1

Mediadores de la inflamación•Fármacos antiinflamatorios no esteroideos(AINEs)•Fármacos antiinflamatorios esteroideos•Fármacos inmunosupresoresFármacos inmunosupresores•Fármacos antileucotrienos•……………………………..•………………………………

Profa. Mercedes SalaicesDepartamento de Farmacología. Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

6 de Febrero 2012

La INFLAMACIÓN es la respuesta defensiva del organismo ante la invasión de un patógeno o la presencia de un agente

externo físico o químico nocivo

Respuesta vascular: • Vasodilatación• Aumento del flujo sanguíneo

RESPUESTA INNATA (no inmunológica)

• Aumento de la permeabilidad vascular• Exudación de líquidos

Respuesta celular:• Estimulación de la liberación de mediadores• Acumulación de leucocitos en tejidos• Fagocitosis y destrucción de microorganismos

RESPUESTA INMUNE

Mediadores de la inflamación

• Histamina• Eicosanoides• Factor activador de

plaquetas• Bradicinina

• Antihistamínicos

H1 (Tema y H2 (Tema

• AINES (Tema

• Antiinflamatorios esteroideos (Corticoides) (Tema

• Óxido nítrico• Citocinas• …………• …………• …………

• Inhibidores de la degranulación de mastocitos (Tema

• Antileucotrienos (Tema

• Antagonistas del receptor B2

• Inhibidores de la iNOS

• Inmunomoduladores (Tema

• Anticuerpos frente a citocinas (T. 76)

HISTAMINA

Estímulos que liberan Histamina:

• Antígeno-anticuerpoCH2CH2NH2

histidinaHistidin decarboxilasa

Mastocitos, basofilos, histaminocitos, neuronas histaminérgicas

piel, mucosa gastrointestinal,pulmones, médula ósea ..................................

• C3a y C5b complemento• Agentes citotóxicos

• Enzimas proteolíticas

• Polisacaridos

• BK, sustancia P

• Polimixina B, protamina, tubocurarina, morfina...

• Estrés físico (térmico, mecánico)

HN N

histamina

H1 H2 H3 H4

• Sistema cardiovascular-Vasodilatación (H1, H2)-Aumento de la permeabilidad (H1)

Triple respuesta de Lewis-Aumento de la frecuencia, fuerza de contracción y gasto cardíaco (H2)

Efectos de la Histamina

y gasto cardíaco (H2)• Músculo liso

Contracción de bronquios, bronquiolos, íleo y útero (H1)

• GlándulasIncremento secreción gástrica (H2) y otras (H1)

• Terminaciones sensitivas: prurito (H1)• SNC

HN N

CH2CH2NH2

histamina

H1 H2 H3

Fármacos antihistamínicos H1

Farmacos antihistamínicos H2

Inhibidores de la degranulación de mastocitos:

Cromoglicato (Tema

2

difenhidramina...

Fármacos antihistamínicos H1

•Aumento permeabilidad (H1)•Prurito (H1)•Contracción de bronquios, bronquiolos, íleo y útero (H1)

•Reflejo axónico (H1)•Efecto dilatador (H1, H2)

Histamina

( 1 2)•Aumento secreciones bronquiales,

salivares, nasales, lacrimales (H1)+

•Depresión SNC•Acción anticolinérgica•Acción anestésica local

Indicaciones terapéuticasAntihistamínicos H1

• Rinitis y conjuntivitis alérgica

• Urticaria

• Cinetosis

•Sedación (somnolencia, incordinación motor, cansancio)

•Efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión

borrosa, dificultades en la micción...)

Efectos adversosAntihistamínicos H1

borrosa, dificultades en la micción...)

•Fotosensibilización, dermatitis alérgica(vía tópica)

•Alteraciones hematológicas (leucopenia,

agranulocitosis, anemia hemolítica)

•Cardiotoxicidad (prolongación QT, «torsades de pointes» y

fibrilación ventricular) terfenadina y astemizol

AntihistamínicosAntihistamínicos H1

SedaciónBloqueocolinérgico

Duración de acción (h)

Primera generación

DifenhidraminaDimenhidrinatoClorfeniraminaTripolidinaHidroxicina

Segunda generación

HidroxicinaPromeatazina

CetirazinaAstemizol (retirado)EbastinaLoratadinaTerfenadina (retirado)

Farmacos antihistamínicos H2 (Tema

Ci idi i idi

• Incremento secreción gástrica (H2)

• Aumento de la frecuencia y fuerza de contracción

Histamina

Cimetidina, ranitidina, famotidina.....

cardiaca (H2) • Efecto dilatador (H1, H2)

Indicaciones terapéuticas:• Úlcera gastroduodenal

Fosfolípidos

Fosfolipasa D Fosfolipasa CIP/IP2/IP3

Ác. Fosfatídico DiacilglicerolDAG cinasa

Trombina, C5a, BK, reacciones Ag-Ac, lesión celular..........

EICOSANOIDES

Fosfolipasa A2 DAG lipasa

glicerolCOOH

ÁcÁc. . AraquidónicoAraquidónico

3

COOH

Lipooxigenasa (LO) Ciclooxigenasa (COX)

ÁcÁc. . AraquidónicoAraquidónico

- AINES-

Glucocorticoides

Lipocortina

+-

Fosfolipasa A2FAP Citoquinas-

p g

Leucotrienos ProstaglandinasLipoxinas (PGE2, PGI2, PGD2, PGF2..)................. Tromboxanos

(TXA2, TXB2)

g

Zafirlukast............kast

-

COX

Constitutiva (COX_1)

I d ibl (COX 2)

Citoquinas, Endotoxina,Factores de crecimiento-----------------

Inducible (COX_2)

“laminar shear stress”AteroesclerosisHipertensión

…………..

COX-1COX-2COX-3PGG2

Ciclooxigenasa

Fosfolipasa A2

CO 3

TXA2TXA2

TXB26-cetoPGF2 PGF2PGF2PGD2PGD2PGE2PGE2

PGI2PGI2PGH2

PGG2

PGD2 DP (Gs) Relaja Inhibe

PGI2 IP (Gs) Relaja Inhibe

PGF2 FP (Gq) Contrae -------

Prostanoide Receptor Respuesta habitualMúsculo liso Plaquetas

MlvMlgiMlu

Mlv

MlvMlbMlu

TXA2 TP (Gq) Contrae Agrega

PGE2 EP1 (Gq) Contrae -------

EP2 (Gs) Relaja -------Disminuye secreción gástricaAumenta secreción moco EP3 (Gi,Gq) Contrae Agrega

Mlv

MlgiMlbMlv

MlvMlgiMlb

MlgiMluMlv

EP4 (Gs) Relaja -------Mlv

PGD2 DP (Gs) Relaja Inhibe

PGI2 IP (Gs) Relaja Inhibe

PGF2 FP (Gq) Contrae -------

Receptor Respuesta habitualMúsculo liso Plaquetas

MlvMlbMlu

Prostanoide

TXA2 TP (Gq) Contrae Agrega

PGE2 EP1 (Gq) Contrae -------

EP2 (Gs) Relaja -------

EP3 (Gi) Contrae

Mlv

EP4 (Gs) Relaja -------

Estímulos inflamatorios

COX-2 inducible

Macrófagos/otras células

Ot di dProstanoides

Citocinas:Il-1,TNF-

GlucocorticoidesAINEs

AA

+

Otros mediadores (BK, Histamina...)

Inflamación/ dolor/ fiebre

Prostanoides(PGE2, PGI2, PGD2..)

-vasodilatación -aumento de la permeabilidad-aumento de la tª -dolor-espasmo músculo liso

4

Indicaciones de los Prostanoides•Ginecológicas:-Interrupción del embarazo-Inducción del parto-Hemorragia postparto

dinoprostona (PGE2),

•Cardiovasculares:-Malformaciones cardíacas del recién nacido alprostadil (PGE1)-Inhibición agregación

l ip 2

gemeprost (PGE1), carboprost (15-metil-PGF2)

•Gastrointestinales:-Prevención de úlceras provocadas por AINEs

misoprostol (PGE)

plaquetaria epoprostenol (PGI2)

•Oftalmológicas:-Reducción de la presión intraocular

latanoprost (PGF2)

55--LOLO

5-HPETE

12-LO15-LO

lipoxinas

5-HETE LTA4

ACIDO ARAQUIDÓNICO

neutrófilos

Zileutón

LO: LO: Lipooxigenasa

•Quimiotáctico•Regula moléculasde adhesión•Aumenta producción

Artritis reumatoidePsoriasis colitis ulcerosa

neutrófilos

LTB4

SRS-A

mastocitosbasófilosmacrófagos

LTC4

LTD4

LTE4

LTF4Zafirlukast............kast

•Aumenta producciónproductos oxidados

•Estimula liberaciónde citocinas........

•Broncoconstricción•Secrección de moco•Contracción vasos coronarios.....

AsmaBronquitis crónica

Factor activador de plaquetas (FAP)

Acil-FAP

Aciltransferasa Fosfolipasa A2

Liso-FAP AALiso-FAP

Acetilhidrolasa Acetiltransferasa

FAP

Se produce y libera en la mayoría de las células inflamatorias (neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, mastocitos, basófilos)

•Vasodilatación local•Eritema•Aumento de la permeabilidad vascular•Edema•Hiperalgesia

i.d

Inflamación

A t i tLi ti F fA2

PAPEL DE FAP EN LA INFLAMACION

FAP

•Quimiotáctico de neutrófilos y participa en elreclutamiento de eosinófilos•Broncoconstrictor•Activa Fosfolipasa A2 eicosanoides

Asma

Antagonistas receptor (lexipafant)-Glucocorticoides -

Lipocortina - FosfA2

Agregación plaquetaria

BRADICININA

Factor de Factor deHageman Hageman

activado

Superficie cargada negativamente

Precalicreina

Calicreina+

Superficie cargada negativamente Calicreina

HMW-cininógeno BRADICININA

ECA = Cininasa II

Péptidos inactivos

+

+

Vasodilatación Aumento de la permeabilidad vascularEdemaEspasmos del músculo liso

-Inflamación Antagonistas B2

PGI2/PG NO

PAPEL DE BRADICININA EN LA INFLAMACION

BRADICININA

Hiperalgesia inflamatoria

-Asma-Diarrea-Pancreatitis-Rinitis alérgica-Angioedema.............

receptor (Icatibant)-B2

B1PG

IL-1

+

5

ÓXIDO NÍTRICO (NO)

L-Arginina NOeNOSnNOS

iNOS

GlucocorticoidesInhibidores iNOS -

NitritosNitratos(Tema

+

iNOS•Vasodilatación•Aumento permeabilidad•Aumento producción de PG•Citotóxico•Inhibición de la adhesiónde neutrófilos y agregación plaquetaria•Citotóxico para microorganismos

Proinflamatorio

Antiinflamatorio

Endotoxinascitoquinas +

Citocinas

• Péptidos liberados del tejido inflamado y en células del sistema inmune (más de 100):

-interleucinas-quimiocinasinterferones-interferones

-factores de crecimiento-factor de necrosis tumoral....

• Producidas por macrófagos, linfocitos, células endoteliales, fibroblastos...

• La mayoría no son constitutivas.

Citocinas

• Acciones directas e indirectas a través de la inducción de sus receptores, de otras citocinas y de otros mediadores de la inflamación (prostanoides, NO, BK ...)

• Implicadas en las fases de inducción y efectora

• Existen citocinas proinflamatorias(IL-1....) y antiinflamatorias (IL-4....)

Interleucina 1• Tres tipos:

-IL-1, IL-1agonistas)

-IL-1ra antagonista)

• Se producen en infecciones, lesiones o en presencia de antígenos.

• Implicadas en:• Implicadas en:-Inflamación (fiebre)-Artritis reumatoide-E. inflamatoria intestinal-Shock séptico-E. autoinmunes

Interferones• Tres tipos:

INF-, INF-INF-• Se inducen por un estímulo vírico o por otras

citocinas

• Actividad : antivírica, antitumoral, pirógena

Implicaciones terapéuticas• INF-, INF-INF-

-Terapia del cáncer-Infecciones víricas-Hepatitis, lehismaniosis, lepra-Esclerosis múltiple

• IL 2 (aldesleukina)• IL-2 (aldesleukina)-Tratamiento del cáncer renal

• Anticuerpos monoclonales antagonistas de IL-2 (dazlizumab, basiliximab)

• -Rechazo de órganos trasplantados

• IL-1ra recombinante humana (anakinra)-Tratamiento del cáncer renal

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Implicaciones terapéuticas

• TNF-, recombinante-Antitumoral e Inmunoregulador

• Antagonistas de TNF- (etanercept, infliximab, adalimumab)-Artritis reumatoide

-Enfermedad de Crohn

• Anticuerpos monoclonales antagonistas del VEGF (bevacizumab)-Cáncer colorectal metastático

Mediadores de la inflamación• Histamina• Eicosanoides• Factor activador de

plaquetasplaquetas• Bradicinina• Óxido nítrico• Citocinas• -----------• -----------

Mediadores de la inflamación• Histamina• Eicosanoides• Factor activador de

plaquetas

• Antihistamínicos

H1 y H2

• AINES

Fármacos

plaquetas• Bradicinina• Óxido nítrico• Citocinas• -----------• -----------

• Antiinflamatorios esteroideos(Corticoides)

• Antileucotrienos

• Antagonistas del receptor B2

• Inhibidores de la iNOS

• Inmunomoduladores

• Anticuerpos frente a citocinas

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