QUE SON LOS AMINOACIDOS

NEUROTRANSMISORES ?

Desde el punto de vista fisiológicos aminoácidos neurotransmisores pueden ser:

excitadores inhibidores.

EXITADORES

INHIBIDORES

AMINOACIDOS EXITADORES

aquellos aminoácidos que actúan como neurotransmisores y que tienen un efecto específico de activación en los efectores, particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso

El ácido-L-glutámico es el principal aminoácido neurotransmisor con carácter excitador y se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central. Al igual que los restantes aminoácidos excitadores, presenta efectos neurotóxicos. Se le relaciona con diversos procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington o la epilepsia.

AGONISTAS SELECTIVOS DEL ACIDO GLUTAMICOLos receptores se han

identificado gracias a la acción de agonistas selectivos, de los cuales reciben el nombre. Así los receptores. AMPA se activan con ácido (S)-2 amino-3-(3hidroxi-5-metil-4-isoxasolil) propiónico, los NMDA lo hacen con ácido N-metil-D-Aspartico y los KA con ácido kaínico

Neurotransmisión Glutamatérgica 

AMINOÁCIDOS INHIBIDORES:

ÁCIDO y-AMINOBUTÍRICO

Neurotransmisor (SNC)

Se comporta como inhibidor

*Dado el carácter inhibidor de este neurotransmisor, los niveles bajos de GABA en el SNC están asociados a patologías como la:

- epilepsia-la esquizofrenia -la enfermedad de Parkinson-la corea de Huntington y -la ansiedad

O

O

N

H HH

HH

HH

HH

BIOSINTESISO

O

NH2

O

O

H HH

HHH

O

O

O

O

O

H HH

HHH

O

O

N

H HH

HH

HH

HH

O

O

OH HH

HH

H

semialdehido succinico

Acido-2 oxoglutarico

GABA

GAD

CO2

GABA-T

Acido L- glutamico

GABA-T

DESHIDROGENASA

Moduladores presinápticos:

NH2O

OH

CH2

H

N+

CH3

OH

O

O P O

OH

OH

GABA-T

semialdehido succinico

DESHIDROGENASA

N O

O

HH

H

HH

HH

H

H

H

H

Na

CH3O

O

CH3

VALPROATO SODICO

VIGABATRINA

semialdehido succinico

DESHIDROGENASA

GABA-T

Cl

NH2O

OH

CH3F

NH2O

OH

NH2

O

OH NH2O

OH

CH2

Acido (Z)-3-cloro-2-metil-4-

amonocrotonico

GABACULINA

Acido (Z)-3-fluoro-4-amonocrotonico

 

(S)-(+)VIGABATRINA

INHIBIDORES DE LA GABA-T

Otros mecanismos sobre los que pueden modularse los niveles de GABA son los implicados en los procesos de:

liberación recaptación

Cl

NH2 O

OH

(R)-(-)-BACLOFENO

análogo del GABA que promueve la liberación del neurotransmisor acumulado en las vesículas de almacenamiento

O

O

N

H HH

HHH

H

CH3

O

O

N

H HH HH

HH

CH3

Beta-metilGABAAlfa.metilGABA

NH

O

OHINHIBIDORES DE

LA RECAPTACION

NH

O

OH

ácido (R)-(-)-nipecótico

 

SS

N

O

OH

CH3

CH3

tiagabina 

OH

NH2O

OH (R)-(-)-GABOB

 

Cl

NH2 O

OH

(R)-(-)-BACLOFENO

receptores GABAB

ácido (R)-3-hidroxi-4-aminobutírico

MODULADORES POSTSINÁPTICOS.La mayoría de los fármacos que modulan los niveles de GABA lo hacen a través de la interacción directa de los receptores postsinápticos.El receptores GABAa presenta la estructura característica de los receptores ligados a un canal ionico.En este caso esta constituido por varias proteínas de membrana que cooperan alostericamente y cuya finalidad es la regulación de un canal selectivo para los iones cloruro.

La interacción del GABA con el receptor postsinaptico daría lugar a cambios alostericos que se traducirían en la apertura del canal iónico y la entrada en la célula de iones cloruro con la consiguiente hiperpolarizacion.

En condiciones de reposo, el lugar de unión del GABA esta bloqueado por una proteína accesoria. La GABA-MODULINA. Que es desplazada por un ligamento endógeno para permitir la interacción del GABA con su receptor.

Hoy en dia parecen existir evidencias mas que suficientes como para aceptar que las benzodiazepinas como los barbituratos actuan por interaccion con zonas alostericas proximas al receptor del GABA dando como resultado la disociacion de la GABA-MODULINA de su lugar de union. Por lo tanto, podemos considerar estas familias de famacos como « coagonistas» del GABA o esabilizadores del « canal abierto».

BENZODIACEPINAS

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiacepinas constituyen uno de los ejemplos mas representativos del desarrollo de una familia de fármacos como resultado de una serie de hechos fortuitos .

Leo Sternbach, en Hoffman-La Roche creyó conveniente estudiar la actividad farmacológica de una serie de compuestos sintetizados por el mismo veinte años antes como parte de sus trabajos postdoctorales .

Estos compuestos fueron asignados inicialmente como derivados del nucleo de la 3,1,4-benzodioxazepina (B) y procedian de reaccion de la oxina (A) con acido clorhidrico.

se creyo conveniente llevar a cabo la sustitucion del atomo de cloro del sustituyente clorometilo de (B) por diversas aminas secundarias con objeto de evaluar los compuestos resultantes como depresores del SNC

un estudio quimico mas profundo revelo que la asignacion estructural del precursor comun (B) era incorrecta ya que en realidad la reaccion de A con acido clorhidrico conducia a un derivado de la quinaolina-3-oxido(C)

El ultimo de los analogos sintetizados por Sternbach, resultante de la reaccion de (C) con una amina primaria (metilamina ) no se ensayo farmacologicamente .

CLORDIAZEPOSIDO.(1,4-benzodiazepina)

Relación estructura actividad.

Dada la facilidad sintetica la mayoria de las benzoasepinas pertenecen a este grupo .

1,4-benzodiazepina-2-ona.

.

REA

a)Es importante el sistema carbonilico de la posicion 2.

Tiocarbonilo metilenoPoco activos.

Bioactivación metabolica (hidrólisis ,oxidacion).

Imprescindible para actividad.

x

b)El anillo A el grupo X debe ser atrayente de electrones.

-Br-,-cl,NO2,-CF3,-CNc) El sustituyente R sobre el atomo

de nitrogeno puede ser –H,-CH3, aumente la lipofilia facilitar su acceso a SNC .

.

x

d)Las posiciones 1 y 2 del sistema benzodiacepina pueden quedar incorporadas en un sistema heterociclico adicional ESTAZOLAM,MIDAZOLAM.

e)sustitución en la posicion 3 (compuestos menos potentes).

-Adicionar –OH,-COOH formación

de profarmacos. ventajas: Farmacocinéticas: eliminación mas rápida. Galénicas: hidrosolubles V.A:ORAL ejm…

CAMAZEPAN,EL LOFLAZOPALO DE ETILO,CLORAZEPATO POTASICO.

El compuesto es menos activo y se elimina con mayor rapidez.y presentan menos efectos

secundarios.

lormetazepam clorazepato

R=K : CLORAZEPATO POTASICO

X=H : OXAZEPAMX=Cl : CLORAZEPAM

CH3= H

CAMAZEPAM

f) Introducción de átomos halógeno en posiciones 2´y 6’ de grupo fenilo de la posicion 5 del sistema benzodiacepina.

BROMAZEPAM FLUDIAZEPAM

En general.

Otros fármacos relacionados con la benzodiacepinas

AnsioliticosEfectos mas sedantes y hipnoticos

zopiclona

Agonistas

De los receptores de

benzodiacepinas

zopidem

BARBITURATOS

Por problemas de adicción y toxicidad se suelen sustituir por benzodiacepinas, inicialmente su actividad se pensaba que se debía a su lipofilia y pk (propiedades fisicoquímicas), hoy se sabe que actúan por la estabilización del canal de cloruro que esta cerca al receptor del GABA, análogo a la benzodiacepinas..El acido barbiturico es inactivo como ipnotico -sedante debido a su lipofilia y relativa acidez (pK =4,1)lo que impide su paso a travez de la barrera hematoencefalica.

En algunos derivados en el que su pk es entre 7 y 8 la lipofilia aumenta y podrían tener una adecuada actividad farmacológica.

Algunas combinaciones hechas en la pocision 1 o 5 , conducen a derivados demasiado acidos , por su elevado grado de disociacion del proton de la posicion 5. de igual manera los sustituidos en la posicion 1, 3, 5.

RELACIÓN ESTRUCTURA – ACTIVIDAD.

De acuerdo a los sustituyentes que se hagan en la posición 5 del acido barbiturico, podemos encontrar diferencias tanto en el grado de la actividad terapéutica y en el tiempo de duración .

Disustitucion en la posición 5 y un átomo de nitrógeno sin sustituir para obtener la actividad (aunque con corto tiempo de duración).

La sustitucion en el grupo carbonilo en la posicion 2 por una molecula de azufre conduce a los barbituratos , caracterizados por su accion rapida y breve (x ello empleados intravenoso).

Naturaleza de los sustituyentes en la posicion 5

Cadenas alquilicas (ramificadas con o sin insaturaciones) con 6 o 10 carbonos obtendremos barbituratos de accion ultracorta o corta, si le añadimos mas carbonos se pierde el efecto..

Cadenas cicloalquilicas con grado de ramificación escaso, conducen a barbituratos de efecto intermedio..

La presencia de un sustituyente fenilo nos dará barbituratos de acción prolongada y con propiedades convulsivas

La sustitución con algún halógeno conduce a compuestos mas potentes, y la introducción de grupos polares hace que se pierda la actividad

OTROS FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE

RELACIONADOS A LOS BARBITURATOS

HIDANTOINAS

OXAZOLIDINDIONAS

SUCCINIMIDAS

Relacionados estructuralmen

te a los barbituratos

DERIVAN DE ESTOS POR CONTRACCION

DEL ANILLO Y SUSTITUCION BIOISOSTERA

CONTRACCION DEL ANILLO

Sustitucion bioisostera

Sustitucion bioisostera

Se emplean terapéuticame

nte como anticonvulsivan

tes, pero su modo de acción

es distinto al de los

barbituratos, ya que actúan

por antagonismo

del acido glutámico.

¡¡GRACIAS POR SU

ATENCION !!