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Enfermedad hemolítica Feto neonatal: Sobrevida Perinatal

• Año 1950: Mortalidad 50%

– Exanguinotransfusión

– Amniocentesis. Espectofotometría de L.A.

– Transfusión Intrauterina Peritoneal

– Ultrasonido Doppler Cerebral Media

– Cordocentesis

– Transfusión Intravascular Fetal

– Localización del Gen Rh. Cromosoma 1

– PCR en células fetales

• Año 2000: Mortalidad 4% Queenan, 2001

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Medicina FetalDiagnóstico Prenatal

• Ultrasonido

• Doppler

• Resonancia magnética

• Citogenética

• Citogenética molecular

• PCR

• RFLP

Imagen Genotipo



Defectos Congénitos

Mecanismos Etiológicos

Defectos Congénitos

Mecanismos Etiológicos

• Genéticos : A. Cromosómicas

A. Monogénicas

• Poligénicas o Multifactoriales

• Ambientales: Agentes Físicos

Agentes Biológicos

Agentes Químicos

• Aún Desconocidos

• Genéticos : A. Cromosómicas

A. Monogénicas

• Poligénicas o Multifactoriales

• Ambientales: Agentes Físicos

Agentes Biológicos

Agentes Químicos

• Aún Desconocidos



Diagnóstico Prenatal.Objetivos

• Asesoramiento genético preciso

• Posibilita una correcta conducta intraparto

• Establecer una conducta perinatal que

incremente las posibilidades de sobrevida



Asesoramiento Genético PrenatalTendencias en Motivos de Consulta

0

10

20

30

40

50

60

70

86-87 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98

0

5

10

15

20

25

30

35

40

86-87 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98

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4

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86-87 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98

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86-87 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98

Edad materna avanzada < de 35 años sin factores de riesgo

< de 35 años con factores de riesgo Anomalía ecográfica

CEMIC, Buenos Aires, 1998

Fig. 2



Diagnóstico Prenatal CitogenéticoTendencias en sus Indicaciones

• Edad Materna Avanzada

• “Screening” ecográfico y bioquímico

• Hallazgos ecográficos

• Preimplantación



Beneficios de los estudios de diagnóstico prenatal

• Despeja preocupaciones a la mayoría de las parejas

• Ayuda el manejo obstétrico

• Permite intervenciones perinatales especializadas

• Evita intervenciones obstétricas innecesarias

• Permite a la pareja prepararse para recibir un niño con un trastorno

• Despeja preocupaciones a la mayoría de las parejas

• Ayuda el manejo obstétrico

• Permite intervenciones perinatales especializadas

• Evita intervenciones obstétricas innecesarias

• Permite a la pareja prepararse para recibir un niño con un trastorno

Clark & DeVore Obstet Gynecol 73:1035-7; 1989Clark & DeVore Obstet Gynecol 73:1035-7; 1989



TRI 21 TRI 21

TRI 18 TRI 18



Caso Clínico

Paciente de 18 años, G1 P0 LCC: 55 mm (11.5 semanas)TN: 3,8 mm. La pareja rehusa realizar un cariotipo fetal

Eco 16 semanas:

no se visualiza correctamente el

ventrículo derecho

Ecocardiograma 24 semanas:

hipoplasia de ventrículo

derecho, atresia tricuspídea e

hipoplasia pulmonar



Otros Marcadores Ecográficos de Anomalías de Cromosomas

Paciente de 31 años, G1 P0LCC: 48 mm (11 semanas)

TN: 4,8 mm FCF: 175 lpm PAPP-A: ¯free Beta: ¯

Polidactilia + holoprosencefalia

Cariotipo en VC: 47,XY,+13



Caso Clínico

Paciente de 28 años, G5 P2 A2, con un niño sano y otro fallecido en el período neonatal inmediato debido a una cardiopatía congénita

Embarazo actualEcografía 12 semanas:LCC: 60 mmTN : 15 mm

Cariotipo en VC: 46,XXLa TN evolucionó hacia un higroma quístico tabicado, que luego se reabsorbió.

RNT, 3010g, con un pterigium colli.Resto sin particularidades



DISPLASIAS ESQUELÉTICAS

Sindrome de costillas cortas-polidactilia



HUESO NASAL ?

Presente Ausente



SINDROME DE ROBERTS



HERNIA DIAFRAGMÁTICA



LABIO LEPORINO

Gen candidato:Gen candidato:

Factor alfa de crecimiento Factor alfa de crecimiento

(TGF (TGF aa))



Diagnóstico Prenatal

Malformación N Eco TD %

Anencefalia 169 142 127 90

Hidrocefalia 301 270 196 73

Hidronefrosis 148 148 124 84

Labio leporino 244 177 33 20



Retardo de Crecimiento y Anomalías de Cromosómicas

Anomalías Cromosómicas

Nº de Casos Total Aislado Multiple

621 19% 4% 38%

Snidjers & Nicolaides




Hallazgo N Anomalías Cromosómicas

18 - 25 sem. 132 38 %

26 - 33 sem. 208 10 %

34 - 41 sem. 118 15 %

Otras Anomalías Fetales

Presentes 215 40 %

Ausentes 143 3 %




Volumen de Líquido Amniótico

Hallazgo N Anomalías Cromosómicas

Aumentado 20 95 %

Normal 147 32 %

Reducido 159 10 %

Ausente 131 2 %



Factores de Riesgo para A.C. en RCI (n= 458)

• Edad Gestacional 18-25 semanas

• Ecografía Anomalías Asociadas

• Volumen de L.A. Aumentado

• Doppler No “Notch”/VFD + VE



Frecuencia deAnomalías Cromosómicas Hallazgos Ecográficos

Aneuploidía

Anomalía Aislada Múltiple

Ventriculomegalia (n=690) 8% 17%

Holoprocencefalia (n=132) 4% 39%

Quiste P.Cor. (n=1806) 1% 46%

Dandy-Waaker (n=101) 0% 52%




Frecuencia de Anomalías Cromosómicas según hallazgo ecográfico

Aneuploidía

Anomalía Aislada Múltiple

Hernia Diafragmática (n=173) 2% 51%

Anomalías Renales (n=1825) 3% 24%

RCIU (n=621) 4% 38%

Anomalías cardíacas (n=829) 16% 66%




CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS

Canal Aurículo-Ventricular



Frequency of types of Congenital Heart DefectsCHD in liveborns. ECLAMC 1982 - 1996

Frequency of types of Congenital Heart DefectsFrequency of types of Congenital Heart DefectsCHD inCHD in livebornsliveborns. ECLAMC 1982 . ECLAMC 1982 -- 19961996

Type of CHD N Rate per 1,000

Septal Defects 1726 6.42 Unspecified Defects 1119 4.16 Troncal Defects 786 2.92 Other Defects 479 1.78 Arterial Defects 279 1.04 Tricuspid Valve Defects 159 0.59 Endocardial Cushion Defects 136 0.51 Hypoplastic Left Heart Syndrome 134 0.50 Coartation Aorta 124 0.46 Mitral Valve Defects 10 0.04 TOTAL 4952 18.41

Type of CHD N Rate per 1,000

Septal Defects 1726 6.42 Unspecified Defects 1119 4.16 Troncal Defects 786 2.92 Other Defects 479 1.78 Arterial Defects 279 1.04 Tricuspid Valve Defects 159 0.59 Endocardial Cushion Defects 136 0.51 Hypoplastic Left Heart Syndrome 134 0.50 Coartation Aorta 124 0.46 Mitral Valve Defects 10 0.04 TOTAL 4952 18.41



Ecocardiografía Fetal como Predictor de Anomalías Cromosómicas A.C.

• El 25% de los fetos con defectos estructurales tiene A.C.

• Ante la presencia de un defecto cono truncaldescartar deleción 22q 11 FISH



HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGÉNITA

AR

Gen: CYP21A2

Locus: 6p21.3



Diagnóstico y tratamiento prenatal de hiperplasia suprarrenal congénita

•• DivisiónDivisión de de EndocrinologíaEndocrinología

Hospital de Hospital de NiñosNiños “Dr. “Dr. Ricardo GutiérrezRicardo Gutiérrez””

•• LaboratorioLaboratorio de de EndocrinologíaEndocrinología

Hospital de Hospital de PediatríaPediatría “Prof. Dr. J.P. “Prof. Dr. J.P. GarrahamGarraham””

•• SecciónSección de de GenéticaGenética

DptoDpto. de . de GinecologíaGinecología y y ObstetriciaObstetricia

CEMICCEMIC



EstudioEstudio Molecular Molecular del Gendel Gen CYP21BCYP21BLab. Lab. EndocrinologíaEndocrinología, , HptalHptal. de . de PediatríaPediatría “J.P. “J.P.

GarrahamGarraham””

Alteraciones Estudiadas Alteraciones Estudiadas MetodologíaMetodologíaDeleciónDeleción//conversiónconversión Southern blotSouthern blot

Q318XQ318X PCR + PCR + enzenz. . restrrestr..

Ex3Ex3 PCR + PCR + ASOASO

ClCl EX6EX6 PCR + ASOPCR + ASOR356WR356W PCR + PCR +

ASOASOI172NI172N PCR + ASOPCR + ASOIn2In2 PCR + PCR +

ASOASOV281LV281L PCR + ASOPCR + ASOP30L P30L PCR + ASOPCR + ASO



Mutaciones del gen 21-OHCorrelación genotipo - fenotipo

Ser493Asn Val281Leu Pro30Leu Ile172Asn 12 splice Ser493Asn Val281Leu Pro30Leu Ile172Asn 12 splice Arg356TrpArg356Trp

Ser286Thr Pro453Ser Ser286Thr Pro453Ser Gln318stopGln318stop

Asp183Glu Asp183Glu Leu307insTLeu307insT

Arg102Lys Arg102Lys Cluster E6Cluster E6

+Leu10 +Leu10 E3 E3 deldel 8bp8bp

DeleciónDeleción

Normal NC VS Normal NC VS PSPS

VirilizaciónVirilización prenatalprenatalWedellWedell A, A, Acta PediatrActa Pediatr 87:159;199887:159;1998



Diagnóstico y tratamiento prenatal de HSC

HSC PSHSC PS

VC: 46,XXVC: 46,XXGenotipoGenotipo: In2 / : In2 / --

In2 / In2 / -- In2 / In2 / --

C CC C

In2/In2In2/In2

Familia nº 3



Medicina embriofetal

Futuro

Del genotipo al fenotipo

• Diagnóstico preimplantación

• Células fetales en circulación materna

• Genes candidatos



Diagnóstico Preimplantación

• Preconcepcional

– Gametas:

• Biopsia del 1º Corpúsculo Polar

• Biopsia del 2º Corpúsculo Polar

• Espermatozoides

• Postconcepcional

– Biopsia de Blastómera: Embrión de 4 a 8 células

– Biopsia de Blastocito: Trofoectodermo



Diagnóstico Preimplantación: Indicaciones

• Diagnóstico de sexo

• Trastornos génicos: PCR

• Portadores de Translocaciones: PCR - FISH

• Recíprocas

• Robertsonianas



Diagnóstico Preimplantación: Resultados Obstétricos y Perinatales

Total dePartos

Eutócicos PesoPercentilo

Tiempo de GestaciónPercentilo

80 46(58%) 42 45

Strom, CM AJOG 2000



Genoma Humano enGenoma Humano en PerinatologíaPerinatología

Genes candidatosGenes candidatos

•• Identificación de poblaciones en riesgoIdentificación de poblaciones en riesgo

•• Susceptibilidad genéticaSusceptibilidad genética



Genoma Humano en Genoma Humano en PerinatologíaPerinatología


Definición: Definición: Genes que se encuentran con Genes que se encuentran con

mayor frecuencia en afectados que en la mayor frecuencia en afectados que en la población general.población general.

Control:Control: Madre del afectado.Madre del afectado.



Genoma humano enGenoma humano en PerinatologíaPerinatología


Ejemplos:Ejemplos:

Metilentetrahidrofolato reductasaMetilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) ACTN(MTHFR) ACTN

Factor alfa de crecimiento (TGF Factor alfa de crecimiento (TGF aa)) Labio leporinoLabio leporino

Sonic hedgehog Sonic hedgehog (SHH) (SHH) HoloprosencefaliaHoloprosencefalia

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