METABOLISMO DE LAS DROGAS

FARMACOQUÍMICA

FARMACOCINÉTICA

• Paso de fármacos a través de membranas biológicas. Se produce los siguientes pasos:– Liberación– Absorción– Distribución– Metabolismo– Excreción

FARMACOCINETICA

LIBERACION DEL FARMACO

• Comprende tres pasos: –Desintegración–Disgregación–Disolución.

ABSORCIÓN DEL FARMACO

• Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.

• Deben atravesar membranas celulares por difusión simple, facilitada o transporte activo.

ABSORCIÓN DEL FARMACO

• Transporte Activo: selectivo, competitivo, saturable.– Transportador neutro de aminoácidos:

levodopa, baclofeno, alfametildopa.– Transportador de oligopeptidos (Pept-1):

captopril y ECAs, amino betalactámicos.– Transportador de ácidos monocarboxílicos:

pravastatina, ácido aminosalicílico.

ABSORCIÓN DEL FARMACO

• Transporte Simple: – Tamaño del fármaco (peso molecular).– Área de absorción.– Liposolubilidad (velocidad): coeficiente de

partición O/W.– Ionización (Capacidad de paso): Henderson-

Hasselbalch: pH y pKa.

Aplicación Farmacológica

La fórmula de Henderson-Hasselbalch es empleada para medir el mecanismo de

absorción de los fármacos en la economía corpórea.

Efecto del pH sobre la droga

• El efecto del pH en la absorción farmacológica se media estudiando el pH de las presentaciones farmacéuticas:

• Fármacos Ácidos Débiles [HA]: Liberan un [H+] causando una carga aniónica [A-], para formar: [HA] <-> [H+] + [A-].

• Fármacos Alcalinos Débiles [BH+]: Liberan también un [H+]. La forma ionizada de los fármacos base son usualmente cargados, y pierden un protón que produce una base sin carga [B], para formar: [BH+] <-> [B] + [H+].

Efecto del pH sobre la droga

• El pH de ciertas mucosas, por ejemplo: – Cavidad Oral: 5 a 6 pH. – Mucosa Gástrica: 1 a 3 pH. – Mucosa Intestinal: 4 a 5 pH.

• Y El pK de ciertos fármacos, por ejemplo: – Morfina: (Base) pK=9– Paracetamol: (Ácido) pK=8– Diazepam: (Ácido) pK=4 – Aspirina: (Ácido) pK=3

Valores de pKa de rogasDroga pKaDrogas AcidasAspirina 3,5Paracetamol 9,5Fenobarbital 7,4Drogas BásicasCocaína 8,6Diazepam 3,3Difenhidramina 9,0Drogas AnfotéricasMorfina 8,0 (amina); 9,9(fenol)Adrenalina (Epinefrina) 8,7(amina); 10,2; 12,0 (fenoles)

DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO

METABOLISMO DE DROGAS

Metabolito Activo Metabolito Inactivo

MetabolitoConjugado

Inactivo

Droga

FASE I

FASE II

FASES DEL METABOLISMO• Reacciones de FASE 1• Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que

introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte químicamente más activo (funcionalización)

• Reacciones de FASE 2 • Suelen ser reacciones de conjugación, que por

regla general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con ácido glucurónico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino ácidos)

Reacciones de FASE I

• Hidroxilación –CH2CH3

Reacciones de FASE II

• Conjugación con:• Acido Glucurónico.• Altera la actividad y se hace menos

liposoluble y se excreta

METABOLISMO DE DROGAS

• Drogas duras: compuestos activos no metabolizables

• Drogas suaves: compuestos activos metabolizables con metabolismo predecible

O N+

Cl-

Cloruro de Cetilpiridinio

O

EsterasaOH N

O

CH2O

TRANSFORMACIONES FASE I

• OXIDACION: Isoenzimas Citocromo P450

Flavinmonooxigenasa

Monoaminooxigenasa (MAO)

Oxidasas y Deshidrogenasa• REDUCCION• HIDROLISIS

METABOLISMO

CITOCROMO P450

CITOCROMO P450

TIPOS DE OXIDACIONES DEL CITOCROMO P450

R R

HO

R

R

R R

R

R

O

ArCH2R ArCHR

OH

R

R

CH2R

R

R

CHR

OH

R CH2R

O

R CHR

O

OHRCH2-X-R

(X=N, O, S, halogeno)RCHO + RXH

HIDROXILACIONES AROMATICAS

mecanismo de adición-reordenamiento para la formación de fenoles

HIDROXILACIONES AROMATICAS

Reordenamiento de arenóxidos a ArOH (desplazamiento NIH)

HIDROXILACIONES AROMATICAS

mecanismo que compite con el desplazamiento NIH

HIDROXILACIONES AROMATICAS

desplazamiento NIH de iones cloruro

HIDROXILACIONES AROMATICAS

mecanismo de adición-reordenamiento para la formación de fenoles

HIDROXILACIONES AROMATICAS

• Cuanto mas rico en electrones es el anillo, más rápido se hidroliza.

HOOC SO2 N

CH2CH2CH3

CH2CH2CH3

PROBENCID(uricosúrico)

N

S

CH2CH2CH2N

CH3

CH3

CLORPROMAZINA(antipsicótico)

HN

NH

O

O

FENITOINA(antiepileptico)

Epoxidación de alquenos

Epoxidación de la Carbamazepina (anticonvulsivo)

Biotransformación Fase II

• Reacciones de conjugación.• Catalizadas por transferasas.• Generan productos solubles en agua,

fácilmente excretables o capturan electrófilos.

• Actúa sobre: -OH, -CO2, -NH2, N-heteros, -SH.

Biotransformación Fase II

• 1. Acido Glucurónico• 2. Sulfato• 3. Glicina y Glutamina• 4. Glutation• 5. Acetilo• 6. Metilo• 7. Otros

ACIDO GLUCURÓNICO

• Acido uridina-5’-difosfo-α-D-Glucurónico (UDPGA).

• Grupos Conjugados: -OH, -COOH, -NH2, -NR2, -SH, C-H.

• Enzima UDP-Glucuronosil transferasa.

O

HO

OH O

OH

C

OH

P O P OO

N

NH

O

O

O O

O

UDP-Acido Glucurónico

OH OH

OH OH

SULFATOS

• 3’-Fosfoadenosin-5’-fosfosulfato (PAPS).• Grupos Conjugados: -OH, -NH2.

• Enzima: Sulfotransferasa.

N

NN

N

NH2

O

OHOPO3H2

HH

HH

OPO

O-

O

S

O

O

HO

3'-Fosfoadenosin-5'-fosfosulfato (PAPS)

GLICINA y GLUTAMINA• Acil o Aril activado con Coenzima A• Grupos Conjugados: -COOH.• Enzimas: Glicina-N-aciltransferasa y

Glutamina-N-aciltransferasa.

N

NN

N

NH2

O

OHO

HH

HH

PO

O-

O-

O

P-O

O

P-O

O

O

O

NH

NH

O O

H OH

S

Coenzima A

R (Ar)

O

+H2N

CHC OH

O

H R

GLUTATION (GSH)

• Tripeptido (cisteína-glutamato-glicina)• Grupos Conjugados: Ar-X, arenos,

epoxidos, carbocatión.• Enzimas: Glutatión-S-transferasa.

O

HN

COOH

NH2

H

HS

OCOOH

H

Glutatión

ACETILO

• Acetil Coenzima A• Grupos

Conjugados: -OH, -NH2.

• Enzima: Acetiltransferasa.

N

NN

N

NH2

O

OHO

HH

HH

PO

O-

O-

O

P-O

O

P-O

O

O

O

NH

NH

O O

H OH

S

Acetil-Coenzima A

CH3

O

METILO• S-Adenosil Metionina (SAM)• Grupos Conjugados: -OH, -NH2,-SH, N

Heterociclico.• Enzima: Metiltransferasa.

N

NN

N

NH2

O

OHOH

HH

HH

S+

CH3

NH2

HOOC

H

S-Adenosil metionina (SAM)

Sulfotransferasas (citoplásmicas) : en hígado (y otros tejidos). Compite con la

glucuronidaciónO-Gluc OH OSO3

HN HN HN

Adultos Niños

O O O

PARACETAMOL

Conjugación con Sulfatos

HO

HO

HN

OH

SALBUTAMOL

HN

NH

O

O

FENITOINA(antiepileptico)

HN

NH

O

O

OH

p-Hidroxifenitoina

HN

NH

O

OO

OH

HO

HO

C

OHO

O

O-Conjugación Glucurónica

GRACIAS