas cinasas y a otras enzimas cuya

accin depende de la concentracin de este ion: fosforilacin de

enzimas.

El diacilglicrido, activa en forma conjunta con el calcio a otra enzima: la protena cinasa C que colabora en el proceso de propagacin y

amplicacin de la seal hormonal, junto con las cinasas dependientes

de calcio.

Propagacin Intracelular y Amplicacin de la Seal

Primer mensajero receptor segundo mensajero protenas que reconocen al segundo mensajero con extraordinaria

anidad y especicidad y participan en la

propagacin de la seal.

Propagacin no es un proceso lineal, sino que

se lleva a cabo en forma de "cascada de

amplicacin"

Receptores con Actividad Enzimtica

Estos receptores se dividen en varios subgrupos:

Receptores fosforiladores, es decir que tienen actividad de protena cinasa

Receptores que tienen actividad de protena fosfatasa

Receptores con actividad de guanilil ciclasa.

Receptores fosforiladores

Algunos receptores como el de la insulina o el del factor de crecimiento epidrmico poseen, en su estructura, actividades enzimticas de protena cinasa; es decir, que

tienen la capacidad de fosforilar a otras protenas y aun a s mismos.

Las hormonas, al activar al receptor, aumentan su actividad enzimtica de protena cinasa causando, en muchos casos, la fosforilacin del mismo receptor

(autofosforilacin).

En el caso de estos receptores, con actividad de protena cinasa, el agonista activa directamente a una enzima fosforilante: el mismo receptor.

Existen receptores con actividad de tirosina cinasa, es decir, que fosforilan a protenas en:

Residuos de tirosina (receptores de la insulina, factor de crecimiento epidrmico y factor de crecimiento derivado de las plaquetas

(PDGF)).

Serina/treonina cinasa (factores de crecimiento y transformacin beta (TGF B))

Al activarse los receptores de tirosina cinasa se autofosforilan en algunas de sus tirosinas, estas

tirosinas fosforiladas son crticas para que se una,

directamente o por medio de otras protenas

intermedias, una serie de enzimas que aumentan su

actividad y que as conducen a los efectos nales.

Receptores con actividad de protena fosfatasa

Las fosfatasas de protena son las enzimas encargadas de quitar el fosfato que colocaron las protenas cinasas

en las protenas.

Las fosfatasas tambin se han especializado, y existen fosfatasas que quitan el fosfato en residuos de serina y

treonina y otras que lo hacen en residuos de tirosina.

Receptores Canal

Esta dualidad de funciones, receptor y canal, hace que, si los estudia un electrosilogo, los denomine canales activados por ligando y si los

estudia un farmaclogo molecular o bioqumico diga que se trata de

receptores canal.

Al activarse, su accin es formar un canal en su estructura que permite de ese modo el paso, a travs de la membrana, de un ion como el sodio o el

cloruro.

La especicidad para el paso de un ion y no de otros, depende aparentemente de los

aminocidos que constituyen este canal, pues

cambindolos por mutagnesis dirigida se ha

logrado perturbar la selectividad inica.

Receptores Intracelulares

Algunas hormonas ejercen su accin sobre receptores intracelulares.

Dentro del grupo de hormonas que ejercen estas acciones tenemos a las hormonas tiroideas, al cido retinoico y a

los esteroides.

Todos estos mensajeros tienen una gran importancia en los procesos de crecimiento y desarrollo, y en el

mantenimiento de la homeostasis (equilibrio dinmico) de

nuestro organismo.

Las acciones de las hormonas que actan sobre receptores intracelulares tienen una latencia

Excepciones a esta generalizacin

Muchas hormonas con receptores en membranas, como la insulina y muchos de los llamados factores de crecimiento celular adems de muchas otras que se acoplan a

protenas G, tienen acciones inmediatas, pero tambin acciones ms tardas con

latencia de minutos a horas.

Hormonas con receptores intracelulares que ejercen algunas de sus acciones en forma relativamente rpida. (accin antialrgica de corticoesteroides)

Una vez que llega la hormona y se ja al receptor formando un complejo hormona-receptor, las otras protenas se van disociando

aparentemente.

El complejo hormona-receptor viaja al ncleo.

Una vez en el ncleo, el complejo hormona-receptor se ja al material gentico en puntos concretos en los que interactan con secuencias

especcas.

Neurotransmisores

Denicin

Un neurotransmisor (NT) es:

Una sustancia qumica liberada selectivamente de una terminacin nerviosa por la accin de un PA

Interacciona con un receptor especco en una estructura adyacente produciendo siempre el mismo efecto

Si se recibe en cantidad suciente, produce una determinada respuesta siolgica

Transmisores de accin rpida y molcula pequea

Clase I : Acetilcolina

Clase II: (aminas) Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Serotonina, Histamina.

Clase III: (aminocidos) GABA, Glicina, Glutamato, Aspartato

Clase IV: xido Ntrico

Transmisores de accin rpida y molcula pequea

Respuestas ms inmediatas del sistema nervioso (seales sensitivas al encfalo y motoras a msculos).

Se sintetizan en el citoplasma de terminal presinptico, se almacenan en vesculas.

Incrementan o disminuyen conductancia de canales inicos postsinpticos.

Reciclado de vesculas.

Acetilcolina Secretada principalmente en:

Terminales de clulas piramidales grandes de la corteza motora Neuronas de ganglios basales Motoneuronas que inervan msculo esqueltico Neuronas preganglionares de SNPS Parte de las neuronas postganglionares de SNS

Efecto excitador, excepto en algunas terminaciones parasimpticas perifricas (inhibicin corazn por nervios vagos)

El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor:

la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a travs de la enzima colina-

acetiltransferasa (1), hacia acetilcolina

(AC).

Esta puede almacenarse en vesculas (2) o liberarse directamente (3).

Una vez fuera de la terminal sinptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores

(R) en otra clula (4), en ella misma

(autorreceptores, AR) (5), recaptarse (6) o

metabolizarse (por colinesterasas)(7) hacia

colina y acetato.

Noradrenalina

Secretada en muchas neuronas con somas situados en el tronco enceflico e hipotlamo (locus ceruleus de

protuberancia bras que controlan actividad global y estado mental)

Secretada tambin en neuronas postganglionares de SNS.

L a s i n a p s i s n o r a d r e n r g i c a . (noradrenalina (NE)).

la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I)

la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2)

la dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3).

sta puede almacenarse junto con otras protenas sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores posts inpticos (6) , metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar autorreceptores (AR) (9).

Dopamina

Secretada en neuronas originadas en sustancia negra.

Efecto generalmente inhibitorio.

La sinapsis dopaminrgica. la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en

DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la

convierte en dopamina (2). La DA puede

almacenarse (3) para de all liberarse (4).

Una vez liberado el neurotransmisor

puede ocupar receptores postsinpticos

(5), metabolizarse, recaptarse (6) u

ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro

d e l a t e rm ina l , l a DA puede

metabolizarse por la monoamino-

oxidasa mitocondrial (8).

GABA

Secretado en terminales nerviosos de mdula espinal, cerebelo, ganglios basales y muchas reas de la corteza.

Causa inhibicin.

La sinapsis GABArgica. El GABA puede liberarse hacia el espacio sinptico

d i rectamente o desde a lmacenes

vesiculares (2). Una vez fuera de la

terminal , e l GABA puede ocupar

receptores postsinpticos (3), los cuales se

han clasicado en tipo A (GABAA) o el tipo

B (GABAB). El aminocido puede

recaptarse (4), ocupar autorreceptores

(AR), que usualmente son tipo B (5), o

metabolizarse por la transaminasa del

GABA (GABA-T) (6).

Serotonina

Secretada en ncleos originados en rafe medio de tronco enceflico.

Acta en mdula como inhibidor de las vas del dolor.

La sinapsis serotoninrgica. a partir del triptfano, se convierte en

5 - hidroxitriptfano por la enzima

triptfano-hidroxilasa. La 5-HT

puede almacenarse en vesculas (2)

y/o liberarse (3). Una vez liberada,

p u e d e o c u p a r r e c e p t o r e s

postsinpticos (4), recaptarse (5),

ocupar autorreceptores (6) o

me tabo l i z a r se po r l a MAO

mitocondrial (7) hacia cido 5 -

hidroxiindolactico (5HIAA).

Neuropptidos, transmisores de accin lenta o factores de crecimiento

Hormonas liberadoras hipotalmicas: TRH, GnRH, Somatostatina

Pptidos hiposiarios: ACTH, endorna, Prolactina, LH, TSH, GH, ADH, oxitocina.

Pptidos que actan sobre intestino y encfalo: Leucina-encefalina, Sustancia P, Gastrina, CCK, VIP, Is, Glucagn, etc.

Procedentes de otros tejidos: Angiotensina II, Bradicinina, Calcitonina, etc.

Provocan cambios en el nmero de receptores neuronales, apertura o cierre duradero de canales, modicaciones de cantidad o tamao de sinapsis.

Se sintetizan en ribosomas del soma neuronal como porciones de grandes molculas proteicas.

Molculas penetran en RE de soma y aparato de Golgi donde es degradada a fragmentos ms pequeos: neuropptido o precursor.