FARMACOQUIMICA Aspectos generales La farmacoqumica tiene como objetivo el estudio qumico de los frmacos, tratando de elucidar la relacin existente entre su estructura, sus propiedades qumicas y su respuesta biolgica, con el fin ultimo de proporcionar los conocimientos necesarios para la creacin de nuevos frmacos Utiliza los conocimientos : bioqumica, Fisiologa y Biologa, Qumica y Fisicoqumica y las que va deduciendo. Desarrollada como consecuencia de una integracion de disciplinas fronterizas. Basado en el avance de la qumica orgnica y bioqumica. Empleo de modernas tcnicas instrumentales (estructura de penicilina : 4 aos, morfina 150).

Relacin estructura-actividad La afinidad de una droga por un componente macromolecular especfico de la clula y su actividad intrnseca estn ntimamente relacionados con su estructura qumica Relacin muy estrecha: modificaciones leves (cambios en estereoisometra) pueden producir grandes variaciones en las propiedades farmacolgicas. Aprovechamiento de REA: Sntesis de valiosos agentes Los cambios de configuracin molecular no alteran en igual medida todas las acciones y efectos Posible desarrollar congnere con proporcin ms favorable de efecto teraputico sobre el toxico Caractersticas secundarias ms aceptables Agentes teraputicos desarrollando antagonistas competitivos (afines a otras drogas o sustancias endgenas de importancia conocida en funciones bioqumica o fisiolgica)

MODULACION DE LA ABSORCION Y DISTRIBUCION DE FARMACOS MEDIANTE CAMBIOS ESTRUCTURALES La idea de diferenciar fragmentos responsables de los distintos componentes de su espectro de actividad es bastante antigua y artificiosa, til en diseo de nuevos compuestos activos. Para la manifestacin de la actividad biolgica existen dos tipos de requisitos qumicos diferenciables: 1.-Requisitos para la actividad biolgica en el sentido estricto de la palabra Propiedades qumicas necesarias para la induccin del efecto a nivel de receptores especficos o lugares de accin.

2.-Requisitos para un comportamiento farmacocintico adecuado Propiedades qumicas que regulan la absorcin, transporte , distribucin, transformacin metablica y eliminacin del frmaco 1.-Requisitos para la actividad biolgica en el sentido estricto de la palabra Criterios o reglas de modificacin aplicables se encuadran dentro de tipos particulares de frmacos Son especficos para cada tipo de actividad Ej: agentes colinrgicos, antidiabticos orales

2.-Requisitos para un comportamiento farmacocintico adecuado No dependen necesariamente del tipo particular de accin farmacolgica Aplicarse reglas que solo dependen de la etapa farmacocintica considerada Son las mismas para cada cualquier actividad farmacolgica

Vas de diseo: 1.- Modificacin estructural de prototipos activos dirigida hacia una modulacin farmacolgica en el sentido estricto del trmino Cambios dirigidos: Eliminacin de una accin del espectro de actividad Inversin del espectro (agonista a antagonista) Elevacin de su potencia,etc

2- Modificacin estructural de prototipos activos dirigida nicamente a una modulacin de su conducta farmacocintica Cambio en: coeficiente de reparto Propiedades que regulan el transporte, unin a protenas, biotransformacin, etc

INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES La multiplicidad de posibles influencias es un hecho que conviene la tener siempre en cuenta durante la introduccin, supresin o cambio sustituyentes o grupos funcionales en un prototipo, incluso en el caso delos llamados grupos qumicamente inertes As tanto el grupo metilo como el metilnico grupos inertes que son ejemplos representativos de tales

Pueden modificar sustancialmente el comportamiento fisicoqumico y qumico global de la molcula en que se asienten .la influencia que pueden ejercer segn su localizacin y circunstancias de dos tipos : Estrica Electrnica.

a) Influencias estrica; A pesar de su pequeo tamao y de su inercia, los grupos metilo influyen estricamente. 1. Puede influir sobre la solubilidad un grupo metilo por su carcter lipfilo, rebaja generalmente la solubilidad de la molcula en que se coloca ,en relacin a la de la molcula no sustituida .Sin embargo hay excepciones que resultan de influencias estricas.

pentanoles CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-OH 2,4

CH3-CH2-CH2-CH-OH CH3 CH2-CH3 CH3COH CH3 Butanol (a efectos comparativos)

4,9 12,2

CH3-CH2-CH2-CH2-OH

8,2

La solubilidad en agua de los pentanoles ismeros crece con la ramificacin .Comparada con la del n-butanol, la solubilidad en agua del n-pentanol es inferior como caba esperar de la inclusin de un grupo metilo lipfilo ; pero esta diferencia es bastante menor cuando se compara con la solubilidad de pentanol-2 y todava la solubilidad en agua del 2-metil butanol-2 es mayor incluso que la del butanol habla de una influencia posicional del grupo metilo. Las molculas de agua forman enlaces de hidrgeno fuertes entre si y para que una sustancia se disuelva en agua estos enlaces deben romperse. En los alcoholes inferiores( metanol o etanol) esto ocurre con facilidad, el grupo OH representa una parte muy importante en el conjunto de la molcula y este grupo es capaz de formar enlaces de hidrgeno tanto consigo mismo como con los OH del agua En los alcoholes superiores, la cadena parafnica alcanza un papel importante en el conjunto, tiende a quedar fuera del agua Esto es menor cuando el hidroxilo est en el centro de la molcula. Solubilidad en agua sulfamidopirimidinas ,pka (cido) y porcentaje de ionizacin de algunas

Sustancias cidas ,se prev el efecto inductivo del grupo CH3 ,que cede electrones al enlace NH ,incrementando la atraccin entre el H2 y el N2 La introduccin de cada metilo rebaja la ionizacin del grupo cido SO2.NHLa sulfadiazina el trmino ms ionizado de la serie es menos soluble que los derivados mono y dimetlicosNOMBRE R1 R2 pka PORCENTAJE IONIZADO SOLUBILIDAD A pH 5.2

Sulfadiazina Sulfamerazina

H CH3

H H

6,5 7,1

3,9 1,4

0,0005 0,0013

Sulfadimidina

CH3

CH3

7,4

0,7

0,0024

2. Puede influir sobre la hidratacin covalente de la molcula que lo soporta Diversos compuestos heterocclicos requieren la hidratacin covalente como fase previa a su transformacin enzimtica Ejemplo las purinas y pteridinas en la oxidacin por xantinooxidasa)

6-hidroxipteridina La hidratacin covalente de la 6-hidroxipteridina que tiene lugar en las posiciones 7,8 queda impedida por la presencia de un grupo metilo en 7. El grupo hidroxilo adicional debido a esta hidratacin covalente modifica el coeficiente de reparto entre lpidos y agua y como consecuencia la permeabilidad a travs de la membrana. 3. Puede ejercer efectos sobre el metabolismo Como resultado de un bloqueo en la posicin en que habitualmente tendra lugar la transformacin. Introduce cambios en procesos de eliminacin y consecuentemente: en la actividad en la toxicidad o en ambas. Ejemplo: el 2-amino-5-clorotolueno es mucho ms txico que otras clorotoluidinas ismeras que tienen libre la posicin para con relacin al grupo amino, tambin es ms txico que la pcloro anilina La destoxificacin de las aminas aromticas transcurre por hidroxilacin en la posicin para y menos frecuentemente en las posiciones orto

2-amino-5-clorotolueno

p-cloroanilina

4. Puede bloquear la posibilidad de equilibrio tautmero Equilibrio tautmero necesarios para la manifestacin de la actividad. Ejemplo el 2-tiouracilo y derivados alqulicos con actividad antitiroidea La tabla recoge la actividad relativa tomando como base de comparacin al 2-tiouracilo = 1, de los distintos compuestos considerados.

2-tiouracilo

La sustitucin por alquilo en la posiciones 1 y 3 tiene un efecto adverso. La sustitucin sobre el tomo de azufre de la posicin 2 tiene un efecto totalmente negativo. La sustitucin en la posicin 5 y especialmente en la 6 tiene un efecto beneficioso. Esta relacin estructura-actividad dse explica: Presenta el siguiente equilibrio: -NH-CS-NH-N=C(SH)-NH-

El 2-tiouracilo acta interfiriendo la sntesis de la tiroxina y por lo tanto de la hormona del tiroides. Esta reaccin exige la participacin de la forma tilica (b) del tiouracilo. La forma tinica (no ionizada) es importante para su penetracin en el rea activa donde est sintetizndose la hormona. En el tioter no existe la forma tilica ni tinica, es completamente inactivo. En los 1 y 3 alquil-2-tiouracilo, con forma tinica predominante son menos activos Que los 5 y 6-alquil-tiouracilo o que el 2-tiouracilo de origen en los que existen ambas formas. 5. Puede influir en la interaccin frmaco-receptor o frmaco-enzima Las enzimas son con frecuencia muy especficas. La adicin o eliminacin de un grupo metilo puede producir una prdida grande o completa del actividad biolgica del sustrato o de la coenzima. Ejemplo: La tiamina (a) por accin de la tiaminakinasa se transforma en su cofactor pirofosfato de tiamina (b) que participa en una gran variedad de reacciones. Estas reacciones dependen de la posibilidad de reemplazamiento del tomo de H2 mvil del anillo de tiazol (marcado con crculo)

La actividad: desciende hasta un 5% si se elimina el grupo -CH3 del anillo de pirimidina. A menos del 1% si se elimina el grupo CH3 del anillo de tiazol. Desaparece totalmente cuando se introduce un grupo CH3 entre el nitrgeno y el azufre del anillo de tiazol b) Influencias electrnicas El grupo metilo es uno de los pocos grupos que libera electrones en cualquier entorno. Como consecuencia es capaz de modificar el pka de cidos y bases y el potencial de oxidacin-reduccin. En muchos casos el potencial redox guarda una clara relacin con la actividad. IONIZACION Muchos frmacos y sustancias biolgicamente activas son cidos o bases dbiles. La ionizacin puede ser importante por un comportamiento qumico y biolgico diferente en la molcula neutra e ionizada. Existe la posibilidad de modificar la ionizacin a un determinado pH mediante pequeos cambios estructurales

El cido ascrbico se oxida rpidamente al aire cuando se encuentra en la forma de dianin, mientras que las formas monoaninica y neutra son mucho ms estables. Frecuentemente las especies inicas son ms reactivas qumicamente que las molculas neutras de las que proceden. Existen frmacos cuya actividad se atribuye al catin o anin ,otros cuya actividad se debe a la molcula no ionizada y otros con una menos neta diferenciacin a) Frmacos eficaces en forma inica

Existe un paralelismo entre ionizacin y actividad antibacteriana en aminoderivados de acridina. Demuestran la dependencia entre proporcin de forma catinica y bacteriostasis. b )Frmacos eficaces en forma no ionizada Ejemplo es la inhibicin de la divisin celular de huevos de equinodermos por cido saliclico. La curva superior :cantidad total(iones + molculas neutras) La curva inferior: corresponde a los mismos resultados referidos a la porcin de molcula neutra presente a cada pH.

Se deduce que la concentracin inhibitoria de estas molculas permanece constante cualquiera que sea el pH ensayado. La explicacin es que son las molculas y no los iones del cido saliclico las responsables de la actividad. C )Ionizacin de receptores Se admite que frmacos catinicos se combinarn con receptores aninicos que pueden tener valores de pka: de 2 7 (presencia de grupos cido fosfrico) 3 a 6 (grupos carboxlicos cidos) 10 (grupos de tirosina, pirimidina o cistena),etc Los receptores catinicos podran tener valores de pka de 4 (adenina),7 (histidina),10 (lisina), 13 ( arginina) etc. Existe la posibilidad de que los receptores pueden cambiar su grado de ionizacin al cambiar el pH.

DISECCION DE LA MOLECULA DE UN FARMACODiversas porciones de la molcula de un frmaco desempean hasta un cierto grado un papel independiente con respecto a las propiedades fsicas y qumicas, y por lo tanto con respecto a los procesos parciales que intervienen en su comportamiento farmacocintico y en su accin Uno de los procedimientos para el desarrollo de nuevos frmacos supone la modulacin del comportamiento farmacocintico de prototipos activos mediante cambios estructurales en las porciones responsables de cada proceso parcial o mediante la introduccin de otras. FRAGMENTOS BIOFUNCIONALES En la diseccin de la molcula de un frmaco son posibles dos formas de actuacin: 1.- Diseccin en grupos o fragmentos de acuerdo con su posible contribucin a las fuerzas que intervienen entre el frmaco y el medio, ms particularmente entre el frmaco y el receptor, tales como grupos inicos, dipolos, etc. Los que se llaman grupos quimiofuncionales. 2.- Diseccin en grupos o fragmentos considerando su cada uno de los aspectos parciales de la actividad. Se llaman fragmentos biofuncionales. Dentro de estos se diferencian: Esenciales o crticos para la actividad. No esenciales o no crticos para la actividad

Los esenciales intervienen en la interaccin con los receptores, exigen requisitos muy estrictos se llaman parte activa del frmaco. Los no esenciales son poco importantes entre la interaccin frmaco receptor, permiten variaciones estructurales sin riesgo de una modificacin de la actividad de la molcula en el sentido estricto del trmino ( induccin del efecto) Los diversos fragmentos biofuncionales que pueden sealarse en la estructura de un frmaco no son casi nunca completamente independientes. Sin embargo correlacionar aspectos particulares de la accin global de un frmaco con fragmentos particulares de su estructura es til en la seleccin estructural de nuevos frmacos.

Fragmentos biofuncionales que condicionan la conducta farmacocinticaSe realizan en el sentido de alterar favorablemente : La distribucin del compuesto entre los distintos compartimentos ,consiguiendo con ello disminuir su toxicidad o hacer ms selectiva su accin, etc. Modificar la relacin tiempo-concentracin en cada uno de tales compartimentos. Su metabolismo, etc.

a) Transporte y distribucin Tiene como principal condicionante el paso a travs de barreras . Los fragmentos biofuncionales que condicionan el transporte, distribucin, excrecin y acumulacin en tejidos se conocen como fragmentos conductores o de transporte, tanto si constituyen una parte intrnseca del frmaco en su forma activa (son necesarios tambin para la manifestacin de la accin ) o si han de eliminarse metablicamente para su bioactivacin, una vez realizado el trasporte. Son numerosas las posibilidades que ofrecen su modificacin, inclusin o eliminacin:

1) 2) 3)

Restriccin de la distribucin Mejora de la distribucin. Selectividad de la distribucin

1) Restriccin de la distribucin Mediante la introduccin de fragmentos fuertemente hidrfilos (especialmente grupos ionizados) que limiten la velocidad de penetracin a travs de las membranas biolgicas O mediante la introduccin de fragmentos fuertemente lipfilos que limiten el transporte a travs de los compartimentos hidrfilos Los compuestos con grupos bsicos con alto pka y grupos cidos con bajo pka, (completamente ionizados a pH de fluidos del organismo), no pueden transportarse por difusin. A no ser que intervenga un proceso activo, no pueden penetrar en las clulas ni en el SNC. Por ejemplo el antihistamnico prometazina con un pka no demasiado elevado( base dbil) se encuentra parcialmente en forma no ionizada a pH fisiolgico, Su accin en consecuencia, se extiende al SNC ( fuertemente sedante) Su cuaternizacin conduce a un compuesto completamente ionizado a pH fisiolgico y por ello con acciones exclusivamente extracelulares.

Prometazina

cuaternizacin

Tambin los fragmentos hidrocarbonados por su carcter lipfilo ,restringen la distribucin al favorecer una acumulacin en tejidos grasos. Existe la posibilidad de modular la distribucin de un frmaco variando ,con la introduccin de estos fragmentos, la relacin de solubilidad lpido/agua. En el ejemplo anterior el fragmento conductor forma parte de la estructura intrnseca y es inseparable de la misma. Existen otros fragmentos que se separan metablicamente una vez cumplida su misin conductora, las posibilidades de introduccin o supresin son mucho ms amplias y seguras.

2) Mejora de la distribucin La introduccin o modificacin del fragmento conductor debe conferir a la molcula resultante una lipofilia moderada o intermedia. Ejemplo

La presencia de grupos alquilo o halgeno en fenoles empleados como desinfectantes, facilita la penetracin con relacin al producto no sustituido como consecuencia del aumento de lipofilia que producen (compuestos XIX-XXII).

Un ejemplo representativo de eliminacin de un fragmento polar aumentando as el carcter lipfilo del frmaco lo constituye la doxiciclina con respecto a la oxitetraciclina La doxiciclina se absorbe ms fcilmente desde el intestino, debido a su mejor solubilidad en lpidos y a su menor tendencia a formar complejos poco solubles con iones calcio y fosfato. Esta mejor absorcin reduce el riesgo de perturbaciones de la microflora intestinal y como consecuencia el de superinfecciones intestinales.

Oxitetraciclina

doxiciclina

La mejora de distribucin mediante fragmentos conductores que la faciliten puede hacerse tambin mediante la introduccin de restos biodegradables, con la ventaja de una mayor libertad de actuacin . Las vitaminas hidrosolubles, por ejemplo por su carcter , se absorben lenta y parcialmente .Son nutrientes esenciales y de aqu los esfuerzos por facilitar su absorcin mediante la introduccin de fragmentos conductores biodegradables. La tiamina, vitamina hidrosoluble, por su carcter de amonio cuaternario, se absorbe con dificultad y lentamente, se ataca por la enzima tiaminasa de la flora bacteriana del tubo digestivo, aun en la preparacin de alimentos enriquecidos en tiamina, una arte de la vitamina se pierde debido a su inestabilidad a elevadas temperaturas. Se ha preparado formas de transporte ms liposoluble, para facilitar la absorcin intestinal, ms estables trmicamente y ms resistentes al ataque destructivo de la tiaminasa. En las frmulas (XXVI-XXVIII) el denominador comn es la apertura del anillo de tiazol con la consiguiente desaparicin del carcter cuaternario del nitrgeno y la presencia de un SH modificado mediante la formacin de un disulfuro (XXVI) o un ster (XXVII y XXVIII) Una vez realizado el transporte la tiamina se regenera por reduccin o hidrlisis de los enlaces, que tiene lugar intracelularmente

y posterior transposicin que crea el anillo de tiazol.

3.-Selectividad en la distribucin Para conseguir este objetivo, los fragmentos biofuncionales conductores se seleccionan, en general , de entre molculas o fragmentos suyos que se transportan activamente utilizando mecanismos especficos, o que se localizan especficamente en ciertas regiones o tejidos del organismo. Ejemplo La fenolftalena se excreta rpidamente va bilis, ha conducido a utilizar esa molcula como fragmento biofuncional de transporte adecuado, cuando se desea conseguir una localizacin selectiva en esta regin . La yodoftaleina o fentetioftaleina como radiopacos para colecistografa. La molcula de fenolftalena desempea en ellos un papel de transporte selectivo de yodo.

Fenolftalena

yodoftaleina

fentetioftaleina

En resumen, existe siempre la posibilidad de diferenciar un fragmento biofuncional de transporte en la estructura de un frmaco, o la posibilidad de introducir o modificarlo con vistas de restringir, facilitar o hacer ms selectiva su distribucin entre los diferentes compartimentos. b) Metabolismo Existe en la estructura de un frmaco fragmentos, grupos o regiones que pueden llamarse vulnerables, son sensibles al ataque enzimtico. Por ejemplo los grupos ster, amida o glicosilo, hidrolizables; los grupos alquilo o hidroxialquilo, oxidables, o los grupos azo reducibles. Existe la posibilidad de modular el comportamiento farmacocintico mediante la formacin de los fragmentos biofuncionales que intervienen en la transformacin metablica. Son dos las posibilidades: a) Modulacin de la velocidad de bioactivacin o bioinactivacin mediante la introduccin de fragmentos vulnerables, la inestabilizacin de estos fragmentos, su estabilizacin o incluso su eliminacin. b) Modulacin del lugar d la transformacin metablica , lo cual implica una activacin o una inactivacin en el tejido ( o fuera del tejido) elegido, con el resultado de una concentracin preconcebida (alta o baja) en el interior ( o en el exterior) del mismo, que puede aprovecharse para evitar acciones txicas secundarias. 1.- Reduccin del tiempo de accin mediante la introduccin de grupos vulnerables. En general la introduccin en un frmaco de grupos vulnerables (tales como ster, amina, o grupos alquilo, portadores o no de otros grupos como hidroxilo o amino) o la inestabilizacin de grupos existentes, de forma que quede incrementada la degradacin metablica e inactivacin, conducir como resultado a una reduccin en la duracin de la accin del frmaco original. Ejemplo El relajante muscular succinilcolina de corta duracin de accin si se compara con el compuesto afn decametonio. La hidrlisis de los grupos ster por esterasas del plasma y de las clulas hepticas conduce a una rpida inactivacin de la succinilcolina.

decametonio.

succinilcolina

2.- Prolongacin de la duracin de accin mediante la estabilizacin de grupos vulnerables. Los frmacos que contienen un grupo vulnerable estn expuestos a degradacin enzimtica o qumica. Ejemplo La rpida inactivacin de la procana por esterasas se debe a la presencia en su estructura de un grupo ster vulnerable.

La sustitucin de sustituyentes adecuados , sobre todo grupos alquilo, en las proximidades del enlace vulnerable producen un impedimento estrico que lo protege de la ruptura.

procana 3.- Prolongacin de la duracin de la accin mediante la eliminacin de fragmentos o grupos vulnerables. La tolbutamida (a) al igual que otros compuestos afines (b-d) con un grupo metilo sobre el anillo bencnico, son agentes antidiabticos orales de accin relativamente breve debido a la degradacin oxidativa de su grupo CH3. La proteccin del compuesto frente a esta degradacin mediante el cambio del fragmento vulnerable por ejemplo por cloro o por amino o su proteccin mediante la introduccin de un grupo -NH2 en posicin contigua (metahexamida) prolonga considerablemente el efecto.

tolbutamida (a)

metahexamida

4.- Bioinactivacin selectiva. Los anestsicos locales han de tener una accin restringida de su aplicacin , una vez absorbidos pasan a la circulacin general y deben degradarse y con ello, inactivarse lo antes posible.

Ejemplo La Baicaina (XXXVIII) un anestsico local de corta duracin de accin, obtenida introduciendo un fragmento vulnerable en la molcula del anestsico de accin prolongada Lidocana (XXXIX) o la Hostacaina (XL), obtenida desestabilizando el enlace amdico de la lidocana por introduccin del cloro.

5.- Bioactivacin selectiva mediante grupos vulnerables. La transformacin metablica no siempre significa bioinactivacin ; existen muchos casos de compuestos inactivos por s mismos que se metabolizan dando compuestos activos. La distribucin selectiva de algunas enzimas responsables del metabolismo en los distintos compartimentos a se aprovecha para conseguir una bioactivacin selectiva del profrmaco. Ejemplo Distribucin selectiva mediante bioactivacin por fosforilacin del dietilestilbestrol (XLI,a) que condujo al compuesto llamado Honvan (XLI,b)

Los estrgenos se emplean en el tratamiento del cncer de prstata, tejido rico en la enzima fosfatasa cida. Cuando el dietilestilbestrol se fosforila se obtiene una forma de transporte desprovisto de actividad estrgena, pues los grupos OH, necesarios para la actividad, estn enmascarados. Su actividad tendr lugar, selectivamente , en aquellos tejidos que, como el de prstata son ricos en fosfatasas.