NEURODEVELOPMENTAL MANIFESTATIONS OF

MITOCHONDRIAL DISEASE

MANIFESTACIONES EN EL NEURODESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Por: A.R.T.A

DESCRIPCIÓN GENERAL DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HUMANAS

Mutaciones en nDNA o en mtDNA

Deficiencia energética y fallo orgánico

Enfermedad mitocondrial primaria

Enfermedad mitocondrial secundaria

Causa genética directa

Causa medio ambiental o

genética indirecta

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HUMANAS = DETERIORO PROGRESIVO DE LOS TEJIDOS DE ALTA DEMANDA ENERGÉTICA

Disfunción del SNC o/y SNP

Arritmias y/o cardiomiopatías

Movimiento ocular anormal, retinopatías, ptosis palpebral

Disfunción endocrina = Diabetes, hipoparatiroidismo, deficiencia de GH, insuficiencia adrenal

Disfunción renal = Acidosis tubular renal, aminoaciduria, nefropatía

Afectación tracto gastrointestinal, fallo hepático, disfunción auditiva y vestibular, inestabilidad metabólica y susceptibilidad a infecciones

ALERTAS (RED-FLAG) NEUROLÓGICAS Y HALLAZGOS NO ESPECÍFICOS EN

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.

PRESENTACIONES TÍPICAS DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.

Neuropatía axonal y/o afectación del SN autónomo

Pérdida neuro-sensorial de la audición = Poca especificidad de enfermedad mitocondrial

Ototoxicidad a medicamentos = Elevada especificidad. I.e. ototoxicidad a aminoglucósidos: mutación en el gen 1555s mtDNA

Paciente pediátrico con hipotonía inexplicable, retraso del crecimiento y acidosis láctica = Presentación típica de enfermedad mt grave

Regresión en el desarrollo con resultante dentro del espectro del autismo

ASOCIACIONES RECIENTES CON ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

PRIMARIASTRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

• Ansiedad

• Depresión

• Desordenes obsesivos compulsivos

• Demencia

• Bipolaridad

• Esquizofrenia

DESORDENES NEURODEGENERATIVOS DE INICIO

TARDÍO Y DEL ENVEJECIMIENTO• Enfermedad de Parkinson

• Alzheimer

• Enfermedad de Huntington

MARCADORES EN NEUROIMAGEN EN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Lesiones similares a un ACV en patrón no vascular

Atrofia cerebral o cerebelar

Hiperintensidades de estructuras de sustancia gris

Picos de lactato (1.3 ppm)

Picos de succinato (2,4 ppm)

MRI

Espectroscopia de resonancia

magnética

MANIFESTACIONES CLÍNICAS QUE REDUCEN LA PROBABILIDAD DE QUE SE TRATE DE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL (no

descartar, solo pensar en Dx diferenciales)

Discapacidad intelectual severa Transtornos genéticos diferenciales. i.e. Aneuploidia cromosomal

Malformaciones estructurales en encéfalo

Análisis genético por microarreglo

Regresión en el neurodesarrollo sin factor estresante detonante

Remisión a especialista en enfermedades metabólicas

Rabdomiólisis Distrofia muscular

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Pistas clínicas + lactato en sangre + Estudios inmunohistopatológicos + Capacidad de OXPHOS + Actividad enzimática de la Respiratory chain (RC) + pruebas genéticas

= Diagnóstico

Un reto

Se calcula hay entre 800 y 1160 proteínas en las mitocondrias humanas

Se han identificado mutaciones patógenas en más de 60 genes nucleares (implicados) y en los 37 genes del

mtDNA

TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: ABORDAJE CLÍNICO

Paciente con sospecha de enfermedad mitocondrial

Evaluación por sistemas y de historia familiar hasta 3 generaciones

Evaluación de agudeza visual y examen completo con ojo dilatado

Evaluación de capacidad auditiva

Electrocardiograma y ecocardiograma

Examen por malformaciones, estudios neurológicos de encéfalo y

medula espinal y remisión a especialistas según presentación

particular

De rutina

TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: PRUEBAS DE LABORATORIO

Paciente con sospecha de enfermedad mitocondrial

Tamizaje metabólico (estabilidad metabólica, trastornos metabólicos y

confirmación de enfermedad mitocondrial)

Tamizaje hormonal

Revisión de la Mitochodrial Medicine Society

TAMIZAJE DE ENFERMEDADES METABÓLICAS: PRUEBAS HISTOLÓGICAS

De acuerdo a los resultados en orina y sangre

Muestra de musculo (cuádriceps) Gold Standard-Hígado si está afectado-

• Desordenes metabólicos, de almacenamiento y distrofia muscular• Cuantificación del consumo de oxigeno en mitocondria en presencia de substratos e inhibidores (análisis

de la función de la RC por polarografía)• Evaluación de la actividad enzimática de los complejos de I a IV (espectrometría)

• Anormalidades de proliferación mitocondrial, de almacenamiento lipídico y deficiencia de citocromo oxidasa

• Secuenciación del mtDNA (i.e. delección y depleción cromosomica)• Deficiencia primaria de CoQ

• Las enfermedades que involucran al complejo I causan hipersensibilidad a los anestésicos volátiles

MUY BAJA SENSIBILIDAD

INDICACIONES PARA LA EVALUACIÓN Y LA CONSEJERÍA GENÉTICA

Obtener e interpretar los test diagnósticos genéticos y metabólicos realizados al individuo en sospecha y a sus familiares

Revisar el riesgo de recurrencia para los hermanos e hijos de los individuos afectados

Discutir la prognosis y realizar el acompañamiento psicosocial familiar

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, PATRONES DE HERENCIA (LIGADA AL X, AUTOSÓMICA DOMINANTE,

AUTOSÓMICA RECESIVA y MATERNA) Y ENFERMEDADES DE NOVO

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN mtDNA

Los defectos del mtDNA heredados en patrón materno incluyen polimorfismos de un solo nucleótido, delecciones largas y pequeñas. Pueden afectar ambos géneros pero solo se transmiten por vía materna

La severidad de la enfermedad depende de la mutación en el mtDNA y el porcentaje de mtDNA mutado frente al mtDNA salvaje. Una heteroplasmia mayor al 80% se asocia a mayor grado de incidencia y severidad

Las mutaciones de novo tienen una recurrencia de hasta el 4% para cada subsecuente embarazo. Basándose en la posibilidad de un mosaicismo de línea germinal

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN mtDNA

Dolor de cabeza

ACV

Desordenes de humor (Depresión, bipolaridad, ansiedad, dependencias químicas)

Árbol genealógico

Problemas retínales o del nervio óptico

Fibromialgia o síndrome de fatiga crónica

Neuropatía periférica

Síndrome de intestino irritable y dismotilidad gástrica

Análisis completo del genoma mtDNA en sangre o en téjido afectado

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN nDNA

Luego de analizar el mtDNA sin éxito se procede a analizar el nDNA. Se han encontrado mutaciones en más de 60 genes nDNA causantes de enfermedad mitocondrial

El riesgo de recurrencia en los hermanos del afectado es hasta del 50%.

En patrones de herencia recesivos cada hijo tiene riesgo del 25% de estar enfermo y un 67% de ser portador asintomático

Las mutaciones de novo alcanzan el 1% por mosaicismo de línea germinal

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES BASADAS EN POLG1

POLG1 es el gen nuclear más frecuentemente implicado en las enfermedades mitocondriales.

POLG1 codifica la única DNA polimerasa mitocondrial. Los individuos afectados acumulan mutaciones, delecciones y depleciones en su mtDNA

Es la causa del 8% de las enfermedades mitocondriales en patrones tanto dominantes como recesivos y dentro de un amplio espectro de severidad y presentaciones

OPCIONES TERAPÉUTICAS ACTUALES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES

MITOCONDRIALESNo existe una droga ampliamente efectiva

Algunos ejercicios de entrenamiento han demostrado ser de ayuda en las presentaciones con miopatías

Dada la complejidad de los procesos celulares, que implican apoptosis, la regulación del metabolismo intermediario, la producción y eliminación de

especies reactivas, la dinámica mitocondrial (fusión y fisión), el metabolismo de nucleótidos y la señalización mediada por Ca

COCTELES MITOCONDRIALES EMPÍRICOS

Suelen incluir

Vitaminas Antioxidantes

• Tiamina (B1)• Riboflavina (B2)

• Ascorbato (Vit. C)• Complejo B (B50 o B100)

• Coenzima Q10• Ácido lipoico

• Tocoferol (Vit. E)

Modificadores del metabolismo intermediario recomendados inconsistentemente

L-creatinina (miopatías); L-carnitina (deficiencia de carnitina); Ácido Folinico (deficiencia secundaria de folato); L-arginina (encefalopatía

mitocondrial, acidosis láctica y ACV metabólico = MELAS); dieta cetogénica (epilepsia intratable – muy controvertida por letalidad en

modelos animales)

NEURODEVELOPMENTAL MANIFESTATIONS OF MITOCHONDRIAL DISEASE

Marni J. Falk, MD

J Dev Behav Pediatr 31:610 –621, 2010