diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales

Protocolo de diagnóstico y tratamiento delas enfermedades mitocondriales

Campos Y1; Pineda M2; García Silva MT1; Montoya J3; Antoni L. Andreu4

1Hospital 12 de Octubre. Madrid.

2 Hospital San Juan de Dios. Barcelona.

3 Facultad de Veterinaria.Universidad de Zaragoza.

4 Hospital Vall d´Hebrón. Barcelona.

Palabras clave: mitocondria, encefalomiopatías mito-condriales, cadena respiratoria mitocondrial, ADN mito-condrial.

Correspondencia:Dra. Yolanda Campos.Centro de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre.Avda. Córdoba, s/n.28041 Madride-mail: [email protected]

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Enfermedadesmitocondriales

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Introducción

Las encefalomiopatías mitocondriales constituyen unamplio grupo de enfermedades cuyo nexo de unión esuna alteración en el paso final del metabolismo oxida-tivo, la cadena respiratoria mitocondrial (CR), con laconsiguiente disminución de producción de energía enforma de ATP.Aunque existen síndromes clínicos perfectamentedefinidos, en muchas ocasiones el paciente presentauna asociación de síntomas y signos que puedenmodificarse a lo largo de la evolución del proceso, porlo que el estudio de la enfermedad mitocondrial puedeser complejo. El diagnóstico final ha de realizarse con-jugando varios factores: clínicos, bioquímicos (valo-ración de la actividad enzimática de los complejos dela cadena respiratoria), anatomopatológicos y genéticos.Según los resultados obtenidos podremos obtener undiagnóstico confirmatorio, probable, posible o descartarla enfermedad (1).

Cadena respiratoria mitocondrial

Una de las funciones primordiales de la mitocondria,orgánulo citoplasmático que posee su propia dotacióngenética, el ADN mitocondrial (ADNmt), es la produc-ción de energía a partir de la oxidación aeróbica desustratos. El proceso oxidativo final tiene lugar en la CR,encargada de transformar los potenciales de óxido-reduc-ción generados en energía, mediante el acoplamiento ala fosforilación oxidativa. La glucolisis y el ciclo del ácido cítrico generan depor sí una cantidad relativamente baja de energía enforma de ATP. Sin embargo, seis pasos de deshidro-genación (uno en la glucolisis, otro en la reacción dela piruvato deshidrogenasa y cuatro más en el ciclode Krebs) reducen, en total, 10 moles de NAD+ aNADH y dos moles de FAD a FADH2, por mol deglucosa. La reoxidación de estos equivalentes reduc-

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tores genera la mayor parte de la energía necesariapara la síntesis de ATP. La reoxidación del NADH yFADH2 es un proceso en el que se producen reac-ciones acopladas de oxidación-reducción, con el pasode electrones a través de los complejos enzimáticosde la CR, integrados en la membrana interna mito-condrial (Fig. 1). El complejo I (NADH-CoQ oxi-dorreductasa) transporta los equivalentes reductoresdesde el NADH al “pool” de Coenzima Q (CoQ).Está formado por, al menos, 43 polipéptidos, siete delos cuales están codificados por el ADNmt. El com-plejo II (succinato-CoQ oxidorreductasa) reoxida elFADH2 y transporta los electrones al CoQ. Está for-mado por dos subunidades de la succinato deshidro-genasa (SDH) y otras dos que actúan en su anclaje ala membrana (subunidades C y D), todas ellas codi-ficadas por el ADN nuclear (ADNn). El complejo III(ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa) transportalos electrones desde el CoQ al citocromo c. Contiene 11subunidades, una de las cuales, el citocromo b, está codificado por el ADNmt. El complejo IV (citocromoc oxidasa) cataliza la transferencia de electronesdesde el citocromo c al O2 para producir agua. Estáformado por 13 subunidades, tres de las cuales estáncodificadas por el ADNmt. La energía liberada enestos procesos se utiliza para bombear protonesdesde la matriz mitocondrial al espacio intermem-brana (a través de los complejos I, III y IV), y el gra-diente electroquímico generado es utilizado para lasíntesis de ATP en el complejo V (ATP sintasa). Estecomplejo está formado por, al menos, 14 subunidades,dos de las cuales son codificadas por el ADNmt.Además, para un perfecto rendimiento de la cadenarespiratoria mitocondrial es necesario un funcionamien-to adecuado de otras tres enzimas: dihidroorotato-CoQ oxidorreductasa (DHO-CoQO), flavoproteínatransportadora de electrones-CoQ oxidorreductasa(ETF-CoQO) y el translocador de nucleótidos deadenina (ANT), encargado de exportar al exterior elATP sintetizado, a la vez que introduce en la matrizADP y Pi.

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Aunque no existe un conocimiento total acerca de laestructura y función de la cadena respiratoria,cualquier déficit enzimático que afecte a la misma,independientemente de su localización, afectará mar-cadamente al metabolismo celular. Una consecuenciadirecta será la limitación en la cantidad de ATPintracelular, aunque también se producirán otro tipode efectos metabólicos. Entre ellos, una marcadaalteración del metabolismo de los carbohidratos y dela β-oxidación. Como consecuencia de ello, será posibleencontrar un incremento de las ratios lactato/piruvatoy β-OH butirato/acetoacetato, con la elevación secun-daria en plasma de los niveles de lactato, detectadafrecuentemente en estos pacientes.

Diagnóstico clínico

Como ya es bien conocido, el diagnóstico de las enfer-medades del metabolismo energético mitocondrialpuede resultar muy complejo. Esta complejidad se debe

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MEMBRANA EXTERNA

MATRIZ

COMPLEJO I

SUCCINATO FUMARATO

FLUJO DE éFLUJO DE H+

COMPLEJO II COMPLEJO III COMPLEJO IV COMPLEJO V

MEMBRANAINTERNA

ESPACIOINTERMEMBRANA

SUBUNIDADES CODIFICADAS POR EL NÚCLEOSUBUNIDADES CODIFICADAS POR ELADN MITOCONDRIAL

Fig. 1. Representación de la cadena respiratoria mitocondrial, mostrandolos complejos enzimáticos embebidos en la membrana interna mito-condrial y el flujo de electrones y protones.

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esencialmente a dos factores: en primer lugar, la pre-sentación clínica y las alteraciones bioquímicas detec-tadas por el análisis de metabolitos en fluidos biológicosno son específicas del defecto metabólico; por otrolado, las pruebas bioquímicas no siempre son informa-tivas, y la obtención de resultados normales no descartala presencia de una enfermedad mitocondrial y porello, en ocasiones, se requieren pruebas dinámicas quepongan de manifiesto la alteración del metabolismoenergético (2). Dichas pruebas deben estar estandari-zadas, debe seguirse exactamente los protocolos parasu realización de forma que sea correcta la interpreta-ción de los resultados (Fig. 2).Esto hace que el diagnóstico bioquímico y la localiza-ción del defecto genético sólo se consiga en muchoscasos tras una larga serie de estudios bioquímicos ymoleculares en diferentes tejidos, especialmente en losmás afectados clínicamente.Se debe realizar una historia clínica detallada y unaexploración completa. Para alcanzar el diagnóstico esfundamental el continuo diálogo entre clínicos, bioquí-micos y genetistas, ya que existen un gran número demutaciones del ADN mitocondrial y ADN nuclear.Otro punto muy importante es mantener un buendiálogo con los padres y/o el paciente y darles unainformación exacta y correcta, ayudándose de dibujose imágenes que faciliten su comprension. Hemos realiza-do un tríptico que se entrega a las familias.Finalmente se ha de tener en cuenta que debemos evitarpruebas inecesarias y realizar los estudios en los tejidosadecuados y que siempre deben ir acompañados de unconsentimiento informado según la legislación vigentes.

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Tras realizar un estudio de extensión de la enfermedad,con los exámenes pertinentes, la pauta que proponemospodría resumirse de la siguiente forma:

A) Estudios Bioquímicos iniciales1º Análisis basal de metabolitos

- Lactato, piruvato y cuerpos cetónicos (hidro-xibutirato y acetoacetato) en sangre. El signobioquímico fundamental es la hiperlactaci-demia. Además, la relación lactato/piruvatose suele encontrar aumentada en pacientescon defectos de la cadena respiratoria mito-condrial. Si se halla descendida, se debesospechar defectos del complejo piruvatodeshidrogenasa. La obtención de muestrasde sangre venosa para la determinación delactato es crítica, y se debe evitar el uso pro-longado del torniquete y en la medida de lo

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Sospecha

EstudiosBioquímicosbasales

Alteradas

Alterados

ENFERMEDAD

MITOCONDRIAL

Normales

Normales

Normales

Otro diagnóstico?

Pruebas in vivoy función celular

EsperarEvolución

Estudios HistológicosBioquímicos y/o genéticos

Fig. 2. Protocolo diagnóstico.

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posible, el llanto y movimiento del pacientepediátrico.

- Determinación de CPK, CoQ10, alfa-tocofe-rol, urato, amonio, biotinidasa, aminoácidos(alanina) y carnitina (libre, total y acilcarni-tinas) en plasma y/o suero. Análisis deácidos orgánicos y aminoácidos en orina.Estas determinaciones se pueden realizaren la primera fase del estudio, ya que nospermitirán confirmar la presencia de unahiperlactacidemia verdadera e iniciar eldiagnóstico diferencial con otras entidadesque pueden causar hiperlactacidemia (defi-ciencia de biotinidasa, acidemias orgánicas).La determinación de timidina en sangre esun test diagnóstico que se debe realizar enpacientes con síntomas neurogastrointesti-nales (MNGIE), cuando se sospecha undéficit de timidina fosforilasa.

- Análisis de metabolitos en líquido cefalo-rraquídeo (LCR). Es recomendable realizarlocuando los metabolitos séricos son normalesy/o el cuadro clínico es de afectación central:se puede cuantificar proteínas, glucosa, lac-tato, piruvato, aminoácidos y folato. Enalgunas entidades, su estudio es muy impor-tante para orientar el diagnóstico (enferme-dad de Kearns-Sayre).

2º Pruebas dinámicas- Prueba de sobrecarga de glucosa. Tras

administrar 2 gr de glucosa por Kg de peso,se determina en condiciones basales y unahora post-sobrecarga la concentración delactato, piruvato, cuerpos cetónicos y ami-noácidos en sangre y el perfil de ácidosorgánicos en orina. El fundamento de estaprueba es el de revelar defectos del metabo-lismo energético mitocondrial que en con-diciones basales no se observan, y que semanifiestan principalmente con aumento

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del lactato y de la alanina tras la sobrecarga.Los pacientes con enfermedad mitocondrialpueden mostrar un aumento de lactatosuperior a los límites de referencia por edad(2-2,5 mmol/L), dato que nos indicará lanecesidad de continuar con otros estudiosdiagnósticos. Por su relativa facilidad derealización e interpretación, es la prueba deelección en pacientes pediátricos.

- Prueba de esfuerzo, con determinación deCPK, lactato, piruvato y aminoácidos (ala-nina) basal y post-esfuerzo y ácidos orgáni-cos en orina basal y post-esfuerzo. (sólo sepuede realizar en niños mayores que cola-boran, o en adultos). Es una prueba másdifícil de estandarizar, especialmente res-pecto al tipo e intensidad de ejercicio a rea-lizar, ya que el umbral anaeróbico de cadapaciente es diferente.

3º Estudio del metabolismo energético encélulas mononucleares- Determinación de la función de la cadena

respiratoria mitocondrial en células mono-nucleares por medio del análisis del consu-mo de oxígeno (polarografía). Esta pruebatiene la ventaja de que valora el metabolismoenergético en fresco, pero su realización einterpretación es difícil, por lo que su utili-zación está restringida a Laboratorios conamplia experiencia en el tema.

B) Exámenes clínicos complementarios1º Estudios oftalmológicos

- Fondo de ojo: detección de posible atrofiaóptica o retinitis pigmentaria. Estas altera-ciones pueden aparecer hasta en el 75%de los casos, dependiendo de la etapa evo-lutiva.

- Agudeza visual y campimetría. Se aconsejaante la sospecha de un LHON (atrofia ópticade Leber).

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- Motilidad ocular. Se explora detenidamenteen la CPEO (oftalmoplejía externa progresivacrónica) y en el síndrome de Kearns-Sayre.

2º Estudios Neurofisiológicos- Electromiografía y Velocidad de Conducción:

determinará si existe afectación periférica,neuroaxonal o desmielinizante, de moto-neurona anterior y muscular.

- Potenciales Evocados Auditivos y Visuales:En la mayoría de los casos se hallan afectadosy permiten un seguimiento de la evoluciónde la enfermedad en controles sucesivos.

- Electrorretinografía: se debe realizar siem-pre, especialmente cuando se sospecha unaretinitis pigmentaria (puede detectar la reti-nopatía antes que sea visible en el fondo deojo, especialmente en el NARP (síndrome deneuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria) yen el síndrome de Kearns Sayre.

- Electroencefalograma con registro de vigi-lia y sueño: objetiva las lesiones en el SNC,la existencia de anomalías electroencefalo-gráficas y epilepsia. Con la poligrafía regis-tramos las mioclonías especialmente en elMERRF (síndrome de epilepsia mioclónicay fibras rojo rasgadas), y podemos evaluarsi las mioclonías son de origen central obien espinal. El ritmo de base se va deterio-rando con la evolución de la enfermedad.

3º Neuroimagen- La Resonancia Nuclear Magnética Craneal

convencional (RNM) nos pone de manifiestolas lesiones hiperintensas en núcleos de labase y tronco en el síndrome de Leigh. Laslesiones vasculares agudas especialmentede los lóbulos occipitales son característicasdel MELAS (encefalomiopatía mitocondrialcon acidosis láctica y episodios de stroke-like). La atrofia cerebral y/o cerebelosa puedeaparecer con carácter evolutivo en el curso

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de la enfermedad. La presencia de anomalíasdifusas de la sustancia blanca central soncaracterísticas del Kearns-Sayre y del déficitdel Complejo-II de la cadena respiratoria.

- La RNM craneal con espectroscopía valoraademás la presencia de ácido láctico, el gradode mielinización y la pérdida neuronal. Estatécnica determina además la concentraciónde colina, creatina y acetil-L-aspartato, que esun buen marcador de la viabilidad celular.

- La realización del TAC craneal se recomiendasi se sospecha la presencia de calcificaciones(Kearns-Sayre y MELAS).*Con la aplicación de estas pruebas, se detec-ta una frecuencia de alteraciones en el 80%de los pacientes, dependiendo del tiempode evolución de la enfermedad.

4º Test de evaluación Cognitiva- En las formas clínicas con posible deterioro

cognitivo es importante realizar un estudioneuropsicológico por medio del Test deWISC-R y otros, o bien en niños menores de6 años por medio de un test de desarrollo(Baby-Bender, Llevant).

5º Estudios en otros órganos o sistemas- La determinación del metabolismo energé-

tico muscular se puede evaluar con Re-sonancia magnética y espectroscopia con 31P,midiendo la relación fosfocreatina (PCr)/ fos-fato inorgánico (Pi) en reposo, con el ejercicioy durante la recuperación. En pacientes conenfermedad mitocondrial, la relación PCr/Pies baja en reposo, desciende mucho con elejercicio y presenta una recuperación muylenta. Desde un punto de vista práctico, estaprueba requiere cooperación del paciente ypor tanto es difícil de realizar en niños.

- Estudio cardiológico: se debe buscar la pre-sencia de miocardiopatía hipertrófica o dila-tada y bloqueos de conducción o síndrome de

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hiperexcitabilidad. Estos son frecuentes en lainfancia y su presencia puede derivar en lacolocación de un marcapasos (Kearns-Sayre).

- Estudio ORL: se debe descartar una hipoa-cusia y realizar una audiometría , valorandola necesidad de colocar audífonos o implan-tes cocleares si la lesión es de origen coclear(MERRF, MELAS, NARP, Kearns-Sayre).

- Estudio endocrinológico: Abarca variosaspectos, de los que destacamos: 1) Somato-metría en cada control ante cualquier ano-malía se realizaran los estudios pertinentes.2) El estudio de una posible diabetes y delhipoparatiroidismo se realiza siempre quelos signos clínicos lo aconsejen (Pearson,Kearns-Sayre, MELAS etc.). 3) El Test deACTH para valorar la respuesta de cortisolse suele realizar al principio del seguimientodel paciente. Si el paciente se descompensa,se recomienda analizar el cortisol en esemomento para poder aplicar si se precisa,tratamiento con corticoides.

- Estudio nefrológico: Es preciso realizaruna función renal completa, que incluyadeterminaciones en orina de 24 horas yexploración de la filtración glomerular y detodas las funciones tubulares. Con estaspruebas, se puede detectar un síndrome deFanconi u otras anomalías más sutiles quepasarían desapercibidas con estudios mássencillos (Kearns-Sayre, Pearson, MELAS).

- Estudio hematológico: se han descrito dife-rentes tipos de alteraciones hematológicasque afectan a las tres series celulares (ane-mias macrocítica o sideroblástica, síndromemielodisplásico, pancitopenia con médulaaplásica, neutropenia y trombopenia). Es deespecial interés realizar estudios hematoló-gicos (punción de médula ósea) ante la sos-pecha de una enfermedad de Pearson.

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- Estudio gastroenterológico: Son frecuentes en los niños pequeños los problemas de ali-mentación y reflujo gastroesofágico. Puedenpresentar vómitos recurrentes, diarrea cróni-ca, fallo del medro, disfunción pancreáticaexocrina (enfermedad de Pearson) y episodiosde pseudobstrucción intestinal. Ante una afec-tación predominantemente gastrointestinal,debería sospecharse un síndrome de MNGIE.El hígado es un órgano que se afecta con fre-cuencia en las enfermedades mitocondriales(hepatomegalia progresiva, fallo hepáticoinducido por Valproato, fallo hepático agudoasociado a depleciones del mtDNA).

- Estudio Nutricional: Se realizará según lasformas clínicas y en cada caso en concreto,especialmente en los enfermos con retardopondoestatural y es aconsejable evaluar elestado nutricional antes de iniciar cualquiertratamiento dietético y si se precisa la colo-cación de alimentación enteral.

6º Registros Audiovisuales- Una vez diagnosticado el paciente, es muy

aconsejable tomar fotografías y registrar envídeo a los pacientes, ya que esto nos per-mitirá evaluar la evolución de los pacientes,especialmente si se inicia algún tratamiento.

Esta pauta de estudio se acompaña del siguiente recor-datorioUno de los mayores avances de la última década en elcampo de la pediatría ha sido el reconocimiento de lasanomalías estructurales y funcionales de las mitocon-drias, capaces de causar importantes alteracionesmetabólicas, principalmente en las vías de producciónde energía. Todas las células, órganos y tejidos requierenenergía para su buen funcionamiento y, si ésta falla,pueden verse más o menos afectados dependiendo desus necesidades energéticas. El principal sistema gene-rador de energía, la fosforilación oxidativa, implica a

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numerosas proteínas, 13 de ellas codificadas por el ADNmitocondrial y la gran mayoría por el ADN nuclear.Las enfermedades mitocondriales resultan, pues, demutaciones en ambos genomas y de fallos en la interac-ción de los mismos. Todo ello, da lugar a un amplioespectro de signos y síntomas clínicos (Tabla I), queimplica una gran variedad de presentaciones clínicasdiferentes (Tabla II).El conocimiento actual de las enfermedades mitocon-driales ha cambiado el concepto clásico de las mismas,que se centraba en los síntomas neuromusculares,demostrándose que, aún cuando éstos sean a menudopredominantes, dados los especiales requerimientosenergéticos de estos dos sistemas, estas enfermedadespueden afectar a cualquier tejido, órgano y sistema, acualquier edad y con cualquier tipo de herencia, debidoal doble origen genético de los complejos de la cadenarespiratoria (ADNn y ADNmt). Así, debe sospecharse un defecto de la cadena respirato-ria mitocondrial ante cualquier paciente que presenteuna asociación inexplicable de dos o más síntomas, conun curso clínico rápidamente progresivo, y que afecte teji-dos y órganos aparentemente no relacionados. Esimportante tener en cuenta que cualquiera que sea laedad de inicio y el síntoma inicial de la enfermedad, laprincipal característica es el incremento progresivo detejidos afectados durante el curso de la enfermedad, deforma que el sistema nervioso central se halla casi siem-pre involucrado en los estadios avanzados de la misma.Los síntomas iniciales normalmente persisten y lenta-mente empeoran, pero en algunas ocasiones puedenmejorar o bien incluso desaparecer a medida que otrosórganos se van afectando paulatinamente.Para facilitar el reconocimiento de los signos clínicos, losdividimos según su presentación a diferentes edadespediátricas: período neonatal, de 0-1 mes de vida, y post-natal, que comprende el período de lactancia, infancia yadolescencia Tabla I. El espectro de síndromes asociadosse muestra en la Tabla II, aún cuando en la edad Pediátricamuchos de ellos se presentan de forma incompleta.

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Tabla I. Signos y síntomas clínicos de sospecha de enfer-medad mitocondrial

1. En el período neonatala. Neurológicos

- Dificultad respiratoria asociada a Acidosis lácticasevera.

- Hipotonía severa aislada.- Imágenes quísticas extensas en la ECO

transfontanelar/TAC/RMN craneal sin historia de anoxia neonatal (incluso con hemorragia intracraneal).

b. Digestivos- Hepatopatía aguda.- Hipoglucemia resistente al tratamiento.- Insuficiencia hepatocelular grave.

c. Cardiológicos- Miocardiopatía.

d. Multisistémicos - Afectación pluritisular con acidosis láctica.- Anemia y pancitopenia severa.

2. Después del período neonatala. Metabólicos

- Coma cetoacidótico.- Episodios de cetoacidosis e hiperlactacidemia

asociada a síndrome febril.- Síndrome de Reye. - Muerte súbita abortada.

b. Gastrointestinales- Vómitos recurrentes.- Diarrea crónica, atrofia de vellosidades intestinales.- Fallo del medro.- Retraso pondoestatural.- Disfunción pancreática exocrina.- Pseudo-obstrucción intestinal crónica.- Insuficiencia hepática grave.- Hepatomegalia progresiva.- Fallo hepático inducido por valproato.

c. Cardiológicos- Miocardiopatía hipertrófica (concéntrica).- Bloqueo de conducción eléctrica, de rama derecha,

intraventricular y completo.- Hiperexcitabilidad.

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d. Hematológicos- Anemia macrocítica resistente al tratamiento y

dependiente de transfusión.- Anemia sideroblástica.- Síndrome mielodisplásico, diseritropoyético.- Pancitopenia con médula aplásica.- Neutropenia y trombopenia.

e. Endocrinológicos - Hipoglucemias recurrentes.- Diabetes Mellitus insulino-dependiente,

permanente o esporádica (IDDM).- Diabetes insípida.- Nanismo.- Retraso en la maduración ósea.- Retraso pondoestatural.- Hipoparatiroidismo.- Hipotiroidismo.- Déficit de hormona de crecimiento.- Insuficiencia suprarrenal.- Hiperaldosteronismo.- Infertilidad (fallo ovárico o disfunción hipotalámica).

f. Oftalmológicos- Atrofia óptica.- Retinitis pigmentaria atípica, degeneración retiniana,

retinopatía en sal y pimienta.- Ptosis palpebral.- Limitación y parálisis de la movilidad ocular.- Diplopia.- Oftalmoplejía externa (OPE).- Cataratas, opacidades corneales.

g. Nefrológicos- Síndrome de Toni-Debré-Fanconi.- Nefritis túbulo-intersticial.- Insuficiencia renal.- Hipercalciuria.- Síndrome de Bartter.- Hipercalciuria.- Síndrome de Bartter.- Raquitismo vitamino-resistente.- Síndrome nefrótico.

Continuación de la tabla I.

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h. Dermatológicos- Pigmentación marmoreada.- Pigmentación abigarrada en áreas expuestas

a la luz.- Exantema.- Tricothiodistrofia (alteración de los componentes

sulfurados del pelo).- Pelo seco, grueso y quebradizo.

i. Musculares- Control cefálico deficiente y escasa movilidad

espontánea.- Hipotonía y debilidad de extremidades.- Distonía.- Atrofias musculares.- Fatigabilidad muscular con el esfuerzo.- Miopatía progresiva.- Mialgias con intolerancia al ejercicio.- Mioglobinuria recurrente.

j. Otorrinolaringológicos.- Sordera neurosensorial progresiva (de origen

coclear y/o de origen central).- Ototoxicidad inducida por aminoglucósidos.

k. Dismorfológicos- Amimia facial.- Facies semejante a síndrome alcohólico fetal

con/sin agenesia de cuerpo calloso.l. Neurológicos

- Retraso o estancamiento del desarrollo psicomotor.- Fiebre de origen central.- Ataxia cerebelosa.- Polineuropatía sensitivo/ motora, pies cavos,

amiotrofias musculares.- Epilepsia rebelde a la medicación (que puede

empeorar con Valproato).- Epilepsia mioclónica, Síndrome de West.- Leucodistrofia de etiología desconocida.

m. Neoplásicos- Paraganglioma hereditario.- Lipomatosis simétrica múltiple.

Continuación de la tabla I.

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Tabla II. Síndromes clínicos más frecuentes asociados aalteraciones del metabolismo energético

1. Síndrome de Alpers- Aparece entre el 1 y 4º año de vida.- Poliodistrofia rápidamente progresiva con

pérdida neuronal, astrocitosis y espongiosis.- Regresión psicomotora y crisis mioclónicas rebelde

a fármacos antiepilépticos.- Microcefalia adquirida.- Insuficiencia hepatocelular.

2. Síndrome de Leigh- Se caracteriza por lesiones bilaterales y simétricas

de espongiosis con proliferación vascular y astrocitosis, que afecta a ganglios de la base, tronco y médula.

- Evolución clínica por brotes con regresión de adquisiciones psicomotoras adquiridas.

- Alteraciones de tronco cerebral: respiratorias (apneas) y de la deglución.

- TAC/RMN cerebral muestra alteraciones simétricasde los núcleos de la base, tálamo, tronco cerebral yastas posteriores de la médula espinal.Otras alteraciones que pueden asociarse:- Vómitos y rechazo del alimento.- Parálisis oculomotoras.- Nistagmus, atrofia óptica.- Movimientos involuntarios y/o síndrome

extrapiramidal.- Síndrome piramidal a veces con ROT’s abolidos.- Hiperproteinorraquia con disminución de

velocidad de conducción nerviosa.- Leucodistrofia.

3. Síndrome de Pearson- Anemia macrocítica refractaria asociada o no a neu-

tropenia y trombocitopenia (en médula se encuen-tran vacuolización de los precursores eritroides ymieloides, hemosiderosis y sideroblastos en anillo).

- Aparece en el primer año de vida.- Disfunción pancreática exocrina.- Afectación multiorgánica variable.- Puede evolucionar a un síndrome de Kearns-Sayre.

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4. Síndrome De Barth- Afecta sólo varones.- Cardiomiopatía congénita severa.- Neutropenia severa.- Signos miopáticos.

5. Síndromes de Depleción del ADNmtForma Hepatoencefalopática- Presentación neonatal a 2 años, con muerte precoz.- Hepatopatía fatal.- Hipotonía generalizada con grave encefalopatía.- Fallo del medro.Variable:- Cardiomiopatía.- Epilepsia mioclónica.- Acidosis láctica en la mayoría.Forma miopática- Formas neonatal y de inicio en la infancia.- Hipotonía generalizada con miopatía progresiva.- Acidosis láctica variable.- Histología normal o con FRR.- Frecuentemente con tubulopatía.- EMG con patrón miopático.- Distrofia y atrofias musculares progresivas.

6. Síndrome de Kearns-Sayre- Inicio antes de los 20 años.- Oftalmoplejía progresiva.- Retinitis pigmentaria atípica.Más uno de los siguientes:

- Bloqueo cardíaco.- Síndrome cerebeloso.- Proteínas superiores a 100 mg/L en el LCR.

7. Forma miopática aislada- Debilidad muscular.- Mialgias.- Intolerancia al ejercicio.- Miopatía progresiva (puede empeorar con

infecciones recurrentes).- Mioglobinuria.

Continuación de la tabla II.

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8. Oftalmoplejía externa progresiva (PEO)- Oftalmoplejía.- Ptosis.- Debilidad muscular.- RRF.

9. Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios “stroke-like” (MELAS)- Episodios “stroke-like”, generalmente antes de

los 40 años.- Acidosis láctica o RRF (pudiendo coexistir).Más dos de los siguientes:

- Crisis epilépticas focales o generalizadas.- Demencia.- Cefaleas recurrentes (tipo migrañas).- Vómitos.

Variable:- Sordera neurosensorial.- Baja estatura.- Proteínas en L.C.R. aumentadas (en 50% de

los casos).- Calcificaciones de los ganglios basales (30%).- Oftalmoplejía externa progresiva (10%).- Polineuropatía.- Demencia.- Diabetes no insulín dependiente.

10. Epilepsia Mioclónica y RRF (MERRF)- Mioclonías o epilepsia mioclónica.- Miopatía con RRF.Variable:

- Demencia.- Sordera neurosensorial.- Neuropatía sensitiva.- Atrofia óptica.

11. Neuropatía, Ataxia y Retinitis Pigmentaria (NARP)- Neuropatía.- Ataxia.- Retinitis pigmentaria.


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Más combinación variable de:- Retraso del desarrollo psicomotor.- Demencia.- Epilepsia.- Debilidad muscular proximal.- Retraso mental.

12. Neuropatía óptica hereditaria Leber (LHON)- Pérdida de visión aguda o subaguda debida a

atrofia óptica severa bilateral.- Neuropatía retrobulbar.- Fondo de ojo con edema del disco óptico y

tortuosidad de los vasos retinianos.- Afecta más a varones.Variable:

- Síndrome piramidal.- Síndrome cerebeloso.- Neuropatía periférica.- Alteración de la conducción cardíaca.

13. Síndrome de MNGIE. EncefalopatíaMioneurogastrointestinal- Diarreas intermitentes alternadas con episodios

de pseudobstrucción intestinal.- Miopatía con FRR.- CPEO.- Neuropatía periférica.- Encefalopatía (leucodistrofia).- Caquexia.

14. Síndrome DIDMOAD y, si es de inicio precoz, S. De Wolfram- Diabetes Mellitus.- Diabetes Insípida.- Atrofia óptica.- Sordera neurosensorial.


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1. Diagnóstico histológico

En 1963, Engel y Cunningham describen una modifi-cación de la técnica del tricrómico de Gomori que per-mitía visualizar las mitocondrias en tejido congelado, yaque se teñían intensamente de rojo (3). Con esta técnica,algunas fibras musculares mostraban grandes acúmulosde organelas, en las que se formaban hendiduras artefac-tuales al ser cortado el tejido en el criostato; debido a estehecho se denominaron fibras rojo rasgadas (FRR). Ultraestructuralmente, las FRR corresponden a fibrasmusculares con alteraciones notables en el número,disposición, forma y estructura interna de las mitocon-drias (Fig. 3).Aunque durante mucho tiempo la presencia de FRR seha considerado un marcador inequívoco de una ence-falomiopatía mitocondrial, este concepto, hoy en día esinapropiado, al menos, por dos razones: 1) la presenciade fibras rojo rotas, y más frecuentemente la presenciade cambios ultraestructurales en las mitocondrias, sepuede observar en otras patologías no mitocondriales,como las distrofias musculares, polimiositis (4), der-matomiositis e incluso en biopsias de pacientesancianos (5); 2) existen enfermedades mitocondrialesen las que no se detecta la presencia de FRR en ningúncaso, tal como ocurre en la atrofia óptica de Leber(LHON) y en los pacientes con síndrome de Leigh conmutaciones puntuales en el gen de la ATPasa-6 (6). Actualmente, la investigación histológica de los tras-tornos mitocondriales se basa en la utilización de dis-tintas técnicas:

1. Morfológicas, como el método del tricrómicomodificado de Gómori.

2. Histoquímicas, como la tinción para la succinatodeshidrogenasa, citocromo c oxidasa y tinciónsimultánea de ambas.

3. Estudios con fluorescencia, con cationes lipofíli-cos fluorescentes (rodamina 123 y JC-1) y elrojo Nilo, para diferenciar las FRR del acúmulode lípidos.

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4. Estudios inmunohistoquímicos, utilizando dis-tintos anticuerpos contra subunidades de loscomplejos de la cadena respiratoria (7) y anticuer-pos anti-ADN, en los estudios de depleción delADNmt.

5. Técnicas de hibridación “in situ”, con sondasespecíficas, para valorar distintas mutaciones enel ADNmt a nivel de fibra (8).

Estudios longitudinales han demostrado que la presen-cia de FRR puede depender del estado evolutivo de laenfermedad. Un ejemplo característico es la formabenigna de miopatía infantil. La causa es una deficien-cia de la actividad de la COX (9) que revierte a la nor-malidad con el tiempo, en cuyo momento desaparecenlas fibras rojo rasgadas. También se conoce el caso con-trario. Así, por ejemplo, pacientes con depleción delADNmt que en una primera biopsia, a la edad de 1 año,presentan únicamente cambios inespecíficos, puedenpresentar abundantes FRR en una segunda biopsia, alos 15 meses (10).El acúmulo subsarcolemal de mitocondrias caracterís-tico de las FRR puede ser observado también valorandola actividad de la NADH deshidrogenasa, succinatodeshidrogenasa y citocromo c oxidasa, siempre que lasíntesis de dichas enzimas no esté afectada por unamutación en el ADNmt. En particular, un incrementode la actividad de la SDH en la musculatura lisa vas-cular es un indicador muy útil en el diagnóstico depacientes con el síndrome de encefalomiopatía mito-condrial, acidosis láctica y episodios de accidente cere-brovascular agudos (MELAS) (11). Por el contrario, enpacientes con déficit de complejo II, las fibras muscu-lares aparecen débilmente teñidas para la SDH, mientrasque esta tinción es normal en los vasos sanguíneos (12).La presencia de FRR es característica de ciertaspatologías mitocondriales. En particular de aquéllas enlas que una mutación en el ADNmt da lugar a unaalteración en la síntesis de proteínas. Un ejemplo carac-terístico es el del síndrome de epilepsia mioclónica con


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fibras rojo rasgadas (MERRF), debido a una mutaciónpuntual A > G en el nucleótido 8344 del ARNtLys. LasFRR/COX positivas son características de pacientescon MELAS, portadores de la mutación A > G en elnucleótido 3243 del ARNtLeu(UUR), y de algunas muta-ciones en genes estructurales, con la excepción de losgenes de la COX (13).Una actividad de la COX disminuida de forma difusaen todas las fibras musculares ( sin FRR) puede indicar,desde el punto de vista diagnóstico, que se trata de unade las formas, benigna o fatal, de una miopatía infantil(13). La presencia de fibras COX débilmente teñidas,junto con otras con actividad normal, se puede encon-trar en pacientes con mutaciones puntuales en los genesmitocondriales de la COX (14). Sin embargo, una tin-ción normal para la citocromo c oxidasa no excluye unposible déficit del complejo IV.

La doble tinción para la SDH y la COX ha permitido unamejor aproximación al diagnóstico, tanto en pacientesque presentan FRR como en los que no. En general, lasFRR son COX negativas, pero no todas las fibras con

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Fig. 3. a) Tinción histológica con el tricrómico de Gomori modificadode una sección de músculo esquelético, mostrando la presencia defibras rojo rasgadas (�). b) Imagen obtenida mediante microscopíaelectrónica, mostrando la presencia de mitocondrias anómalas coninclusiones paracristalinas (�).

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tinción negativa para la COX son FRR. La coexistenciade FRR/COX negativas es característica de pacientescon oftalmoplegia externa progresiva o el síndromede Kearns-Sayre, con deleciones en el ADNmt; depacientes con el síndrome MERRF, con mutaciones enARNtLys; y en general de mutaciones en el ADNmt quealteren la síntesis proteica. Junto a las alteraciones en el número y estructura delas mitocondrias, en las biopsias de pacientes conmiopatías mitocondriales, es posible encontrar depósitosde lípidos y de glucógeno. Probablemente, este hallazgosea un reflejo de la alteración general que se produceen el metabolismo intermediario, como consecuenciade la disfunción a nivel de la CR. El depósito de lípi-dos en muchos casos es secundario a la alteración en elmetabolismo de la carnitina, afectado secundariamentepor el bloqueo en el transporte electrónico (15).Los estudios a nivel de microscopía electrónica sonmenos utilizados en el diagnóstico. Sin embargo, se handescrito cambios en las mitocondrias en pacientes sinFRR, por ejemplo, en el síndrome de Leigh con déficitde COX. Estos cambios ultraestructurales puedenincluir un incremento en el número de mitocondrias(miopatía pleoconial), un incremento en el tamaño delas mismas (miopatía megaconial), alteración en la dis-tribución de las crestas y la presencia de inclusionesosmiofílicas o paracristalinas. Estas últimas se hanidentificado como depósitos de creatin kinasa (16).En las disfunciones de afectación multisistémica, las al-teraciones mitocondriales son más díficiles de interpretaren tejidos diferentes al músculo esquelético, en muchoscasos debido a los artefectos producidos en el tejidoprocedente de la autopsia. Se ha descrito proliferaciónde mitocondrias en músculo cardíaco y en musculaturaextraocular, pero estos cambios han de valorarse ade-cuadamente en tejidos muy ricos en mitocondrias.También se ha observado este fenómeno en hepatocitosde pacientes con miopatía y hepatopatía, asociadas adepleción en el ADNmt (17) y en pacientes con el sín-drome de Pearson, a nivel de túbulos renales (18).

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A nivel de cerebro existen varios hallazgos caracterís-ticos:

1. Microcefalia y dilatación ventricular, asociadas aveces con agenesia del cuerpo calloso, desplaza-miento ectópico de las olivas y cavitación de losganglios basales.

2. Lesiones simétricas bilaterales de los ganglios dela base, tálamo, tronco y cerebelo, característicosdel síndrome de Leigh. Anivel microscópico, existeuna pérdida de neuronas, desmielinización,astrocitosis y proliferación vascular

3. Encefalomalacia multifocal, usualmente a niveldel cortex cerebral posterior, característica de lospacientes con MELAS

4. Encefalopatía espongiforme, predominante-mente en la sustancia blanca, típica de pacientescon KSS (19).

2. Diagnóstico bioquímico

Las exploraciones anteriormente comentadas sirvenpara la selección de pacientes con enfermedad mito-condrial, pero en la mayoría de los casos no pueden serconsideradas diagnósticas. Cuando se crea que elpaciente presenta una enfermedad mitocondrial se pro-cederá a realizar el estudio bioquímico de la actividadde la cadena respiratoria mitocondrial en diferentestejidos. Por tanto, se plantea la necesidad de obteneruna biopsia de tejido, que hay que realizar en condicio-nes adecuadas. Las biopsias más frecuentes son la depiel (cultivo de fibroblastos) y la de músculo, aunquese puede plantear la obtención de otros tejidos tanto enbiopsia como en necropsia (hígado, riñón, endocardio,tejido cerebral). El procesamiento de las muestras escrítico, y las normas esenciales que hay que observarson:

- Biopsia de piel. Se obtiene para cultivo de fibro-blastos, y se debe iniciar el cultivo en un plazomáximo de dos días. La biopsia de piel se recogeen medios especiales (medio HANS), y hasta el

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momento del cultivo en laboratorios especiali-zados, se debe procesar a temperatura ambiente(conservación y envío).

- Biopsia de músculo. Es el tejido que hoy en díaaporta más información. Se practicará siempre quesea posible en fresco para poder realizar los estu-dios bioquímicos el mismo día de su obtención(especialmente si se sospecha una deficiencia delcomplejo-V). Si esto no es posible, se recomiendadividirla en dos partes: una, de al menos 100 mg,se congelará inmediatamente a – 80ºC (para estu-dios de actividad enzimática y DNA) y la otra seprocesará en el Laboratorio de anatomía patológicapara estudios histológicos (también se congela a – 80ºC).

Estudios bioquímicos del metabolismo energético enmúsculo, fibroblastos, hígado, y otros tejidos:

- En fresco: determinación de la actividad de lasenzimas que intervienen en la fosforilación oxida-tiva mitocondrial, mediante métodos polarográ-ficos que valoran la oxidación de sustratos; de lasíntesis de ATP y del consumo de oxígeno. Undescenso de cualquiera de estos parámetros esmuy indicativo de enfermedad mitocondrial. Lautilización de estos métodos en biopsia musculares limitado, pues se requiere gran cantidad de teji-do, a fin de aislar mitocondrias y que la extracciónse realice en el centro especializado donde se haráel estudio.

- En muestra congelada: determinación de las acti-vidades enzimáticas del metabolismo del piruvatoy de la cadena respiratoria mitocondrial, mediantemétodos espectrofotométricos en homogenadode tejido enriquecido en la fracción mitocondrial.Determinación de la concentración de coenzimaCoQ en músculo y otros tejidos. Este tipo de estu-dios son los más frecuentes, y en algunos casos,son prácticamente diagnósticos (deficiencias delas actividades enzimáticas en varios tejidos, defi-

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ciencia de coenzima CoQ). Preferentemente, se hande realizar métodos que midan la actividad de loscomplejos individualmente, realizando tambiénla valoración conjunta de las actividades de loscomplejos I+III (NADH-citocromo c reductasa) yII+III (succinato-citocromo c reductasa). Por último,conviene normalizar los resultados de la activi-dad de cada complejo por la actividad de citratosintasa, que es un indicador del número de mito-condrias y permite corregir la actividad enzimáticaen función del grado de proliferación mitocon-drial (20).

Los déficits enzimáticos de la cadena respiratoriapueden ser únicos (afectan a un solo complejo) o com-binados. En ambos casos el origen de la alteracióngenética puede encontrarse en el ADNn o en el ADNmt.Puesto que en la mayoría de los casos las mutacionesdel ADNmt son heteroplásmicas, en ocasiones es difícilevaluar los déficits enzimáticos, pues éstos se mani-fiestan de forma parcial, y en ocasiones son indetectablesen algunos tejidos.Los déficits aislados de los complejos I, III y IVpueden ser debidos a mutaciones en genes nucleares,especialmente si la historia familiar es compatible conun patrón de herencia autosómico recesivo. Sin embargo,también pueden ser debidos a mutaciones en genes delADNmt codificantes de proteínas, tanto en pacientessin historia familiar como en pacientes con evidenciasde herencia materna. El déficit de complejo II es bas-tante infrecuente, y el patrón de herencia es siempremendeliano.Los déficits combinados de los complejos I, III y IV(todos ellos con alguna subunidad codificada por elADN mitocondrial) se asocian, frecuentemente, a alte-raciones de la síntesis proteica mitocondrial y se rela-cionan, en la mayoría de los casos, con alteraciones delADNmt. Puede tener un origen primario (mutacionesen los ARNt, ARNr y deleciones únicas del ADNmt) osecundario, por alteraciones en genes nucleares que

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regulan la comunicación intergenómica (delecionesmúltiples y depleción del ADNmt).Las alteraciones en genes nucleares que intervienen enel sistema de translocación de proteínas sintetizadasen el citoplasma e importadas a la mitocondria consti-tuyen un caso especial en su expresión bioquímica. Lasconsecuencias, en este caso, podrían ser un único déficitenzimático o una multienzimopatía, según si la proteínaalterada interviene en la translocación de una solasubunidad o de varias.El déficit primario de CoQ10 fue descrito por primeravez (21) en dos hermanas con un cuadro progresivo defatigabilidad y debilidad proximal, crisis y mioglo-binuria. La biopsia muscular presentaba FRR y unexceso de lípidos. El estudio bioquímico mostró unaactividad enzimática normal de los complejos I, II, IIIy IV, mientras que estaba reducida la actividad combi-nada de los complejos I+III y II+III. Posteriormente se hadescrito en otros cuadros clínicos de encefalomiopatíasin mioglobinuria (22) y en un fenotipo con caracterís-ticas de síndrome de Leigh de inicio en la etapa adulta(23). Independientemente de la causa genética de estedéficit primario es importante su identificación rápida,tanto a través de dichas actividades enzimáticas comovalorando los niveles de CoQ10, pues el tratamientocon dicho fármaco puede mejorar sustancialmente elcuadro clínico.Siempre, en el análisis enzimático de la CR, hemos detener en cuenta que: 1) podemos obtener unas activi-dades normales cuando el tejido analizado no expresala enfermedad; 2) también las actividades pueden sernormales, aunque el tejido exprese la patología, debidoa la existencia de un mosaicismo celular (heteroplas-mia); 3) en ocasiones los resultados pueden no serconcluyentes o erróneos si el tejido no se procesó ade-cuadamente; 4) a veces se observan déficits parciales ovalores en el límite de la normalidad, que puedenplantear dudas sobre el diagnóstico. En este sentido esimportante expresar las actividades enzimáticas enforma de ratio frente a una actividad de referencia, como

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la citrato sintasa; 5) la expresión fenotípica de la CR encultivos celulares, frecuentemente, no coincide con losdatos obtenidos en músculo, de forma que durante elcultivo, si éste se realiza en condiciones estándar,puede existir una selección de las células que no expre-san la patología. Por ello, es necesario añadir al mediode cultivo uridina y piruvato, a fin de mantener estabi-lizado el fenotipo mutante (24). En cualquier caso seráimportante tener en cuenta, en el momento del diag-nóstico, los datos clínicos del paciente e histoenzimáticosdel músculo para orientar el estudio genético.

3. Diagnóstico genético

El primer paso es investigar la presencia de mutacionesdel ADN mitocondrial, que aunque codifica muy pocasproteínas de la cadena respiratoria, es responsable deun elevado número de deficiencias de actividad de lamisma. Para su estudio, se deben escoger los tejidosmás afectados, ya que en ellos es más probable quepuedan detectarse proporciones sustanciales de mito-condrias mutadas.

Se investiga la existencia de:- Mutaciones puntuales.- Deleciones.- Duplicaciones.- Depleción del ADNmt.

Las posibles mutaciones del ADN nuclear que puedenafectar al metabolismo energético son mucho menosconocidas. No obstante, desde hace pocos años, seconocen las primeras mutaciones nucleares relacionadascon estas enfermedades. Los estudios genéticos se pueden realizar en sangre(5/10 ml sangre con EDTA) y tejidos (fibroblastos,músculo, hígado y otros tejidos congelados). Es intere-sante realizar el estudio genético del paciente y de lamadre (en caso de sospecha de mutaciones en el ADNmt,o en las que existe un patrón de herencia materno) ydel paciente con ambos padres (en caso de sospecha de

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mutaciones nucleares, con un patrón de herencia men-deliano).Cuando existe una sospecha clínica de un síndromeconcreto (síndromes MERRF, MELAS, NARP, Leigh,Pearson, sordera no sindrómica), es posible realizarun despistaje previo de la presencia de lasalteraciones genéticas más frecuentes en el ADNmtasociadas a los mismos. En el caso de que estas muta-ciones resulten negativas será necesario, en la mayoríade los casos, realizar una biopsia muscular, a fin derealizar otros estudios, bioquímicos e histológicosque orienten el diagnóstico y el futuro estudiogenético. En el caso de que lo que exista es una aso-ciación de síntomas, en la mayoría de los casos serámás indicado realizar la biopsia muscular comopunto de partida.Las enfermedades mitocondriales no son raras en suconjunto, estimándose que afectan, al menos, a 1 decada 8.500 individuos (25). Esta incidencia es superiorpara el caso de algunas mutaciones del ADNmt, comola transición A3243G, de la que son portadores 1/6.134personas en el norte de Finlandia (26).Como hemos visto, la cadena respiratoria está formadapor cuatro complejos enzimáticos (I, II, III y IV) acopla-dos al complejo V, donde tiene lugar la fosforilaciónoxidativa. Todos los complejos, excepto el II, poseensubunidades codificadas por el ADNmt y el ADNn.Por tanto, una miopatía mitocondrial puede ser debidaa la alteración de genes que vienen codificados porcualquiera de estos dos genomas.

Mutaciones en el ADN mitocondrial

El ADNmt es una molécula circular, de doble cadena,con 16,6 Kb. Contiene 13 genes que codifican proteínasque forman parte de los complejos de la CR: siete delcomplejo I (subunidades ND1, ND2, ND3, ND4,ND4L, ND5 y ND6); el citocromo b del complejo III; lassubunidades I, II y III del complejo IV y dos del com-plejo V, las ATPasas 6 y 8. Además contiene los ARNs

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necesarios para la síntesis proteica intramitocondrial(ARNr 12S y 16S, y 22 ARNt).Esta molécula se caracteriza por contener una informa-ción muy compactada. Carece de intrones y práctica-mente de secuencias no transcritas e, incluso, algunosde sus genes están solapados (los que codifican lassubunidades ND4 y ND4L, subunidades 6 y 8 de laATPasa). Existe una pequeña región no codificante(aproximadamente 1 Kb), conocida como D-Loop olazo de desplazamiento, donde se encuentran secuen-cias reguladoras y los promotores implicados en latranscripción de las dos cadenas. La replicación delADNmt, que en principio se pensó que transcurría deforma asincrónica y asimétrica, parece que ocurre deforma convencional, según las últimas evidenciasexperimentales (27). El código genético utilizadodurante la traducción de proteínas intramitocondrial-mente no es el universal. Así UGA codifica el aminoá-cido triptófano en lugar de terminación; AUA indicametionina en lugar de isoleucina; AGA y AGG especi-fican terminación en lugar de arginina.Por otra parte, el ADN mitocondrial posee una tasa demutación muy elevada. Así las mutaciones por sustitu-ción de nucleótidos se fijan de 6 a 17 veces más rápidoque en el ADNn. Es por ello, que a pesar de los pocosgenes que son codificados por el ADNmt, éste puedeser responsable de tantos cuadros clínicos asociados amutaciones en el mismo.La genética del ADNmt tiene una serie de caracterís-ticas que difieren significativamente del ADNn. Elgenoma mitocondrial es heredado por vía materna, yparece que, salvo excepciones, el de origen paterno nocontribuye significativamente en la herencia (28). Cadamitocondria contiene de 2 a 10 copias de ADNmt.Cada célula contiene cientos de mitocondrias, por loque existirán miles de copias de ADNmt y de los genesque codifica (poliplasmia). Durante la mitosis, lasmitocondrias segregan al azar a las células hijas, fenó-meno que se conoce con el nombre de segregaciónmitótica. Por tanto, a partir de un zigoto, portador de

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ADNmt normal y mutado, en sucesivas divisiones esposible obtener tres tipos de poblaciones celulares: 1) células que sólo contienen ADNmt mutado (homo-plasmia mutante); 2) células que sólo contienen ADNmtnormal (homoplasmia normal); 3) células portadorasde ambos tipos de ADNmt (heteroplasmia). Según estehecho, en un paciente que hereda una mutación en elADNmt la proporción de moléculas mutadas puedevariar de un tejido a otro. Se denomina umbral deexpresión fenotípica el porcentaje mínimo de ADNmtmutado necesario para que se exprese la patología(Fig. 4). Este umbral es diferente para cada tejido, siendo menorpara aquéllos con mayor requerimiento energético(cerebro, músculo esquelético y cardíaco). Además, elporcentaje de mutación puede ir cambiando a lo largo dela vida del paciente, haciendo que la expresión de laenfermedad se produzca en cualquier momento de lamisma y afectando sucesivamente a distintos órganos ytejidos. Ello también, en parte, es responsable de la dis-tinta expresión clínica que presentan distintos pacientescon la misma alteración genética. Incluso, en el caso detejidos con alto índice de recambio, como el hemático,una mutación puede llegar a desaparecer debido a unfenómeno de selección clonal negativa.


Fig. 4. a) Representación esquemática del efecto umbral dentro de unmismo tejido.

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ZIGOTO

TEJIDO

20% 40% 60% 80%UMBRAL DE EXPRESIÓN FENOTÍPICA

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Las alteraciones más frecuentes en el ADNmt son dedos tipos: 1) Deleciones únicas, con o sin duplicacionesde la molécula; 2) Mutaciones puntuales, tanto engenes que codifican los ARNmt como proteínas.

1. Deleciones únicas. Fueron descritas por primeravez en 1988 (29). Desde entonces se han publica-do numerosos pacientes. En todos ellos se puedever que estas deleciones, que consisten en lapérdida de un fragmento de la molécula, se pre-sentan siempre en heteroplasmia. El porcentajede ADNmt delecionado varía de unos pacientesa otros, e incluso en el mismo paciente, de unostejidos a otros. El grado de heteroplasmia,además, suele aumentar con el tiempo de evolu-ción, sobre todo en tejidos postmitóticos. En teji-dos de alto índice de recambio, como el hemático,tiende a desaparecer, por selección clonal negativa.No existe una correlación entre los tamaños oporcentajes de ADNmt delecionado y la severi-dad del cuadro clínico. Los fenotipos donde sedetectan mayoritariamente son: el síndrome deKearns-Sayre, el síndrome de Pearson y lasmiopatías oculares (Ptosis y/o CPEO). En los dosprimeros cuadros es el hallazgo común en cercadel 90% de los casos, y asociado a la presencia deFRR en casi el mismo porcentaje. En el caso delas miopatías oculares se asocia a más del 50% delos casos, cuando presentan FRR en su biopsiamuscular.Las deleciones únicas se suelen detectar enpacientes esporádicos, por lo que se piensa queel evento mutacional puede tener lugar en eloocito materno o durante la embriogénesis tem-prana. Parece que no existe riesgo de recurrenciacuando la madre no presenta el cuadro clínico,pero si ésta sufre la enfermedad ese riesgo puedeelevarse al 4,11% (30).

2. Mutaciones puntuales en los ARNt. Existenpublicadas cerca de 100 mutaciones puntuales,potencialmente patogénicas, en los ARNt mito-

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condriales (31). Al contrario que en el caso delas deleciones, usualmente son heredadas porvía materna. Estas mutaciones, que se dan enheteromplasmia, suelen manifestarse fenotípica-mente cuando se alcanza un 80-90% de ADNmtmutado. El grado de afectación entre distintosindividuos con la misma mutación dependerádel porcentaje de ADNmt mutado en cada tejidoy probablemente de otros factores nucleares quehoy en día se desconocen (32).Lo más característico de estas mutaciones es queuna misma alteración puede dar lugar a distintoscuadros clínicos y un mismo fenotipo puede serdebido a distintas mutaciones, en distintosgenes. En general, estos pacientes presentan FRRen la biopsia muscular.De todas las mutaciones encontradas se handescrito numerosas familias en dos casos: A3243Gdel ARNtLeu(UUR) y A8344G del ARNtLys, mientrasque del resto se han detectado generalmente encasos aislados o en pocas familias. El ARNtLeu(UUR) constituye el gen mitocondrialdonde se han descrito más mutaciones puntualescausantes de patología en humanos. La primeramutación encontrada en el mismo fue una tran-sición A-G en la posición 3243 del ADNmt (33).Estudios posteriores con grandes series han con-firmado que esta mutación es la más frecuente-mente asociada al síndrome MELAS, siendoresponsable en nuestra experiencia de más del80% de pacientes con este fenotipo y FRR. Esposible detectar la mutación en los individuosoligosintomáticos y en gran parte de los familiaresasintomáticos, existiendo una correlación entreel porcentaje de ADNmt mutado y la severidaddel cuadro clínico. Esta mutación, que sin dudaes la más frecuente en el ADNmt, se encuentratambién asociada a otros cuadros clínicos comomiocardiopatía, intolerancia al ejercicio, síndromessuperpuestos MERRF-MELAS, encefalopatías

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infantiles con rasgos clínicos de síndrome deLeigh, CPEO, de forma característica a cuadrosfamiliares de transmisión materna de diabetes ysordera neurosensorial e incluso hasta el 1% depacientes con diabetes mellitus no dependientede insulina. Existen en este gen otras mutaciones asociadasal síndrome MELAS, como la transición T3271C.Además se han descrito otro grupo de muta-ciones en este gen asociadas a cuadros miopáticos,a miocardiopatías, CPEO, etc. (31). Tabla III.En el año 1990 se identificó una transición A-G,en un nucleótido altamente conservado del ARNtLys

en la posición 8344, asociada al síndromeMERRF (34). Como sucede en la mutación A3243Gdel ARNtLeu(UUR), esta mutación se encuentra tam-bién asociada a otros fenotipos clínicos (CPEO,miopatía, etc.) y sobre todo lipomatosis simétricamúltiple. El análisis de miembros de una familiaa lo largo de 4 generaciones ha permitido observaresta variabilidad de fenotipos clínicos y la cor-relación del porcentaje de ADNmt mutado ensangre y la severidad del fenotipo.Otras mutaciones en el ARNtLys asociadas a familiascon el síndrome MERRF son, por ejemplo lastransiciones T8356C y G8363A. Existen, como enel gen anterior, mutaciones relacionadas con otroscuadros clínicos, de presentación aislada o familiar.En cada uno de los ARNt restantes, se ha descritoalguna mutación en un paciente aislado o en al-gunas familias, con distintos cuadros clínicos (31).Tabla III.

3. En el ARNr 12S se han descrito varias familiascon la mutación A1555G, responsable de unfenotipo clínico que cursa con sordera neuro-sensorial no sindrómica sensible a aminoglu-cósidos (35).

4. Mutaciones puntuales en genes mitocondrialesque codifican proteínas. Se han descrito nume-rosas mutaciones en genes del ADNmt que codi-

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fican proteínas, que se manifiestan a nivel bio-químico por un defecto aislado del complejo alcual pertenece la proteína alterada. Las más fre-cuentemente encontradas son las asociadas a lossíndromes NARP/Leigh de transmisión materna,en el gen ATPasa 6, y a la atrofia óptica de Leber,en diversos genes ND del complejo I. En el genATPasa 6 las mutaciones más importantes son:T8993G (36), característica del síndrome NARP;T8993C (1937) en pacientes con síndrome deLeigh y la asociada al síndrome de Leigh ynecrosis estriatal bilateral T9176C (38,39). La mayoría de los pacientes con atrofia óptica deLeber son portadores de una de las siguientesmutaciones primarias (40): G11778A en el genND4, que se da en aproximadamente el 69% delos pacientes; G3460A en el gen ND1, detectada enel 13% de los pacientes y T14484C en el gen ND6,en el 14% de los pacientes. El gen ND6 parece serun punto de referencia para la búsqueda demutaciones asociadas a la atrofia óptica de Leberen el caso de descartarse las tres mutaciones pri-marias. Se han identificado mutaciones en cada uno delos genes mitocondriales de la COX (31). Laprimera asociada a un cuadro de mioglobinuriarecurrente desencadenada por el ejercicio pro-longado o infecciones. Otras se han descrito enpacientes con encefalopatía, acidosis láctica,miopatía proximal e intolerancia al ejercicio. Elestudio morfológico del músculo mostró unadisminución de la actividad COX en el 90% delas fibras y el estudio bioquímico evidenció undefecto severo de la actividad del complejo IV.Existen otras descritas en pacientes con MELAS,y en un paciente con paraplegia espástica pro-gresiva y signos en común con el síndrome deLeigh. En la subunidad COX II se ha descrito, porejemplo, una mutación en una familia en la queel fenotipo más leve incluía una miopatía pro-

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gresiva en la edad adulta y el más grave habíadesarrollado, además, marcha atáxica, atrofia ópti-ca y retinopatía pigmentaria. Ejemplos de cuadrosclínicos en el gen COXI son: anemia sideroblásticaidiopática, encefalomiopatía etc.Se han descrito varios pacientes con mutacionesen el citocromo b (31) asociadas a cuadros clínicosesporádicos de intolerancia severa al ejercicio deedad de comienzo variable, todos ellos con undefecto enzimático aislado del complejo III. Estasmutaciones, heteroplásmicas y tejido específicas,estaban localizadas alrededor del sitio de uniónde la ubiquinona al citocromo b.

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Tabla III. Mutaciones en el ADNmt

CUADRO ALTERACIÓNCLÍNICO GENÉTICA GEN HERENCIA

KSS Deleciones Esporádica únicas/DuplicaciónDeleciones múltiples

Síndrome Deleciones Esporádicade Pearson únicas/

Duplicación

CPEO Deleciones Esporádica únicas/DuplicaciónA3243G tRNALeu (UUR) MaternaT4274C tRNAIle Esporádica?T4285C tRNAIle MaternaG4309A tRNAIle MaternaA5692G tRNAAsn MaternaC5703T tRNAAsn MaternaT12311C tRNALeu (CUN) MaternaG12315A tRNALeu (CUN) Esporádica

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MELAS G583A tRNAPhe Esporádica?G1642A tRNAVal MaternaA3243G tRNALeu (UUR) MaternaA3252G tRNALeu (UUR) MaternaA3260G tRNALeu (UUR) MaternaT3271C tRNALeu (UUR) MaternaT3291C tRNALeu (UUR) MaternaA5814G tRNACys MaternaT9957C COX III MaternaG13513A ND5 MaternaT9957C COX III Materna

MERRF T7512C tRNASer (UCN) MaternaA8344G tRNALys MaternaT8356C tRNALys MaternaG8363A tRNALys Materna

Miopatía/ T618C tRNAPhe

Intolerancia Maternaal ejercicio T3250C tRNALeu (UUR) Materna

MaternaA3302G tRNALeu (UUR)

T4409C tRNAMet EsporádicaG5521A tRNATrp MaternaA12320G tRNALeu(CUN) EsporádicaC15990T tRNAPro MaternaMicrodeleción COX III Esporádica15 pbG14486A Citocromo b EsporádicaG15059A Citocromo b EsporádicaG15084A Citocromo b EsporádicaG15168A Citocromo b Esporádica

Miocardiopatía A3260G tRNALeu (UUR) MaternaC3303T tRNALeu (UUR) MaternaA4300G tRNAIle MaternaC4320T tRNAIle MaternaG8363A tRNALys MaternaT9997C tRNAGly Materna

Continuación de la tabla III.

392

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Mutaciones en genes nucleares

El ADNn contiene, al menos, 70 genes codificantes desubunidades de dichos complejos, además de una multi-tud de genes implicados en la regulación de la expresióndel ADNmt (comunicación intergenómica), en el ensam-blaje de dichos complejos, maduración de proteínassintetizadas en el citoplasma, implicadas en la inter-

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Síndrome de T8993G ATPasa 6 MaternaLeigh/ T8993C ATPasa 6 MaternaNecrosis A9176C ATPasa 6 Materna

estriatal T8851C ATPasa 6 Maternabilateral C1644A tRNAVal Materna

Atrofia G3460A ND1 Maternaóptica G11778A ND 4 Maternade Leber T14484C ND 6 Materna(LHON)

LHON/ A11696G ND4 MaternaDistonía G14459A ND 6 Materna

Encefalopatías G1606A TRNAVal Materna3271-T tRNALeu (UUR) EsporádicaG6930A COX I EsporádicaG9952A COX III EsporádicaT14709CtRNAGlu Esporádica

Sordera no A1555G 12S rRNA Maternasindrómica

Sordera T7445C tRNASer (UCN) Maternaneurosensorial

sindrómica T7511C tRNASer (UCN) Materna

Continuación de la tabla III.

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nalización a la mitocondria, en su recambio, etc. Cual-quier mutación en dichos genes se transmitirá medianteun patrón de herencia mendeliano. Tabla IV y V.

1. Mutaciones en genes que codifican subunidadesque forman parte de distintos complejos de laCR. El déficit aislado de complejo I es uno delos hallazgos más frecuentes en pacientes conmiopatías mitocondriales. Aunque en algunos ca-sos puede ser debido a mutaciones en el ADNmt,la mayoría de los casos, sobre todo pediátrico ysin antecedentes familiares, son debidos a muta-ciones en genes nucleares. Actualmente ya seconocen mutaciones en varios de éstos, asociadosfundamentalmente al síndrome de Leigh oLeigh-like, miocardiopatía y encefalopatía y otroscuadros multisistémicos de herencia autosómicarecesiva (41). El déficit de complejo II es bastante infrecuente.Sin embargo, fue en su subunidad SDHA dondese describió por primera vez una mutación enun gen nuclear, asociada a pacientes con sín-drome de Leigh (42) con patrón autosómicorecesivo. También se ha comprobado que lasmutaciones en las subunidades B, C y D son res-ponsables de una parte de los paragangliomasautosómico dominantes, e incluso de una partede las formas no familiares, incluidos los feocro-mocitomas (43).También se ha descrito la primera mutación enun gen nuclear que codifica una subunidad delcomplejo III en un niño con episodios de hipoglu-cemia y acidosis láctica. Se trata de una deleciónde 4 pb, en homocigosis, en el gen UQCRB quecodifica la subunidad QP-C (subunidad VII),asociada a déficit de complejo III en mitocondriaaislada (44).

2. Mutaciones en genes implicados en el ensam-blaje de complejos de la CR. Se han descritomutaciones en genes que codifican proteínascon esta función pertenecientes a los comple-

394


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jos III, IV y V. En todos los casos el patrón deherencia es autosómico recesivo.Mutaciones en el gen BCSL1, que codifica unaproteína del mismo nombre, con actividadchaperona e implicada en el ensamblaje del com-plejo III, han sido descritas en pacientes pediátricoscon tubulopatía proximal neonatal, afectaciónhepática y encefalopatía, cuadro conocido tam-bién como GRACILE (retraso en el crecimiento,aminoaciduria, colestasis, depósitos de hierro,acidosis láctica y muerte prematura) (45).El déficit aislado de complejo IV es otra de loshallazgos más frecuentes en pacientes conmiopatías mitocondriales. No se han encontradomutaciones en los genes nucleares que codificanproteínas del mismo, pero sí en varios implicadosen su ensamblaje. Las primeras en el gen SURF1,responsables de la mayoría de los síndromesde Leigh con déficit de este complejo (46).Otros genes que codifican proteínas implicadasen el ensamblaje son: 1) SCO1 y SCO2, cuyasmutaciones han sido asociadas a cuadros deencefalopatía y hepatopatía en el primero (47)y encefalopatía y cardiomiopatía en el segundo(48). 2) Mutaciones en los genes COX10 yCOX15 han sido asociadas a cuadros de leu-coencefalopatía de inicio temprano (49) y mio-cardiopatía hipertrófica (50), respectivamente. 3) Mutaciones en el gen LRPPRC han sido aso-ciadas a pacientes con síndrome de Leigh y déficitde COX (51). 4) Mutaciones en el gen ETHE-1 sehan detectado en pacientes con encefalopatía,aciduria etilmalónica y acidosis láctica, con déficitde actividad COX en músculo esquelético (52).Por último, mutaciones en el gen ATP12, impli-cado en el ensamblaje del complejo V, se handetectado en un niño con acidosis láctica, rasgosdismórficos y encefalopatía progresiva (53).

3. Mutaciones en genes implicados en la comuni-cación intergenómica. Todas ellas presentan un

395


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patrón de herencia mendeliano y en algunos casosson causa de alteraciones cualitativas (dele-ciones múltiples) o cuantitativas (depleción) delADNmt. En determinados pacientes, como losque sufren el síndrome MNGIE, ambas alteracionespueden coexistir. Se ha demostrado que la causagenética de esta enfermedad es debida a muta-ciones en el gen TP, con un patrón autosómicorecesivo (54). Este gen codifica la proteínatimidina fosforilasa, una proteína extramitocon-drial implicada en la regulación del “pool” denucleótidos. En pacientes con CPEO y patrón deherencia autosómico dominante se han descritomutaciones, causantes de deleciones múltiplesdel ADNmt, en tres genes: 1) ANT1, que codificala isoforma muscular del traslocador de nucleóti-dos de adenina (55); 2) C10orf2 (Twinkle), quecodifica una helicasa mitocondrial (56); 3) y POLG1,codificante de la subunidad α de la polimerasamitocondrial (57). Mutaciones en este último gense han asociado también a deleciones múltiplesen pacientes con CPEO y herencia autosómicorecesiva (58), el síndrome SANDO (CPEO, neu-ropatía sensorial con ataxia y disartria), conencefalopatía y dismotilidad intestinal (59) ycuadros complejos con parkinsonismo (60). La depleción de ADNmt se ha asociado tradi-cionalmente a dos presentaciones clínicas en lainfancia: 1) una forma miopática, en ocasionesacompañada de tubulopatía, en la que se handescrito mutaciones en el gen que codifica latimidina kinasa 2 (TK2)(61); 2) forma encefalo-hepática, en la que se han detectado mutacionesen el gen que codifica la deoxiguanosina kinasa(DGUOK) (62). Ambas proteínas están relacionadascon el mantenimiento del pool de nucleótidos. Elpatrón de herencia, en los dos casos es autosómicorecesivo. También han detectado mutaciones delgen POLG1 en pacientes con síndrome de Alpersy depleción (63), aunque aún quedan una gran

396


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mayoría de pacientes con depleción en los que sedesconoce la causa genética.Recientemente, se han descrito nuevas alteracionesen genes implicados en la comunicación inter-genómica y que no dan lugar a deleciones múlti-ples o depleción. Uno de ellos es EFG1, quecodifica una proteína que regula un factor deelongación de las proteínas sintetizadas en lamitocondria. Se ha asociado a un cuadro hepato-cerebral con déficit de los complejos I, III, IV y V(64). En un neonato con dismorfia, hipotonía,edema, afectación hepática y acidosis láctica sehan detectado mutaciones en el gen MRPS16, quecodifica la subunidad proteica ribosomal 16 (65).Mutaciones en homocigosis se han encontrado,en pacientes con miopatía y anemia sideroblástica,en el gen que regula la pseudouridilación de losARNt mitocondriales, PUS1 (66).

4. Alteraciones en los componentes lipídicos delas membranas mitocondriales. El síndrome deBarth, en el que se ha observado una severa dis-minución de la síntesis de cardiolipina, está ligadoal gen G4.5 (cromosoma X), que codifica unaserie de proteínas denominadas tafazzinas,implicadas en la biosíntesis del fosfolípido (67).

5. Alteraciones en la fusión, fisión y movilidadmitocondrial. Las mitocondrias no son orgánulosestáticos, sino que se mueven a lo largo de redesmicrotubulares gracias a la acción de proteínasdenominadas kinesinas. La primera alteraciónen una de ellas se localizó en el gen KIF5A, quecodifica una proteína del grupo de las kinesinas,descrita en una familia con paraplegia espásticaautosómico dominante (68). La atrofia ópticaautosómico dominante es debida a mutacionesen el gen OPA-1, que codifica una dinaminaimplicada en el proceso de fusión mitocondrial(69). También la forma autosómica dominante delCharcot-Marie-Tooth tipo 2A es debida a muta-ciones en una proteína implicada en el proceso de

397


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fusión mitocondrial, la mitofusina 2, codificadapor el gen MTF2 (70).

6. Alteraciones en genes que codifican factoresindirectamente relacionados con la CR. Estegrupo incluye mutaciones en el gen que codificala paraplegina (71); mutaciones en el gen ABC7,que es el responsable de la anemia sideroblásticacon ataxia ligada al cromosoma X (72); muta-ciones en el gen ATP7B, codificante de una pro-teína del grupo de las ATPasas tipo P, cuyaalteración da lugar a la enfermedad de Wilson; lafrataxina, responsable de la ataxia de Friedreichy codificada por el gen FRDA1 (73) y mutacionesen el gen DDP1, responsable del síndrome, ligadoal cromosoma X, Mohr-Tranebjaerg (74).

398


Tabla IV. Mutaciones en genes nucleares

TIPO DE ALTERACIÓN FENOTIPO GEN HERENCIA

Mutaciones S. de Leigh NDUFS1 ARen genes Encefalopatía y NDUFS2 ARnucleares miocardiopatía NDUFS4 ARcodificantes Síndromede proteínas Leigh-likede los S. de Leigh NDUFS7 ARcomplejos S. de Leigh NDUFS8 ARI-V S. de Leigh, NDUFV1 AR

leucodistrofiaS. de Leigh SDHA ARFeocromocitoma, SDHB AD , Eparaganglioma SDHC y SD ARParaganglioma UQCRB ARhereditarioHipoglucemia y acidosis láctica

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399




Mutaciones S. de Leigh SURF1 ARen genes Hepatopatía y SCO1 ARnucleares cetoacidosisimplicados Miocardiopatía SCO2 ARen el infantilensamblaje Leucodistrofia COX10 ARde los y tubulopatíacomplejos Miocardiopatía COX15 ARde la cadena hipertróficarespiratoria Encefalopatía, BCS1L AR

tubulopatía,fallo hep.S. de Leigh LRPPRC AREncefalopatía ATP12 AR

Mutaciones CPEO con ANT1 ADen genes delecionesnucleares múltiplesimplicados en elen la ADNmtcomunicación CPEO con POLG1 AD, ARintergenómica deleciones

múltiplesSANDO y ARdeleciones múltiplesEncefalopatía, ARparkinsonismo y deleciones múltiplesS. de Alpers y depleciónMNGIE TP ARCPEO y C10orf2 ADdeleciones (Twinkle)múltiples

Continuación de la tabla IV.

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400




Hepatopatía DGUK ARinfantil fatal y depleción del ADNmt

Miopatía infantil TK2 ARfatal con o sin tubulopatía y depleción

Cuadro EGF1 ARhepatocerebral con déficit de los complejos I, III, IV y V

Hipotonía, MRPS16 ARhepatopatía, acidosis láctica, dismorfia y déficit multienzimático

Miopatía y PSU1 ARanemia sideroblástica

Encefalopatía MPV17 ARy hepatopatía

Encefalopatía SUCLA2 AR

Mutaciones Ataxia, crisis, CoQ ARgenes miopatía PDSS2codificantes de mioglobinuria,componentes síndromeno proteicos nefrótico,de CR S. Leigh

AR: autosómica recesiva, AD: autosómica dominante, E: esporádica,X: ligada al cromosoma X.Continuación de la tabla IV.

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401


Tabla V. Mutaciones en genes nucleares


Mutaciones S. de Barth G 4.5 Xen genes nucleares que regulan componentes lipídicos de las membranas

Mutaciones Paraplegia KIF5A ADen genes espástica ADnucleares Atrofia OPA1 ADque regulan óptica ADla fusión, Charcot-Marie- MNF2 ADfisión y Tooth 2Amovilidad mitocondrial

Mutaciones Ataxia de FRDA1 ARen genes Fredreichnucleares Paraplegia SPG7 ARcodificantes espásticade factores Sordera DDP1 Xindirectamente y distoníarelacionados Atrofia OPA1 ADcon la CR óptica

Anemia ABC7 Xsideroblástica y ataxiaEnfermedad ATP7B AR de Wilson

AR: autosómica recesiva, AD: autosómica dominante, X: ligada alcromosoma X.Continuación de la tabla IV.

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¿SÍNDROME CLÁSICO?MERRF, MELAS, NARP, LEIGH

DE HERENCIA MATERNA,LHON, PEARSON, SORDERA

NO SINDRÓMICAANÁLISIS EN LASANGRE DE LAS

MUTACIONES MÁSFRECUENTES

SÍ

Diagrama de estudio genético de las enfermedades mitocondriales

BIOPSIA MUSCULAR:ESTUDIO HISTOQUÍMICOESTUDIO BIOQUÍMICO

HISTOQUÍMICAY/O BIOQUÍMICA

SUGESTIVAS

CUADROS PEDIÁTRICOSENCEFALOMIOPATÍAS SIN

HERENCIA MATERNA

AMBOS ESTUDIOSNORMALES Y ALTA

SOSPECHA CLÍNICA

AMBOS ESTUDIOSNORMALES Y BAJA

SOSPECHA CLÍNICA

ESTUDIOSGENÉTICOS: SEGÚN

FENOTIPO


FENOTIPO

SEGUIREVOLUCIÓN

NO ESTUDIOSGENÉTICOS

NEGNO

DEPLECIÓN/DELECIÓNADNMT

DÉFICITAISLADO

C II

DÉFICIT AISLADOC I O C IIIDÉFICIT

MULTIENZIMÁTICO

CRNORMAL

GENES NUCLEARESCOX

MUTACIONESATPasa 6GENES COX

ADNmt

GENES NUCLEARESCORRESPONDIENTES

GENES MITOCONDRIALESCORRESPONDIENTES

GENES NUCLEARESCORRESPONDIENTES

DÉFICIT SEVERO COX(bioquímica, histología)

SECUENCIACIÓNGENES

NUCLEARESCORRESPONDIENTES

SECUENCIACIÓNGENES

NUCLEARESCORRESPONDIENTES

SECUENCIACIÓN DEGENES ARNt

MITOCONDRIALES

NEG

NEGNEG

NEG yFRR

NEG

SÍ

NEG

NEG NEG

402

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Tratamientos en las enfermedades mitocon-driales

El tratamiento de las enfermedades mitocondrialespresenta todavía una serie de interrogantes y limita-ciones que dificultan la aplicación de terapias ade-cuadas en estos pacientes. La presencia de mutacionesen el mtDNA y/o en el nuclear alteran la función de lafosforilación oxidativa comprometiendo la síntesis delas cantidades necesarias de ATP para una correctafunción celular. Las características genéticas de hetero-plasmia y el efecto umbral producen una gran hetero-geneidad tanto clínica como bioquímica en estospacientes. Las enfermedades mitocondriales puedenexpresarse de formas muy diversas, afectando acualquier tejido, a cualquier órgano y en cualquier

403


LHON SNSA1155GOTRAS

ARNr 12sG11778AG3460AT14484C

A8344G

ARNt Lys ARNt Leu (UUR)

A3243G

T8993G/CA9176C

DELECIÓNDEPLECIÓN

ADNmt

DELECIÓNDEPLECIÓN

ADNmt

SECUENCIACIÓNADNmt SEGÚNDÉFICIT CR E

HISTOQUÍMICA

SECUENCIACIÓNGENES NUCLEARES

CORRESPONDIENTES

CPEOMNGIE

NARPMILS KSS

PEARSON

ENCÉFALOMIOPATÍAS

MERRFCUADROS

INCOMPLETOSDEL SÍNDROME

MELASCUADROS

INCOMPLETOSDEL SÍNDROME

MIOPATÍAS

MIOCARDIOPATÍAS


FENOTIPO

NEG

NEG NEG

NEG

NEG

NEG

NEG

SÍ

SÍ

Continuación del diagrama de estudio genético de las enfermedades mitocondriales.

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momento de la vida. No existen series largas de pacientescon el mismo defecto molecular y la misma mani-festación clínica que permitan realizar estudios con-cluyentes sobre la efectividad de los diversos fármacosaplicados en el tratamiento. Los tratamientos sólo sehan mostrado útiles en un número limitado de pacientes,mientras que en la gran mayoría de ellos las medidasterapéuticas se limitan a ser de soporte. Debido a lagran cantidad de órganos afectados los pacientes conenfermedades mitocondriales deberían ser manejadospor un equipo de médicos que incluyan diferentesespecialistas, enfermeras, dietistas, servicios sociales,grupos de soporte, etc.Agruparemos el tratamiento de las enfermedadesmitocondriales, en tres apartados:

• Terapia farmacológica específica.• Terapia génica preimplantacional.• Tratamiento de mantenimiento.

Terapia farmacológica específica

Se han descrito casos en los que se apreció mejoría trasla aplicación de terapias específicas, pero en la mayoríade los casos la enfermedad ha seguido progresando,especialmente en formas de presentación precoz (enedad pediátrica) y multisistémicas.Existen en la actualidad diferentes fármacos dirigidosa tratar de corregir los mecanismos patogénicos de lasenfermedades mitocondriales, siendo tres los principa-les mecanismos sobre los que puede actuar la terapiafarmacológica específica: Fig. 5.

• La acción de los fármacos se centra en modificarla función de la cadena respiratoria actuandosobre la síntesis de ATP.

• Los fármacos facilitan la eliminación o impidenla formación de los metabolitos tóxicos acumu-lados.

• Los fármacos previenen el estrés oxidativo repo-niendo las sustancias antioxidantes que actúaneliminando los radicales libres.

404


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1. Fármacos que modifican la función de la cade-na respiratoria. Ante la imposibilidad de administrar energía enforma de ATP, se han propuesto tratamientos paraque aumenten su síntesis. Estos fármacos puedenactuar mejorando la síntesis de ATP, al propor-cionar electrones directamente a complejos de lacadena respiratoria que funcionan correctamente,o bien intentando mejorar la actividad de loscomplejos que no funcionan de forma correcta. Enla Figura 2 se indican los puntos de acción de losfármacos modificadores de la función de la cadenarespiratoria. Hay que tener en cuenta que la aplicación dealgunos de estos fármacos puede no ser inocua ypuede tener efectos indeseables, como la acciónprooxidante. Las dosis recomendadas y la forma de adminis-tración de cada uno de los fármacos se citan enla tabla VI.• Ubiquinona-10.

La ubiquinona-10 (también llamada coenzimaQ10) tiene dos funciones básicas: actúa como

405


Fig. 5. Mecanismos de acción terapéutica.

Deficiencias fosforilación oxidativa

Déficitenergético

Déficitenergético

RiboflaminaUbiquinonaVitamina K3

AscorbatoTiaminaCreatinaUridina

TiaminaDieta

CarnitinaDCA

Bicarbonato

TocoferolAscorbato

RetinolMenadionaUbiquinonaAc. Lipoico

CarnitinaTocoferol

Ubiquinona

Metabolitostóxicos

Extrésoxidativo

Consumo moléculas

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406


Tabl

a V

I

Ubi

quin

ona

100-

300

mg/

día

3 d

osis

oral

Ibed

enon

a5

mg/

kg/

día

3 d

osis

oral

Vit

amin

a C

1-2

gr/

día

1 d

osis

oral

Men

adio

na-K

380

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60 m

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Rib

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100-

300

mg/

día

3 d

osis

oral

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300

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1 d

osis

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Cit

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3 d

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oral

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rote

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100-

150

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día

3 d

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o)25

-50

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kg/

día

3 d

osis

oral

Vit

amin

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100-

200

mg/

día

1 d

osis

oral

Áci

do

Lip

oico

200-

600

mg/

día

3 d

osis

oral

L-A

rgin

ina

150-

300

mg/

kg/

día

3 d

osis

oral

/ev

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aceptor móvil de electrones, transfiriéndolosdesde los complejos I y II hacia el complejo IIIde la cadena respiratoria mitocondrial (Fig. 6); ycomo potente antioxidante en su forma redu-cida (ubiquinol), previniendo el daño oxidativoy regenerando otros antioxidantes como lavitamina E.

El tratamiento con ubiquinona se ha demostradoespecialmente efectivo en los casos con unadeficiencia probablemente primaria de ubiqui-nona como responsable de la disfunción de lafosforilación oxidativa (75, 76). En estos pacienteslas dosis necesarias son mucho más altas (1.000mg/día). En el resto de pacientes los resultadosson muy variables (77, 78, 79). Creemos que lamejoría tras el tratamiento puede estar más rela-

407


Fig. 6. Cadena respiratoria mitocondrial. C I, II, III, y IV son loscomplejos de la cadena respiratoria. Q y QH2 las formas oxidada yreducida (ubiquinol) de la ubiquinona y Cit. C es el citocromo C.Suplementos: tiiamina, riboflavina, Ubiquinona, idebenona, Vitamina K,Vitamina C y citocromo C.

CITOPLASMA

MATRIZ MITOCONDRIAL

Membrana externa

Membrana interna

Cit C

C-I

Q

NADH+ NADSuccinato

TiaminaRiboflavina

UbiquinonaIdebenona

Citocromo CVit. K3

Vit. C

Fumarato

QH2

Q

1/2

QH2

O2 H2O

C-II C-III C-IV

Espacio intermembrana

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cionada con la naturaleza del defecto molecularque con la propia efectividad del tratamiento.Es necesario monitorizar regularmente las con-centraciones plasmáticas de ubiquinona paraevitar concentraciones excesivas que podríanejercer una acción prooxidante (80). En las deficiencias de complejos III y IV, sepodría alterar más aún la transferencia electró-nica aumentando la generación de radicaleslibres.

• IdebenonaUno de los problemas que presenta la ubiqui-nona es su insolubilidad en soluciones acuosas.Recientemente se ha desarrollado un nuevofármaco llamado idebenona, que estructural yfuncionalmente es muy similar a la Ubiquinonay con mayor solubilidad y con capacidad decruzar la barrera hematoencefálica.La idebenona se ha probado como tratamientoen diferentes enfermedades como en la enfer-medad de Friedrich que presenta la síntesis deenergía reducida (81,82). Existen pocos estudiosde la efectividad del tratamiento con idebenonaen las enfermedades mitocondriales (83).

• Vitamina CLa vitamina C o ascorbato es una vitaminahidrosoluble que tiene diversas acciones. Unaactuar como aceptor de los electrones liberadospor la ubiquinona, cediéndolos al complejo IVde la cadena respiratoria (Fig. 6). Por tanto evi-tan la acción del complejo III. Su tratamientoestaría especialmente indicado en deficienciasde este complejo, si bien su efectividad sólo hasido demostrada en casos aislados y no de formaconcluyente(84, 85). También actúa como antio-xidante.

• Vitamina K3Esta vitamina liposoluble (llamada tambiénmenadiona) tiene la misma capacidad de acciónque la vitamina C. Se utiliza en las deficiencias

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del complejo IV. Tampoco se ha podido demos-trar un efecto beneficioso de forma objetiva.

• Riboflavina-B2

La riboflavina es una vitamina que actúa comocofactor de los complejos I y II de la cadenarespiratoria. Por tanto, sería de esperar que suadministración mejorara las actividades enzi-máticas de estos complejos y por tanto, la sin-tomatología. Se han observado mejorías enalgunos pacientes, e incluso se ha podido com-probar un aumento de la actividad del comple-jo I en pacientes con deficiencia del mismo trasel tratamiento con riboflavina. No obstante,este aumento de la actividad no se correlacionócon una mejoría del estado clínico, observadoen pocos pacientes (84,85). Una vez más, laefectividad de este tratamiento es incierta.

• Tiamina- B1

La tiamina actúa como cofactor de la piruvatodeshidrogenasa, enzima mitocondrial que trans-forma el piruvato en acetil-CoA, el cual estáen disposición de oxidarse en el ciclo de Krebs,liberando cofactores reducidos (NADH yFADH2) que estimularán la cadena respiratoria.La tiamina puede reducir las concentracionesde lactato, aunque sus efectos en el estadoclínico son mínimos (84). Quizás su mayorindicación sea para el tratamiento de las defi-ciencias de la piruvato deshidrogenasa (86).

• Citocromo CEl citocromo C capta los electrones liberados porel complejo III y los cede al complejo IV de lacadena respiratoria. Como fármaco, se admi-nistra sólo por vía endovenosa. Existe pocaexperiencia en el tratamiento con este fármaco,ya que se aplica casi exclusivamente en Japón,siendo bastante difícil su obtención en los paísesEuropeos. Según algunos autores, este trata-miento se ha mostrado muy efectivo en pacientescon síndrome de Kearns-Sayre, mejorando la

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afectación muscular y el edema corneal. Nuestraexperiencia personal no fue la misma.

• Monohidrato de creatinaLa creatina una sustancia sintetizada en nuestroorganismo. La creatina actúa como reservaenergética de grupos fosfato para fosforilar elADP a ATP. También actúa como un antioxi-dante débil. La creatina muscular puede estardisminuida en las enfermedades mitocondriales.Se ha demostrado que la administración demonohidrato de creatina ha sido beneficiosa enpacientes con MELAS, especialmente en losejercicios aeróbicos de gran intensidad mejo-rando la fuerza especialmente en la fuerzamanual (87), en la actividad muscular prolon-gada, sobre la debilidad y reduciendo la pro-ducción de radicales (88, 89). Algunos autoresrecomiendan utilizarlo durante las crisis agudasy retirarlo posteriormente.

• CobreLos estudios in vitro han mostrado que al añadircobre en el medio de cultivo de mioblastos yfibroblastos con deficiencia de COX se resta-blecía la actividad. Una aplicación terapéuticasería la administración de histidinato de cobreen la forma severa de encefalomiocardiopatíadel lactante asociada a la deficiencia de COXproducida por mutaciones en el gen SCO2 (90).

• UridinaLa triacetiluridina es un pro fármaco que trasla administración oral se convierte rápidamenteen uridina, que es la molécula activa. Es esen-cial para el funcionamiento normal de células,tejidos y para la síntesis de RNA y DNA. Laúnica fuente celular de uridina es la mitocon-dria. Los pacientes con enfermedad mitocon-drial no son capaces de sintetizar toda la uridinaque precisan y pueden presentar sintomatologíaasociada a su déficit, como es la acidosis tubularrenal, que es una de las complicaciones más

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graves. La administración de triacetiluridinaha mejorado la disfunción renal en pacientes consíndrome de Leigh. En USA se está realizandoun ensayo terapéutico “Cristine Uridine Trial” queevalúa la eficacia en la acidosis tubular renal yen pacientes con depleción mitocondrial

2. Fármacos que reducen el acúmulo de metabolitostóxicos para las células• Carnitina

La carnitina es una molécula cuya función es lade actuar como transportador de los ácidosgrasos al interior de la mitocondria para que seproduzca la beta-oxidación y regular las con-centraciones de coenzima A libre intramitocon-driales.Los trastornos de la función de la cadena respi-ratoria puede causar una alteración secundariade la beta-oxidación de los ácidos grasos, conel consiguiente acúmulo de ácidos orgánicos yformación de acilcarnitinas, produciendo unadeficiencia de carnitina secundaria. Muchospacientes demuestran mejorías en su sintoma-tología al iniciar tratamiento con carnitina, porlo que unido a su inocuidad, es un fármaco quese puede administrar con cierta tranquilidad.En crisis de acidosis se administra por víaendovenosa duplicando la dosis oral. En algunospacientes a dosis altas puede producir diarrea.Es aconsejable su monitorización (91).

• DicloroacetatoEl dicloroacetato es un fármaco de estructuraanáloga a la del piruvato. Actúa estimulandola actividad de la piruvato deshidrogenasa yaumenta el flujo de substratos hacia la mito-condria. Puede reducir las concentraciones deácido láctico, mejorando la ácidosis metabólicade estos pacientes. El dicloroacetato ha sidomuy utilizado en el tratamiento de las enfer-medades mitocondriales vía oral y endovenosa,siendo útil en algunos casos, pero su adminis-

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tración en períodos prolongados puede producirpolineuropatía incluso asociado al tratamientocon Tiamina a 8,6 mg/kg. Es un tratamientoaconsejable en pacientes con acidemia lácticasevera, y también, en las deficiencias primariasde piruvato deshidrogenasa (92). No cambia elcurso clínico de la enfermedad, pero puedemejorar temporalmente los síntomas en algunospacientes (93).

• BicarbonatoEl bicarbonato oral mejora la hiperventilacióndesencadenada como consecuencia de la áci-dosis metabólica causada por el ácido láctico.En casos de ácidosis metabólica grave, el bi-carbonato puede administrase por vía intrave-nosa, consiguiendo una rápida estabilizacióndel pH (94).

3. Fármacos que actúan como antioxidantesEn condiciones normales, la cadena respiratoriamitocondrial es la mayor fuente de radicaleslibres derivados del oxígeno de nuestro organis-mo. Nuestras células disponen de mecanismoseficaces para detoxificar estos radicales, comoson las enzimas antioxidantes y los substratos ycofactores. Entre estos se encuentran la vitamina A,la vitamina E, la ubiquinona, el glutatión y lavitamina C. Cuando la generación de radicaleslibres supera la capacidad antioxidante de nuestroorganismo se producen varios efectos nocivosconocidos genéricamente como estrés oxidativo.Los radicales libres pueden dañar estructurastan importantes como lípidos de membrana,proteínas y ácidos nucleicos. Una de las moléculasmás sensibles al daño oxidativo es el mtDNA,debido a su poca protección y su falta de capaci-dad de reparación. Existen varios fármacos quepueden reducir el estrés oxidativo. En general,estos fármacos que citaremos a continuacióntienen capacidad de reaccionar con radicales libres,pasando de una forma reducida a otra oxidada y

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consiguiendo así disminuir el estrés oxidativo.Otros actúan como cofactores de las enzimasantioxidantes, y otros tienen la capacidad de re-generar antioxidantes que están en forma oxi-dada (que no serían útiles para eliminar losradicales libres). Los fármacos con capacidad an-tioxidante empleados en el tratamiento son:• Vitamina E o tocoferol.• Vitamina A o retinol.• Vitamina C o ascorbato.• Vitamina K3 o menadiona.• Ubiquinona-10.• Idebenona.• Ácido Lipoico.

El tratamiento con sustancias antioxidantes pareceútil para corregir el daño oxidativo, aunque tam-poco existen estudios concluyentes sobre suefectividad. En nuestra propia experiencia, hemospodido demostrar deficiencias de vitamina E enenfermedades mitocondriales(82) y otros trastor-nos del metabolismo intermediario, que fueronrápidamente corregidas tras administrar tocoferol.Creemos que el tratamiento antioxidante se debeaplicar en estos pacientes (91).

4. Otros tratamientos farmacológicos• Ácido fólico

La administración de ácido fólico ha demostradoser beneficiosa en aquellos pacientes afectos deenfermedad mitocondrial, especialmente en elKearns-Sayre y en las que presenten anomalíasde mielinización (95). Nuestra experiencia per-sonal nos ha evidenciado que la administra-ción de ácido folínico lograba la mejoría clínica,la restauración de niveles normales en LCR yademás una gran mejoría en la afectación desustancia blanca cerebral (96).

• CorticoidesEstos fármacos se han utilizado en los brotes deMELAS administrando prednisona, dexameta-

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sona y en otras encefalomiopatías mitocon-driales con brotes de ácidosis láctica(97). Comopotente agente antiinflamatorio se utiliza paraactuar sobre el componente inflamatorio vas-culítico y en el edema cerebral. De nuevo, existeuna gran controversia entre los diferentesautores sobre la efectividad de este tratamiento,aunque dada la gravedad de los pacientes seaplica habitualmente (94, 97).

• L-ArgininaLa L-arginina es un precursor del óxido nítrico,que actúa como vasodilatador, por lo que puedetener un efecto positivo reduciendo la frecuen-cia y gravedad de los accidentes vasculares(95).Se ha administrado en 24 pacientes con MELASL-arginina por vía oral o endovenosa en la faseaguda de la enfermedad con resultados positi-vos (96).

Terapia Génica Preimplantacional

• Trasplante nuclear de óvulos in vitro, fertiliza-ción in vitro con donación de óvulos.Se realizan técnicas de preimplantación genética,en madres portadoras de mutaciones del ADNmt.Consisten en un trasplante del núcleo a un oocitode una donante y a continuación hacer una fecun-dación in vitro con esperma paterno (98).

Tratamiento de mantenimiento

La afectación multisistémica y la evolución progresivade las enfermedades mitocondriales obligan a dispo-ner de una serie de cuidados generales en el controlevolutivo de estos pacientes según el órgano afectado.Por un lado, intentar evitar y corregir las descompen-saciones metabólicas agudas y por otro lado controlarlos diferentes órganos que progresivamente se vayanafectando.

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• Medidas generalesLa ingesta calórica debe ser adecuada con unadieta y aporte vitamínico equilibrados para susrequerimientos energéticos y para su creci-miento estáturo- ponderal adecuado. Se hande evitar los ayunos prolongados que activanla oxidación de los ácidos grasos y en conse-cuencia a la cadena respiratoria mitocondrialy realizar comidas regulares con proporciónalta de carbohidratos o bien suplementos caló-ricos (91, 99).a) La administración de una dieta pobre en

hidratos de carbono tuvo la finalidad de redu-cir la síntesis endógena de lactato aunque seha mostrado ineficaz. Por otro lado, la admi-nistración de una dieta cetógena rica engrasas puede estimular la síntesis de molé-culas que están deficitarias en pacientes conalteraciones del metabolismo energético.Esta dieta se ha ensayado con las deficienciasde piruvato deshidrogenasa y síndromesde Leigh con resultados muy contradictorios(100). En nuestra experiencia, este tipo dedieta no nos ha proporcionado una mejoríaclínica objetivable en pacientes con PDH.

b) Evitar en lo posible situaciones de altademanda energética. Controlar la fiebre y lastemperaturas ambientales elevadas, así comola ingesta de alcohol, situaciones que pue-den precisar un requerimiento energético máselevado. Cuando la ingesta oral de líquidoso calorías se halla disminuida se aconseja larehidratación endovenosa y la administra-ción de fluidos que contengan dextrosa.Para reducir la fiebre es aconsejable admi-nistrar ibuprofeno y evitar el ácido acetilsa-licílico.

c) En los pacientes con mioglobinuria recu-rrente (especialmente deficiencias primariasde CoQ10) se benefician de la suplementación

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oral de CoQ10 y durante los episodios agudosde una rehidratación intensa y de diálisisrenal cuando la mioglobinuria se complicacon insuficiencia renal.

d) En la encefalopatía Mioneurogastrointestinal(MNGIE), los pacientes acumulan excesivacantidad de Timidina en sangre. Aunque sedesconoce su mecanismo patogénico, alcan-zar unos niveles normales en sangre es unaaproximación terapéutica que se debe intentarcon diálisis y medios farmacológicos (Hiranocomunicación personal).

e) Se aconseja especialmente la práctica deejercicio físico aeróbico controlado, ya quepuede mejorar la tolerancia al ejercicio y a lafatigabilidad en las formas de afectaciónperiférica, evitando descompensaciones meta-bólicas por ejercicio excesivo (101, 102).

f) Corrección de situaciones de descompensa-ción. Aparte de las medidas clásicas de con-trol de la acidosis metabólicas (bicarbonato,ventilación asistida, etc.) algunos autoreshan realizado diálisis peritoneal y hemodiá-lisis en pacientes con acidemia láctica grave.Los resultados de este tratamiento son tam-bién muy contradictorios.

• Afectación Cardíacaa) Cuando se detectan anomalías en la conduc-

ción cardíaca (S. de Kearns-Sayre): se reali-zarán controles con Holter y se aplicará unmarcapasos cuando aparezca el bloqueo deconducción (103).

b) En las miocardiopatía hiperconcéntricas: sedebe investigar la posible existencia de undéficit de carnitina y administrar tratamientocon carnitina. Algunos autores han realizadotrasplantes cardíacos con resultados muysatisfactorios.

c) En la Ataxia de Friedreich la administraciónde idebenona puede mejorar esencialmente

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la cardiomiopatía debida a las lesiones pro-ducidas por los radicales libres, por el efectopositivo detoxificante, con un tratamientocontinuado de varios meses (81, 82).

• Afectación RenalEl tratamiento se basa en corregir las pérdidasde oligoelementos y metabolitos en pacientescon nefropatía, lesiones tubulares e intersticialesque pueden evolucionar hacia un síndrome deFanconi con uremia y fallo renal terminal y sies preciso se puede realizar un trasplante renal(104, 105). La administración de Trimetiluridinapuede compensar la acidosis tubular renal.

• Afectación Endocrinológicaa) En el síndrome de Kearns-Sayre es frecuente

la presencia de diabetes mellitus y se hallaasociada a diabetes insípida en el síndromede Wolfram (DIDMOAD). Es recomendableser cautos con el régimen insulínico que seinstaura, dado que la sensibilidad a la insu-lina es mayor que en la diabetes autoinmuney a que la desaparición de la reserva insulí-nica es más lenta, es aconsejable comenzarcon dosis mínimas, para ir aumentándolasen función de la densidad urinaria y delritmo de diuresis del paciente.

b) Hipoparatiroidismo en el síndrome deKearns-Sayre, se hará con calcitriol a la dosisinicial de 0,25 mg/día, modificando en fun-ción de la calcemia. En algún caso, convendráañadir un suplemento oral de calcio.

c) Déficit de hormona de crecimiento en MELASy Kearns-Sayre. No hay estudio algunopublicado sobre la efectividad de la admi-nistración de hormona de crecimiento enestos pacientes y no está aclarada la etiolo-gía del déficit cuando se presenta. Algunosgrupos de investigación no aconsejan suadministración ya que al estimular el creci-miento celular podría producirse un aumen-

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to del porcentaje del ADN mitocondrialmutado.

d) Hipotiroidismo primario, que se tratará conlevotiroxina sódica, a las dosis substitutivasde 100 μg/m2/día, administradas en ayunaspor la mañana.

e) Retraso puberal y amenorrea primaria, quetras una valoración de la secreción de gona-dotrofinas y del estado de los órganos sexua-les internos, podrá ser susceptible de trata-miento substitutivo estrogénico o secuencial.

f) Insuficiencia suprarrenal frecuentes en elMELAS y Kearns-Sayre. En estos casos cuandopresentan una crisis suprarrenal, habrá queadministrar los corticoides a las dosis indicadasen el apartado previo. Como terapia de mante-nimiento se recurrirá al empleo de hidrocorti-sona a la dosis fisiológica de substitución, de15-20 mg/m2/día, repartida en tres tomas encantidad decreciente a lo largo del día.

En todas estas situaciones, se iniciarán trata-mientos substitutivos específicos controladospor el endocrinólogo (106).

• Afectación Digestivaa) Las anomalías más frecuentes son la presen-

cia de diarreas o estreñimiento crónico quedeben tratarse con dieta y reguladores de lamovilidad intestinal.

b) En presencia de insuficiencia pancreáticaque se observa en el síndrome de Pearson sedeben administrar extractos pancreáticos, ypara compensar la anemia, transfusiones obien eritropoyetina recombinante.

c) En los pacientes con afectación bulbar pro-gresiva, y para evitar el riesgo de aspiracionesalimentarias, se aconseja la colocación deuna sonda nasogástrica o la instauración deuna gastrostomía.

d) En los pacientes con insuficiencia hepáticagrave se han realizado trasplantes hepáticos

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aunque se debe evaluar con profundidad lapresencia de una afectación neurológica omanifestaciones extra-hepáticas previas altrasplante (107).

• SorderaEn los pacientes que se objetiva un déficit audi-tivo se deben aplicar audífonos. En las sorderasde origen coclear, se puede realizar un implantecoclear, como han hecho algunos autores enpacientes con MELAS, obteniendo muy buenosresultados (108).

• Afectación Oftalmológicaa) Es aconsejable la intervención quirúrgica de

cataratas y colocar lentes intraoculares entodos aquellos pacientes con disminución dela agudeza visual.

b) La corrección quirúrgica de la ptosis (tarso-rrafia), que se debe realizar cuantas veces seanecesario, cuando el párpado ocluye el campovisual especialmente en las oftalmoplegiasexternas progresivas (CPEO, Kearns-Sayre,encefalomiopatías, etc.).

c) Se debe aplicar soporte visual en las atrofiasópticas y retinitis pigmentarias con lupas deaumento según técnica habitual.

• EpilepsiaSe aconseja no administrar fármacos que inhi-ben la cadena respiratoria mitocondrial comovalproato sódico, fenobarbital o hidantoínas.Los antiepilépticos que se han mostrado másefectivos son las benzodiacepinas, carbameza-pina, levatiracetam y fármacos gabaérgicos(109).

• Trastornos respiratoriosa) En los pacientes que presentan apneas es

aconsejable la colocación de un monitor deapneas, especialmente en formas de Leigh ylactantes con encefalomiopatías graves.

b) Se debe vigilar la posible aparición de unainsuficiencia respiratoria en las formas mio-páticas con debilidad grave de los músculos

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respiratorios y proporcionarles oxigenotera-pia y respiradores mecánicos domiciliarios.

• Alteraciones cutáneasa) Las anomalías más frecuentes son los tras-

tornos de la pigmentación (lesiones eritema-tosas, discromía y pigmentaciones reticularesparchadas) en áreas expuestas a la luz congran fotosensibilidad cutánea(110). Para estostrastornos se aconsejan cremas fotoprotectorasy cremas hidratantes.

b) Las alteraciones del pelo más evidentes son:pelo capilar seco, ralo, pérdida de la cutícula,pili torti, tricorexis nodosa y alopecia (111).La hipertricosis localizada en brazos, ante-brazos, frente y espalda si procede, se puedeeliminar por razones de estética.

c) Los episodios de acrocianosis distal son pocofrecuentes (111).

d) Los lipomas de Ekbom´s se tratan realizandouna extirpación quirúrgica cuando producenmolestias al paciente o alcanzan grandestamaños por razones de estética (112, 113).

• Omisión de fármacos con riesgo de toxicidadpara la mitocondria:• Antibióticos: tetraciclina, ciprofloxacina, Ami-

noglicósidos (en pacientes con la mutaciónA1555G).

• Antivirales: Azydothymidina (AZT), Fialuri-dine y drogas que deplecionan el ADNmt enpacientes con depleción del mismo.

• Antiepilépticos: especialmente el valproatosódico, que inhibe la fosforilación oxidativay afecta a la oxidación de los ácidos grasos.También se deben evitar los barbitúricos ylas hidantoínas.

• Anestésicos: se debe evitar la administraciónde etomidato y thiopentona en el síndromede Kearns-Sayre. En los pacientes con enfer-medad mitocondrial se debe tener en cuentala gran sensibilidad al antracurium y roncu-

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ronium. Algunos autores han descrito com-plicaciones con la utilización de Fentanilo yThiopental. Los pacientes con afectaciónmitocondrial presentan mayor riesgo de fallorespiratorio en el postoperatorio quirúrgicodebido en parte a la mayor producción decitoquinas y la consiguiente formación deóxido nítrico que en grandes cantidadesafecta la producción de energía. Se aconsejasiempre que sea posible la utilización deanestesia epidural (con tetracaína). Tambiénse debería evitar la hipoxia crónica y la insen-sibilidad al CO2 que pueden provocar anes-tesias irreversibles (114, 115, 116).

• DolorLa gabapentina y la carbamezapina han sidomuy útiles en el tratamiento del dolor neuro-nopático, siendo necesarias dosis menores a lasutilizadas como antiepiléptico.

• Atención PsicológicaEn determinados pacientes y familias se acon-seja un soporte psicológico y si es preciso tra-tamiento psiquiátrico.

Conclusiones

El tratamiento de las enfermedades mitocondriales noofrece hoy en día soluciones definitivas a estas altera-ciones, a excepción de casos aislados ni tratamientoscurativos. Existe gran controversia respecto a los resul-tados obtenidos por diferentes grupos de investiga-ción, observándose, mejorías parciales y en formas depresentación lentamente evolutivas. Uno de los mayoresproblemas para definir estrategias de tratamiento es ladificultad de encontrar series largas de pacientes conel mismo defecto molecular, con la misma edad y elmismo grado de afectación clínica. Es esencial tratar deconocer el mecanismo molecular que produce la enfer-medad para individualizar las terapias en cada paciente.Además, las terapias farmacológicas específicas no

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solucionan el defecto, sino que tratan de corregir par-cialmente el defecto bioquímico subyacente. Es impor-tante monitorizar las concentraciones de los fármacosaplicados en la terapia, no sólo para prevenir los efectossecundarios que se pudieran desencadenar, sino tam-bién para conocer mejor la relación dosis del fármaco-efecto terapéutico.

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Agradecimientos:Financiado por el proyecto FIS 06/1030.Dra. Yolanda Campos está financiada por el Programa deEstabilización de Investigadores del ISCIII y de laComunidad Autónoma de Madrid.

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VVADEMEADEMECUMCUMErrores Congénitosdel Metabolismo

Errores Congénitosdel Metabolismo

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PPRROOTTOOCCOOLLOOSS DDEE

DDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO YY TTRRAATTAAMMIIEENNTTOO

DDEE LLOOSS EERRRROORREESS CCOONNGGÉÉNNIITTOOSS

DDEELL MMEETTAABBOOLLIISSMMOO

TT rastornos del ciclo de la urea

AA cidemia orgánicaGG lucogenosis

DD istonías de origen metabólico

HH omocistinuria

EE nfermedades mitocondriales

DD islipemias primarias

TT irosinemia hereditaria Tipo I

GG alactosemia

AA drenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

FF enilcetonuria

JJ arabe de arce

DD eficiencias de la ββ-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

PPRR

OOTT

OOCC

OOLL

OOSS

DDEE

DDIIAA

GGNN

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TTIICC

OOYY

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AATT

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RRRR

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EESS

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IITTOO

SSDD

EELL

MMEE

TTAA

BBOO

LLIISS

MMOO

cubierta 25/5/07 13:16 Página 1

diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales

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