enfermedades mitocondriales
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Andrea Torres Calderón.
Daniel Lira Lozano.
José Luis Almanza Chanona.
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Introducción
• Las células cuentan también con una
pequeña proporción de ADN extranuclear,
que se encuentra localizado en las
mitocondrias.
• Desórdenes resultantes de la deficiencia de
una o más proteínas localizadas en las
mitocondrias e involucradas en el
metabolismo.
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Órganos afectados
• Cerebro.
• Corazón.
• Hígado.
• Músculos
Esqueléticos.
• Riñones.
• Ojo.
• Oído.
• Páncreas.
• Tejidos con mayor
dependencia del
metabolismo
mitocondrial.
• Es decir, requieren
mayor aporte
energético.
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Síntomas
• Pérdida del control motor.
• Debilidad muscular y dolor.
• Desórdenes gastrointestinales.
• Dificultades para tragar.
• Retraso en el crecimiento.
• Enfermedad cardiaca.
• Diabetes.
• Problemas visuales.
• Problemas auditivos.
• Acidosis láctica.
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Causas
1. Mutaciones en el ADN mitocondrial.
2. Mutaciones en genes nucleares que
codifican para proteínas implicadas
en el correcto funcionamiento de la
mitocondria.
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• El metabolismo requiere cientos de reacciones químicas.
• Cuando uno de los intermediarios en dichas reacciones no funciona se produce una crisis energética.
• Los productos del metabolismo incompleto pueden acumularse en el cuerpo.
• Dichos productos pueden interrumpir otras reacciones químicas importantes, empeorando la crisis.
• Además, los mismos productos pueden actuar como radicales libres, causando daño a las mitocondrias a través del tiempo.
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• Comparando la cantidad de ADN
mitocondrial (alrededor del 0.1%)
contra la cantidad de ADN nuclear
(99.9%) la gravedad y el espectro de
las enfermedades mitocondriales
parece en un primer vistazo
desproporcionada.
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• Sin embargo, debemos recordar lo
siguiente:
• Todo el ADN mitocondrial es codificante.
• Existen menos mecanismos de
reparación genética que en el núcleo.
• La mitocondria es un organelo donde
existe una presencia de radicales libres.
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Conceptos.
• Enfermedades mitocondriales con herencia materna(herencia mitocondrial o citoplasmática).– Efecto de cuello de botella.
• Herencia materna homoplásmica: Herencia todo onada.
• Herencia materna heteroplásmica: Afectados segúnrelación de los tipos de mitocondrias. El grado de laenfermedad dependerá de la proporción demitocondrias con mutaciones en el tejido afectado.
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Ejemplos.
Abreviatura McKusick N Nombre
LOHN 535000 Neuropatía óptica de
hereditaria de Leber
KSS 530000 Sx de Kearns-Sayre
MELAS 540000 Encefalomiopatía,
acidosis láctica con
episodios de tipo ictal
MERRF 545000 Epilepsia mioclónica y
fibras rojas melladas
MMC 590050 Miopatía mitocondrial
y cardiomiopatía
NARP 551500 Debilidad muscular
neurogénica con
ataxia y retinitis
pigmentosa
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NEUROPATÍA ÓPTICA
HEREDITARIA DE LEBER (LOHN)
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Introducción
• Descrita por el oftalmólogo alemán
Theodore Leber en 1871.
• 4 familias con hombres jóvenes que
sufrieron pérdidas abruptas de visión
en ambos ojos de manera simultánea
o consecutivamente.
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Introducción
• Degeneración de los gangliocs de la
retina y sus axones.
• Pérdida aguda o subaguda de la
visión central en los adultos jóvenes
que son portadores.
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Síntomas
• Se observa con frecuencia una pérdida
de visión central aguda o subaguda,
brusca e indolora entre los 18 y los 30
años.
• Ambos ojos simultáneamente o de forma
secuencial, con pérdida de visión en el
segundo ojo semanas o meses después.
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• Cuando se dan además signosneurológicos se conoce como Leber“plus”.
• Trastornos motores.
• Distonía.
• Temblor postural.
• Ataxia cerebelosa.
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Causas
• La LHON está causada por mutaciones en el ADNmitocondrial (ADNmt).
• Más del 90% ocurren en las posiciones 11778,3460 o 14484.
• Todas producen alteraciones en los genes MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6 del complejo I de lacadena respiratoria mitocondrial. Se cambia unaarginina por una histidina en la subunidd de laNADH deshidrogenasa del complejo respiratoriomitocondrial.
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• Se observa con más frecuencia envarones y no todos los individuos conestas mutaciones en el ADNmtdesarrollan la enfermedad.
• Se cree que otros factores genéticos oepigenéticos pueden tener un efectoen el desarrollo de la misma.
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Diagnóstico.
• Se basa en un examen oftamoscópico.
• Inflamación de la papila óptica.
• Tortuosidad vascular.
• Telangiectasias peripapilares.
• Microangiopatía.
• Escotomas centrales
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Herencia.
• Se hereda por vía materna.
• Las madres portadoras pasarán la
mutación a todos sus hijos.
• Los padres portadores no lo harán.
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Tratamiento.
• No existe una cura.
• Cuidados generales para la baja visión.
• Idebenoma, un análogo sintético de la
coenzima Q10, mejoró la visión al cabo
de un año.
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SÍNDROME DE KEARNS SAYRE
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Síndrome de Kearns Sayre
• Es una citopatía mitocondrial rara,descrita en 1958 por Thomas Kearns yGeorge Sayre.
• Se caracteriza por una oftalmoplejíaexterna progresiva, un bloqueo de laconducción cardiaca y retinopatíapigmentaria.
• Su prevalencia es de 1 a 3 por cada100,000.
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• Paciente con Kearns Sayre y ptosis
asociada.
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• En pacientes con este síndromeencontramos grandes depleciones demtDNA, que van de 1000 a 10,000pares de bases. En la depleción máscomún se eliminan 4997 nucleótidos,afectando a 12 genes y teniendoimplicaciones importantes en lafosforilación oxidativa y latranscripción de proteínasmitocondriales.
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• Rara vez esta enfermedad se hereda.
• Generalmente es una condiciónadquirida después de la concepción yen una etapa temprana de laembriogénesis, es una mutaciónsomática, por lo que no esta presente entodas las células del organismo.
• El síndrome se presenta usualmente antesde las 20 años de edad.
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Cuadro clínico
• Además de la triada clásica, podemosencontrar en estos pacientes ataxia,debilidad muscular, ptosis,enfermedades renales, demencia,diabetes mellitus, corta estatura.
• La punción lumbar muestra niveleselevados de proteína (≥1g/L).
• El ECG evidencia alteraciones de laconducción.
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• La histología muestra «fibras rojasrasgadas» en fibras musculares,debido a la acumulación demitocondrias.
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• El fondo de ojo suele mostrar unaspecto en «sal y pimienta», másllamativo en la mácula.
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Tratamiento
• Actualmente no existe una terapia
específica para este síndrome.
• Se emplea vigilancia y tratamiento
para los problemas asociados.
• En el futuro, la inhibición de la
replicación del mtDNA mutante podrá
emplearse.
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ENCEFALOMIOPATIA
MITOCONDRIAL, ACIDOSIS
LÁCTIVA CON EPISODIOS DE TIPO
ICTAL (MELAS SYNDROME)
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Encefalomiopatia mitocondrial,
acidosis láctiva con episodios
de tipo ictal (MELAS syndrome)
• Es un desorden multisistémico con uninicio típico entre los 2 a los 10 años.
• El desarrollo piscomotor temprano esnormal, pero existe una corta estatura.
• El síntoma inicial más común son lasconvulsiones tónico-clonicasgeneralizadas, sin embargo tambiénpuede haber intolerancia al ejercicio ydebilidad proximal de miembros.
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• Otros síntomas son la cefalea,anorexia y vómitos recurrentes.
• Las convulsiones se asocian aepisodios ictales de hemiparesiastransitorias o ceguera cortical.
• Los efectos acumulados perjudican deforma gradual las funciones motoras,la visión y la cognición. Esto ocurreusualmente en la adolescencia.
• La pérdida auditiva sensorineural,también es común.
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Alteración genética
• En el 80% de los casos, la mutación seencuentra en el gen MT-TL1 del mtDNA.
• Este gen transcribe para la leucina1 detRNA.
• Existe un cambio de A por G en elnucleótido 3243.
• También puede ocurrir en el gen MT-ND5.
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Herencia• Ocurre por herencia materna, el padre no
transmite la enfermedad.
• Tiene una prevalencia de 16.3 por cada 100,000.
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Tratamiento
• Actualmente no existe una terapiaespecífica para este síndrome.
• Se emplea vigilancia y tratamientopara los problemas asociados.
• En el futuro, la inhibición de lareplicación del mtDNA mutante podráemplearse.
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EPILEPSIA MIOCLÓNICA CON
FIBRAS ROJAS RASGADAS
(MERRF)
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Síndrome de Fukuhara (1980)
80-90% – mutación puntual A8344G en el gen tRNALys
• T8356C
• G8363A
• T7512C – tRNASer(UCN)
Herencia materna
Prevalencia: 0.9/100000
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Se caracteriza por:
Suele presentarse en la infancia
• También adultos
Curso progresivo
• Rápido
• Lento
Contracciones musculares
Ataques de epilepsia
Ataxia cerebral
Miopatía con fibras rojas rasgadas
Rigidez progresiva
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Otros síntomas
Demencia
Talla baja
Pérdida auditiva
Neuropatía periférica
Intolerancia al ejercicio
Atrofia óptica
Falla respiratoria
Cardiomiopatía
Lipomas
Retinopatía pigmentaria
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Diagnóstico
• Biopsia muscular
MiocloníasEpilepsia
generalizada
AtaxiaFibras rojas rasgadas
Las mutaciones están presentes en
todos los tejidos y se detectan
convenientemente en el ADNmt de los
leucocitos en sangre
Fibroblastos de piel cultivados,
sedimento urinario, mucosa oral , los folículos pilosos
Músculo esquelético - más fiable
Po
co
s sínto
ma
sLas concentraciones de lactato y piruvato
son elevadas comúnmente en
reposo
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TratamientoAntiepilépticos
• Levetiracetam, clonazepam, zonisamida y
ácido valproico*
Terapia físicaEjercicio aeróbico
Fármacos para los síntomas cardiacos
Vigilancia cada 6 – 12
meses
La coenzima Q 10 (100 mg 3 veces / día) y L-carnitina (1,000 mg 3 veces /
día) se utilizan a menudo con la esperanza de mejorar la función
mitocondrial
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CASO CLÍNICO
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Paciente femenina de 23 años de edad quieninicia su padecimiento a los 19 años de edadestando previamente sana. Desarrolla crisisconvulsivas tónico-clónico generalizadas de difícilcontrol inicial, requiriendo para su control utilizardos fármacos antiepilépticos, incluyendo el usode levetiracetam, al año siguiente se agregadebilidad generalizada gradualmenteprogresiva, marcha atáxica, aumento ponderal ydisartria, que la llevan a la postración en silla deruedas, con cuadro clínico caracterizado pordeterioro neurológico progresivo e irreversible
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La imagen por resonancia magnética en cortes sagital y coronal mostró
atrofia olivopontocerebelosa
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Se realiza biopsia muscular que demuestra la
presencia de fibras rojas rasgadas a
través de la técnica de tricrómica de
Gomori
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El electrocardiograma es normal
Se prescribió tratamiento a base de
coenzima Q10 y valproato de
magnesio con mejoría
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GRACIAS
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