BIOANÁLISISBIOANÁLISIS

CONCEPTOCONCEPTO

UTILIDADESUTILIDADES

PRINCIPIOSPRINCIPIOS

“Estimación de la concentración o dela potencia de una droga mediante

la cuantificación de la respuesta biológica que produce”

“Estimación de la concentración o dela potencia de una droga mediante

la cuantificación de la respuesta biológica que produce”

Actividad de nuevasFunción mediadores endógenos

ToxicidadConcentración de conocidas

Actividad de nuevasFunción mediadores endógenos

ToxicidadConcentración de conocidas

Comparación conocido / desconocidoPatrón de respuestas en bateríaVariabilidad biológicaExtrapolación inciertaPotencias relativasMétodos de Medida según nivel biológicoRespuestas graduales y cuantalesUnidades animales?

Comparación conocido / desconocidoPatrón de respuestas en bateríaVariabilidad biológicaExtrapolación inciertaPotencias relativasMétodos de Medida según nivel biológicoRespuestas graduales y cuantalesUnidades animales?

MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD

MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD

CEPAS GENÉTICASCEPAS GENÉTICAS

ANIMALES TRANSGÉNICOS

ANIMALES TRANSGÉNICOS

Anormalidadesespontáneas parecidas a enfermedad humana

Anormalidadesespontáneas parecidas a enfermedad humana

Mutaciones deliberadamente

introducidasMutagénesis condicionales

Knock-inKnock-out

Mutaciones deliberadamente

introducidasMutagénesis condicionales

Knock-inKnock-out

MÉTODOS DE MEDIDAMÉTODOS DE MEDIDA

Técnicas moleculares y bioquímicas

In vitro

Ex vivo

In vivo

Clínicos en voluntarios sanos y enfermos

Epidemiológicos socioeconómicos

Técnicas moleculares y bioquímicas

In vitro

Ex vivo

In vivo

Clínicos en voluntarios sanos y enfermos

Epidemiológicos socioeconómicos

Ejemplos de técnicas y diseños de bioanálisis

Ejemplos de técnicas y diseños de bioanálisis

Superfusión en

cascada

Ensayos delíneas paralelas

Exposición sucesiva a reactivo biológico para identificar un

patrón de respuestas

Exposición sucesiva a reactivo biológico para identificar un

patrón de respuestas

Obtención de respuestas en la parte lineal de la curva

Evalúa potencia relativa, variabilidad del sistema

y eventuales diferencias cualitativas

Obtención de respuestas en la parte lineal de la curva

Evalúa potencia relativa, variabilidad del sistema

y eventuales diferencias cualitativas

CONCEPTO DE “NUEVA DROGA”CONCEPTO DE

“NUEVA DROGA”

Nueva molécula

Asociación de drogas conocidas

Diferente posología

Vía de administración no usada

Forma farmacéutica nueva

Inesperada nueva indicación

Nueva molécula

Asociación de drogas conocidas

Diferente posología

Vía de administración no usada

Forma farmacéutica nueva

Inesperada nueva indicación

CONCEPTO DE “DROGA IDEAL”CONCEPTO DE “DROGA IDEAL”

• Tener gran afinidad por determinados receptores

• Tener actividad sólo en esos receptores• Tener vida media larga, pero sin acumulación• Ser bien tolerada por la mayoría• Ser estable y activa por vía oral o en solución acuosa

• Tener gran afinidad por determinados receptores

• Tener actividad sólo en esos receptores• Tener vida media larga, pero sin acumulación• Ser bien tolerada por la mayoría• Ser estable y activa por vía oral o en solución acuosa

VÍAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

VÍAS PARA EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS FÁRMACOS

Screening de productos naturales al azar

Compuestos basados en naturales activos conocidos

Análogos estructurales de sintéticos activos conocidos

A partir de Profármacos y Bioisósteros

Diseño específico adaptado a un receptor determinado

Screening de productos naturales al azar

Compuestos basados en naturales activos conocidos

Análogos estructurales de sintéticos activos conocidos

A partir de Profármacos y Bioisósteros

Diseño específico adaptado a un receptor determinado

ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO ( Fase 0)

ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN NUEVO MEDICAMENTO ( Fase 0)

• Obtención de la sustancia química

• Valoración de propiedades Fisicoquímicas

• Desarrollo farmacotécnico

• Desarrollo farmacológico

• Obtención de la sustancia química

• Valoración de propiedades Fisicoquímicas

• Desarrollo farmacotécnico

• Desarrollo farmacológico

DESARROLLO FARMACOLÓGICO

DESARROLLO FARMACOLÓGICO

SCREENING CIEGOSCREENING CIEGO

SCREENING DIRIGIDOSCREENING DIRIGIDO

ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS

ESPECÍFICOS

ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS

ESPECÍFICOS

Cualitativos, generales, sencillos, baratosCualitativos, generales, sencillos, baratos

Selectivos, orgánicos, multiparámetrosSelectivos, orgánicos, multiparámetros

FarmacodinámicosFarmacodinámicos

FarmacocinéticosFarmacocinéticos

Toxicológicosgenerales

Toxicológicosgenerales

Toxicológicosespeciales

Toxicológicosespeciales

Toxicidad agudaToxicidad subaguda

Toxicidad crónica

Toxicidad agudaToxicidad subaguda

Toxicidad crónica

Reproducción y desarrolloMuta y carcinogénesis

Tolerancia localDependencia física

Reproducción y desarrolloMuta y carcinogénesis

Tolerancia localDependencia física

ESTUDIOS FARMACODINÁMICOSESTUDIOS FARMACODINÁMICOS

• Acciones bioquímicas y moleculares

• Estudios cuantitativos

• Órgano aislado y animal entero

• Valoración de variables fisiológicas usuales

• Valoración de efecto específico

• Efectos en modelos experimentales

• Varias especies y vías de administración

• Acciones bioquímicas y moleculares

• Estudios cuantitativos

• Órgano aislado y animal entero

• Valoración de variables fisiológicas usuales

• Valoración de efecto específico

• Efectos en modelos experimentales

• Varias especies y vías de administración

ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOSESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS

• Cuantificación predictiva de cinética animal• Propiedades LADME para varias dosis• Distribución por autorradiografía• Inducción e inhibición enzimáticas• Interacciones con otras drogas• Detección de metabolitos activos

• Cuantificación predictiva de cinética animal• Propiedades LADME para varias dosis• Distribución por autorradiografía• Inducción e inhibición enzimáticas• Interacciones con otras drogas• Detección de metabolitos activos

TOXICIDAD AGUDATOXICIDAD AGUDA

• 3 especies, una no roedora

• Una sola vez, diferentes niveles de dosis

• 3 vías, una parenteral o usada en clínica

• Duración de dos a tres días

• Establece la DL50

• Mucha variabilidad multifactorial

• Muchos animales, sufrimiento desproporc.

• Idea de sobredosis aguda en humanos

• 3 especies, una no roedora

• Una sola vez, diferentes niveles de dosis

• 3 vías, una parenteral o usada en clínica

• Duración de dos a tres días

• Establece la DL50

• Mucha variabilidad multifactorial

• Muchos animales, sufrimiento desproporc.

• Idea de sobredosis aguda en humanos

TOXICIDAD SUBAGUDATOXICIDAD SUBAGUDA

• 3 especies, una no roedora• Dosis repetidas• 3 niveles de dosis en c/grupo + control• Dura de 1 a 3 meses• Dosis tóxica mínima y máxima, tolerancia• Observación conductual, bioquímica y

patológica de animales muertos o sacrific.• Detecta el “Órgano blanco”

• 3 especies, una no roedora• Dosis repetidas• 3 niveles de dosis en c/grupo + control• Dura de 1 a 3 meses• Dosis tóxica mínima y máxima, tolerancia• Observación conductual, bioquímica y

patológica de animales muertos o sacrific.• Detecta el “Órgano blanco”

TOXICIDAD CRÓNICATOXICIDAD CRÓNICA

• Similar a subaguda, pero prolongada

• Dura de 3 a 6 meses, pero puede durar 24

• Duración relacionada con futuro uso Terap.

• La OMS establece duración de acuerdo a estimación de duración de uso clínico

• Similar a subaguda, pero prolongada

• Dura de 3 a 6 meses, pero puede durar 24

• Duración relacionada con futuro uso Terap.

• La OMS establece duración de acuerdo a estimación de duración de uso clínico

TOXICIDAD SOBRE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO

TOXICIDAD SOBRE REPRODUCCIÓN Y DESARROLLO

Fertilidad y capacidad reproductiva general

Fertilidad y capacidad reproductiva general

TeratogénesisTeratogénesis

Período peri y postnatal

Período peri y postnatal

En ratasFunción gonadal, ciclos sexuales,

conducta en apareamiento, número de fetos y resorciones, número

de crías, sexo y peso, etc.

En ratasFunción gonadal, ciclos sexuales,

conducta en apareamiento, número de fetos y resorciones, número

de crías, sexo y peso, etc.

Rata y conejoEmbriotoxicidad, malformaciones,

daños a la madre

Rata y conejoEmbriotoxicidad, malformaciones,

daños a la madre

RatasDesarrollo fetal tardío,

viabilidad neonatal, comportamiento de la madre,

crecimiento de neonato,toxicidad neuronal en desarrollo

RatasDesarrollo fetal tardío,

viabilidad neonatal, comportamiento de la madre,

crecimiento de neonato,toxicidad neuronal en desarrollo

MUTAGÉNESIS - CARCINOGÉNESISMUTAGÉNESIS - CARCINOGÉNESIS

Pruebas generales

in vivo

Pruebas generales

in vivo

Pruebas específicas

in vivo

Pruebas específicas

in vivo

Pruebas in vitro

Pruebas in vitro

CrónicamenteRequieren muchos animales

Ambigua y poco fiable

CrónicamenteRequieren muchos animales

Ambigua y poco fiable

Test de los microtúbulos en rataEritroblastos de Médula ósea

Restos de DNACélulas germinales de testículo

Test de los microtúbulos en rataEritroblastos de Médula ósea

Restos de DNACélulas germinales de testículo

Células procariotas: SalmonellaCélulas eucariotas: linfoma

Células procariotas: SalmonellaCélulas eucariotas: linfoma

ESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCALESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCAL

• En rata y conejo

• Irritación o necrosis

• Droga y excipiente

• Vías parenteral o tópica

• En ojo, recto, vagina, mucosa respiratoria

• En rata y conejo

• Irritación o necrosis

• Droga y excipiente

• Vías parenteral o tópica

• En ojo, recto, vagina, mucosa respiratoria

INDICE TERAPÉUTICOINDICE TERAPÉUTICO

DL50

DE50

DL50

DE50

Deseable: no <10

Superposición entre DE altas y DL bajasNo contempla idiosincrasia y estado clínico

Medida de impunidad ante sobredosis

Deseable: no <10

Superposición entre DE altas y DL bajasNo contempla idiosincrasia y estado clínico

Medida de impunidad ante sobredosis

INDICE DE SEGURIDADINDICE DE SEGURIDAD

DL1

DE99

DL1

DE99

Deseable: no < 2

Más ventajoso que ITEvalúa superposiciones

IS <1 sólo en cáncer y Sida

Deseable: no < 2

Más ventajoso que ITEvalúa superposiciones

IS <1 sólo en cáncer y Sida

FARMACOLOGÍA CLÍNICAFARMACOLOGÍA CLÍNICA

DEFINICIÓN Y CONCEPTO

DEFINICIÓN Y CONCEPTO

“ESTUDIO CIENTÍFICO DE LOSMEDICAMENTOS EN EL HOMBRE”

( OMS, IT 446, 1970:7)

“Científico”: usa Método científico

“Hombre”: experimentación en humanos (para correcta Elección,

Empleo Seguroy Eficaz)

“ESTUDIO CIENTÍFICO DE LOSMEDICAMENTOS EN EL HOMBRE”

( OMS, IT 446, 1970:7)

“Científico”: usa Método científico

“Hombre”: experimentación en humanos (para correcta Elección,

Empleo Seguroy Eficaz)

INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

• Confirmar o rechazar utilidad clínica• Desarrollar juicio crítico• Actividad terapéutica por evidencia• Farmacocinética en sano y enfermo• Detectar efectos adversos• Advertir interacciones• Determinar indicaciones y

contraindicaciones

• Confirmar o rechazar utilidad clínica• Desarrollar juicio crítico• Actividad terapéutica por evidencia• Farmacocinética en sano y enfermo• Detectar efectos adversos• Advertir interacciones• Determinar indicaciones y

contraindicaciones

INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

INTERESES, ACTIVIDADES YTAREAS DE LA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

• Seguridad en embarazadas y lactantes

• Diferencias en niños y ancianos

• Influencia de la genética

• Prevenir desastres terapéuticos

• Proveer información farmacológica objetiva, necesaria, no interesada, no tendenciosa y completa a la terapéutica

• Seguridad en embarazadas y lactantes

• Diferencias en niños y ancianos

• Influencia de la genética

• Prevenir desastres terapéuticos

• Proveer información farmacológica objetiva, necesaria, no interesada, no tendenciosa y completa a la terapéutica

DIFERENCIAS CON TERAPÉUTICADIFERENCIAS CON TERAPÉUTICA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Objetiva

Científica

Experiencia universalmente reproducida

Aplicable a determinada enfermedad

Conocimiento de la droga

Rama de la farmacología

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Objetiva

Científica

Experiencia universalmente reproducida

Aplicable a determinada enfermedad

Conocimiento de la droga

Rama de la farmacología

TERAPÉUTICA

Subjetiva

Empírica

Experiencia personalmente adquirida

Aplicable a determinado enfermo

Curación de la enfermedad

Rama de la clínica

TERAPÉUTICA

Subjetiva

Empírica

Experiencia personalmente adquirida

Aplicable a determinado enfermo

Curación de la enfermedad

Rama de la clínica

CORRELACIÓN DE NOMENCLATURAS DE METODO CIENTÍFICO Y ENSAYO CLÍNICO

CORRELACIÓN DE NOMENCLATURAS DE METODO CIENTÍFICO Y ENSAYO CLÍNICO

• METODO CIENTÍFICO

• Hipótesis• Diseño experimental• Ejecución y Recolección• Evaluación• Demostración de hipótesis• Comunicación

• METODO CIENTÍFICO

• Hipótesis• Diseño experimental• Ejecución y Recolección• Evaluación• Demostración de hipótesis• Comunicación

• ENSAYO CLÍNICO

• Introducción• Material y métodos• Presentación de resultados• Discusión• Conclusiones• Publicación

• ENSAYO CLÍNICO

• Introducción• Material y métodos• Presentación de resultados• Discusión• Conclusiones• Publicación

TIPOS DE ERROR DE LOS ENSAYOSTIPOS DE ERROR DE LOS ENSAYOS

• Tipo I ó alfa

• Encontrar inexistente diferencia

• Falso positivo• Probabilidad de errar

( “Significancia”:0,05)• Exceso de rigorismo

• Tipo I ó alfa

• Encontrar inexistente diferencia

• Falso positivo• Probabilidad de errar

( “Significancia”:0,05)• Exceso de rigorismo

• Tipo II ó beta

• No encontrar existente diferencia

• Falso negativo• Probabilidad de evitar

( “Potencia”:0,8-0,9)• Defecto de rigorismo

• Tipo II ó beta

• No encontrar existente diferencia

• Falso negativo• Probabilidad de evitar

( “Potencia”:0,8-0,9)• Defecto de rigorismo

“Cuantificación de la realidad basado en el cálculo de probabilidades”“Cuantificación de la realidad basado en el cálculo de probabilidades”

Casualidad / causalidadCasualidad / causalidad SesgoSesgo Distribución aleatoriaDistribución aleatoria

Error experimental / Error estadísticoError experimental / Error estadístico Diferencia significativaDiferencia significativa

Eficiencia – Eficacia - EfectividadEficiencia – Eficacia - Efectividad

Criterios de Inclusión y de ExclusiónCriterios de Inclusión y de Exclusión

Tamaño de la muestraTamaño de la muestra Variables graduales y cuantalesVariables graduales y cuantales

I II III IV

Característica

Primer contacto con el hombre

Aplicación terapéutica inicial

Ensayo terapéutico en gran escala

Comercialización y uso universal

Sujeto experimental

Voluntarios sanosEnfermos muy

seleccionados, con patología única

Enfermos menos selectivos, con otras

patologías

Enfermos comunes, no seleccionados

Nº de sujetos

Pocos10 a 20

200 a 500>50

(1000-10000)Todos los que

reciben la droga

Situación Internados UTIInternados o

ambulatorios según patología

Internados o ambulatorios según

patología

Doméstica o institucional

Duración Pocos días 5 a 24 meses 12 a 24 mesesMientras la droga se

comercializa

ÁmbitoUnicéntricoespecífico

Unicéntrico ampliado

Multicéntrico internacional

Internacional y transnacional no

centralizado

FASES DE LA FARMACOLOGÍA CLINICA

Objetivos

Tolerancia biológicaFarmacocinética BiodisponibilidadEfectos farmacológicosEfectos bioquímicos y fisiológicosOrientación de dosis( única inicial, ritmo de incremento y máxima tolerada, y repetidas)Detectar reacciones adversas

Temprana:Posible efecto tera-péuticoFarmacocinética en enfermosRango de dosis tera-péuticasReacciones adversasTardía:Eficacia terapéuticaCurva Dosis/respuestaDosis óptima sugeridaComparar FC con sanosReacciones adversas influídas por enfermedad

Eficacia terapéutica en gran escalaEstablecimiento de dosis definitivaConfirmación o replanteo de datosEfecto en diferentes razas y etníasEfecto en pacientes con patologías concomitantes modificadoras de la farmacocinéticaReacciones adversas menos frecuentes

Eficacia a largo plazo y efectividad terapéuticaNuevas indicacionesNuevas vías de administraciónNuevas dosis/posologíasNueva asociaciónReacciones adversas infrecuentes o inesperadasInteraccionesFarmacovigilancia:EspontáneaIntensiva: Prospectiva Retrospectiva

Tipos de estudio

No controlado

Comparados( otro) Controlados( placebo)Doble ciego

ComparadosControladosDoble ciego - Abierto

NotificaciónRegistro Evaluación retro y prospectiva

Investigador

Farmacólogo clínicoToxicólogoBioquímicoBiofarmacéuticoEstadígrafo

Farmacólogo clínicoTerapeuta expertoToxicólogo oBiofarmacéuticoEstadígrafo

Investigador clínico calificadoFarmacólogo clínicoÍdem anterior

Médico asistencialFármaco-epidemiólogoOrganismo oficial de control