“sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global en
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Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias
Escuela de Química y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Dra. Mónica Moncada M. INSTITUCIÓN: Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena
PROFESOR CO-PATROCINANTE: QF. Lorenzo Villa Z. INSTITUCION: Universidad de Concepción. FACULTAD : Farmacia
“Sobrevida Libre de Enfermedad y Sobrevida Global en pacientes adultos tratados por Leucemia Linfoblástica Aguda en el Hospital
Dr. Hernán Henríquez Aravena - Temuco”. Estudio Retrospectivo entre los años 2000 al 2006
Tesis de Grado presentada como parte de los requisitos para optar al Título de Químico Farmacéutico
CRISTIAN RICARDO YÁÑEZ SOTO
VALDIVIA – CHILE
2008
Agradecimientos Deseo agradecer en forma muy especial a mis padres
Alicia y Ricardo a quienes amo inmensamente y dedico este trabajo, ya que sin ellos
este logro no habría sido posible.
A Dra. Mónica Moncada, QF. Graciela Ponce, Profesor
Samuel Ávila y QF. Lorenzo Villa por su asesoría y generosa enseñanza en este
estudio.
A mis profesores Humberto Dölz y Guido Ruiz por su
constante apoyo y confianza en mí.
A mis tíos: Eliana, Elsa y Genaro que desde cerca o
desde el cielo se preocupan de hacer que mis días sean mejores.
A mis amigos de antaño y nuevos amigos con quienes he
compartido los mejores momentos y han estado conmigo siempre.
ÍNDICE RESUMEN
1
SUMMARY
2
INTRODUCCIÓN
3
OBJETIVO GENERAL
10
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
10
MATERIALES Y MÉTODOS
• Recolección de la información
• Procesamiento y análisis de datos
11 11 18
RESULTADOS
• Resultados de la Inducción
• Neutropenias Febriles en el Tratamiento
• Recaídas en el Tratamiento
• Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE)
• Sobrevida Global (SG)
21 26 35 40 47 53
DISCUSIÓN
59
CONCLUSIÓN
69
BIBLIOGRAFÍA
71
ANEXO 1
76
ANEXO 2
79
1
RESUMEN La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una enfermedad heterogénea con
evoluciones distintas tanto para niños como para adultos. Puede esperarse que
entre el 60% al 80% de los adultos con LLA alcancen Remisión Completa y exista
una proyección de Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) del 40% y Sobrevida
Global (SG) del 50% a los 3 años, luego de completar una terapia estándar con
multidrogas.
En Chile, a partir del año 1989 se ha implementado el Programa Nacional de
Drogas Antineoplásicas (PANDA) apoyado por el Ministerio de Salud y que incluye
un Protocolo de Tratamiento para LLA. El objetivo de éste estudio fue realizar un
análisis retrospectivo y descriptivo de la respuesta al tratamiento por parte de los
pacientes del Hospital Hernán Henríquez Aravena del Servicio de Salud Araucanía
Sur, mediante la revisión de fichas clínicas entre los años 2000 y 2006 con un
promedio de seguimiento de 3 años. La relación del sexo en los pacientes fue de
1:1, el promedio de edad 35 años, la mitad de ellos fueron referidos de sectores
rurales y de origen étnico mapuche.
La mayoría de los pacientes incluidos presentaron Leucemia Linfoblástica
Aguda de estirpe celular B y subtipo B común o L2, que tiene un mejor pronóstico
que los subtipos L1 ó L3 lo cual se vio reflejado en el porcentaje de Remisión
Completa al terminar el tratamiento de Inducción (67%).
El tiempo que el paciente estuvo libre de enfermedad fue de 14 meses y las
recaídas ocurrieron mayormente en la etapa de Mantención. Se determinó que no
existe influencia del sexo, etnia y procedencia en la aparición de recaídas.
Dentro de las complicaciones del tratamiento la Neutropenia Febril y las
Recaídas afectaron claramente las probabilidades de sobrevida tanto en las
pacientes mujeres, pacientes rurales y de etnia mapuche.
Las proyecciones de SG y SLE no variaron significativamente y se
determinaron mediante el método de Kaplan Meier que arrojó que las probabilidades
de sobrevida son mejores para pacientes menores de 30 años y que no hay
diferencia significativa respecto al sexo.
El porcentaje de sobrevida alcanzado a 3 años para los pacientes en estudio
fue del 60%.
2
SUMMARY The Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is a heterogeneous disease with
different evolutions for children as for adults. It can be expected that among the 60%
to the 80% of the adults with ALL can reach Complete Remission and a projection of
Event-Free Survival (EFS) of the 40% and Global Survival (GS) of the 50% after 3
years of completing a standard multiple drugs therapy.
In Chile, the National Program of Antineoplasics Drugs (PANDA) has been
implemented from year 1989 and supported by the Department of Health, which
includes a Protocol of Processing for ALL.
The objective of this study is to carry out a descriptive and retrospective
analysis of the answers shown by the patients of Hernán Henríquez Aravena
Hospital, by means of the review of their clinical files between the years 2000 and
2006, whose average of monitoring was of 3 years. The relation of the sex in the
patients was of 1:1; the average of age 35 years and practically the half of them were
from rural sectors and his ethnic origin was Araucanian.
Most of the sample (included patients) presented Acute Lymphoblastic
Leukemia of cell lineage B and subtype B common or L2, which has better prognosis
than the subtypes L1 or L3 which was reflected in the results of the Complete
Remission percentage upon finishing the processing of Induction (67%).
The time that the patient was free of the illness was 14 months which relapses
occurred especially in the phase of Maintenance. It was determined that there is no
influence of the sex, ethnic group and origin in the apparition of relapses exists. One
of the complications of the treatment the Feverish Neutropenic and Relapses
affected clearly the odds of survival, as well as in women patients, rural patients, as
patients from the Araucanian ethnic.
The GS and EFS projections did not vary significantly and they were
determined by means of the method of Kaplan Meier that threw out that the odds of
survival are better for patients under 30 years old; that there is not significant
differences respect to the sex.
The survival percentage the patients under study reached to 3 years is 60%.
3
INTRODUCCIÓN
En los últimos 40 años, gracias a los avances de la salud pública, al progreso
de la medicina y al proyecto económico global del país, se han podido superar
numerosos problemas propios de los países en vías de desarrollo. Chile ha entrado
en una etapa de transición epidemiológica, con la aparición consecuente de
problemas sanitarios de países desarrollados: enfermedades crónicas,
malformaciones congénitas, problemas de salud mental, accidentes y cáncer.
(SZOT, 2003).
El cáncer, es una proliferación de células cuyo rasgo característico es la
pérdida de mecanismos normales de control y que tiene como resultado un
crecimiento sin regulación, ausencia de diferenciación, invasión de tejidos locales y
metástasis. Es una enfermedad crónica no transmisible caracterizada por la
evolución polifásica que, iniciada en la transformación de una célula o grupo celular,
afecta a todas las personas sin discriminación de edad, sexo o condición social y
concluye con la curación o muerte del paciente (ESTAPÉ-GONZALEZ, 1999).
Situación de Leucemias en Chile
Estadísticamente el cáncer es la segunda causa de muerte en Chile,
precedida sólo por las enfermedades cardiovasculares. Se estiman 36.100 a 36.500
casos nuevos por año con una tasa de incidencia también estimada de 220 a 240
por cada 100.000 habitantes. Hasta el año 2002 en el grupo de mayores de 15 años
se registró una tasa de mortalidad por cáncer de 122,8 por cada 100.000 habitantes,
presentando un perfil epidemiológico que corresponde a 19.146 muertes en ambos
sexos (23.6%) y 108.802 egresos hospitalarios anuales.
En el año 2001 las leucemias alcanzaron en Chile una tasa de mortalidad de
3.6 en mujeres y 4.2 en hombres, ambas por cada 100.000 habitantes.
(MINISTERIO DE SALUD CHILE, 2004)
De acuerdo al protocolo PANDA BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) que se basa
en el criterio internacional de clasificación de Leucemias, a nivel nacional en el
análisis PANDA de años 1998-2004 se logró una Sobrevida Libre de Enfermedad
(SLE) a 3 años en un 38.5% y Sobrevida Global (SG) a 3 años en un 48.7%. A los 5
años la SLE fue de un 22.8% y la SG un 36.5%. (CABRERA, 2006).
4
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
Las leucemias son un tipo de cáncer donde existe proliferación clonal
descontrolada de células hematopoyéticas en la médula ósea. Por tradición y en
aras de la simplicidad, la leucemia se divide en mieloide y linfoide, subclases que
pueden ser agudas y crónicas. El fundamento de esta distinción radica en dos
conceptos: 1) las dos estirpes provienen de una célula madre medular común (stem
cell), divergen y luego maduran a lo largo de vías paralelas separadas y 2) los
elementos principales que mantienen la diferenciación parecen permanecer intactos
aun en las células leucémicas. Esto implica que los eventos leucemógenos tienen
lugar en los progenitores primitivos y no siempre alterarían la producción de la
progenie funcional; de manera alternativa, podrían crear una nueva célula con
capacidad madurativa limitada o bloquear por completo su diferenciación
(SULLIVAN, 1995).
Las leucemias agudas (LA) son enfermedades que se caracterizan por una
proliferación incontrolada de un clon de células inmaduras de la hematopoyesis
(blastos) que infiltran la médula ósea (donde condicionan una supresión del
crecimiento y la diferenciación de las células hematopoyéticas normales) e invaden
la sangre periférica y otros órganos. Aunque su curso es habitualmente agudo, la
inmadurez de la célula que prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y
la distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células más diferenciadas de la
hematopoyesis. (RIBERA et al., 2000)
La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es la enfermedad maligna más común
en pediatría y es responsable de alrededor del 30% de las neoplasias de la infancia.
De los 5200 casos anuales estimados en los Estados Unidos, el 75% corresponde a
menores de 15 años. A mayor edad, la distribución de LLA es bastante uniforme,
con una edad mediana de 30 - 40 años (LUKENS, 1995). En Chile constituyen el
10% de todas las neoplasias. En adultos el 20% de las leucemias son LLA y la edad
promedio para este tipo de patología en nuestro país es de 30 años (PEÑA, 2003).
La leucemia Linfoblástica Aguda, sin tratamiento, es una enfermedad de
evolución rápidamente fatal. La desaparición progresiva de células normales de la
sangre (hematíes, granulocitos y plaquetas) conduce a: fatiga por anemia,
infecciones por neutropenia, sangramiento, equimosis y petequias por
trombocitopenia.
5
Si bien LLA es una enfermedad primitivamente limitada a la medula ósea y
sangre periférica, al menos un 80% de los pacientes presentan en el momento del
diagnóstico adenopatías cervicales, o esplenomegalia o ambas debido a la invasión
de dichos órganos por las células leucémicas. Además, puede haber infiltración
hepática en el 50% de los adultos con LLA (WIERNIK, 1984). Desde un punto de
vista morfológico la LLA se caracteriza por la ausencia de elementos de maduración
linfoide ya sea en las tinciones corrientes o en las citoquímicas, entre estas últimas
la más importante es la negatividad de la mieloperoxidasa. Finalmente el diagnóstico
se apoya en la existencia de marcadores que certifiquen el origen linfoide
(GUTIERREZ, 1997).
De acuerdo con el tamaño celular, características del núcleo, cantidad y
prominencia de los nucleolos, proporción y aspecto del citoplasma, se distinguen
tres subtipos de LLA: Linfoblastos L1, L2 y L3. Esta división tiene valor para prever la
duración de la remisión y la sobrevida. En los pacientes con células L1 la evolución
es más favorable que en aquellos con blastos L2. En LLA L3 las remisiones son
breves y es difícil lograrlas. La frecuencia relativa de los subtipos varía con la edad.
En los casos de LLA pediátrica, el 70% es L1 el 18% L2 y el 3% L3. En los adultos,
el 67% de las LLA es L2. Esta cifra concuerda con la naturaleza más agresiva de la
enfermedad en el adulto (LUKENS, 1995).
Tratamiento Leucemia Linfoblástica Aguda - Hospital Hernán Henríquez
Si se desea conseguir un buen resultado en el tratamiento de la leucemia
aguda en adultos, se precisa un tratamiento intensivo. Para mejorar el curso de la
enfermedad se hace necesario el uso de quimioterapia y radioterapia, junto con un
tratamiento de soporte sustancial que incluye medidas de prevención, tratamiento de
las infecciones, uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos, así como
transfusiones de plaquetas y glóbulos rojos. El tratamiento debe administrarlo un
equipo de profesionales especializados que conozcan bien la enfermedad, su
tratamiento y las complicaciones de éstos. Debido a lo complejo de la patología,
largos tratamientos y altos costos en su manejo, es mejor remitir al paciente
inmediatamente en el momento del diagnóstico a un centro especializado en el
tratamiento de las leucemias, como es el caso del Hospital Hernán Henríquez
Aravena ubicado en la ciudad de Temuco.
6
Tanto en la leucemia mieloide aguda (LMA) y linfoblástica aguda, el
tratamiento se basa en quimioterapia y las drogas se administran de acuerdo a
protocolos establecidos (Anexo 2). En todos ellos existe una fase de Inducción, cuyo
objetivo es lograr Remisión Completa (RC) del trastorno proliferativo y otra fase de
Consolidación, que da cuenta de la sobrevida libre de enfermedad (SLE), ya que sin
ella la mayoría de los pacientes recae, en un tiempo promedio de 4 meses,
finalmente existe una etapa de Mantención.
El riesgo de recaída es mayor los primeros 2 años post Consolidación y
también tiene importancia pronóstica, ya que una recaída temprana (durante los
primeros 18 meses) tiene menor sobrevida.
Si la sobrevida libre de enfermedad supera los 5 años de seguimiento
podemos hablar de curación.
En LLA la Inducción consiste en cuatro ciclos cortos de asociación de drogas
(Vincristina, Antraciclinas y L-asparaginasa según edad.) en que siempre se incluye
un corticoide (Prednisona o Dexametasona).
A diferencia de LMA, aquí es importante realizar profilaxis del SNC, ya que el
mayor porcentaje de recaídas se produce a este nivel (35%), reduciéndose a menos
de un 10% (y hasta 2% en algunos protocolos) cuando se usa profilaxis. Esta
consiste en la administración de drogas intratecales como Metotrexato solo o
asociado a Citarabina
Para LLA en Consolidación se usan distintas drogas en protocolos pre-
establecidos, tales como: Metotrexato, Ciclofosfamida, Citarabina, 6-mercaptopurina,
etc.
En la etapa de Mantención que tiene una duración de 18 meses se usa
quimioterapia oral en base a Mercaptopurina y Metotrexato.
Con este tratamiento, en niños se consigue un 95-99% de remisión completa
(RC), con 60-70% sobrevida libre de enfermedad (LUENGO – OCQUETEAU, 2001).
Los resultados del tratamiento de LLA del adulto han mejorado durante los
últimos años y han alcanzado rangos de RC entre el 70 y 90% (FIERE et al., 1987;
RADFORD et al., 1989). La sobrevida libre de enfermedad a los 5 años se mantiene
en alrededor del 35%, con un rango amplio entre el 15 y 60% (CHAMPLIN - GALE
1989; HOEZLER, 1993).
7
Los avances en el tratamiento de Inducción se deben a la incorporación de
nuevas drogas (BERTINO, 1991; ELOEW 1991). También se han atribuido al empleo
de regímenes con combinaciones de varias drogas, así como al uso de altas dosis
de citostáticos solos o en combinación (FIERE et al. ,1987; RADFORD et al. , 1989)
El uso de la quimioterapia intensiva en LLA del adulto se basa en los
resultados exitosos obtenidos en LLA del niño (HOEZLER, 1993), que no han sido
probados sistemáticamente en el adulto (HOEZLER, 1991), Por ello es necesario
continuar estudios con series numerosas de pacientes y lograr establecer la
verdadera función de esta modalidad terapéutica en el adulto (CHAMPLIN, 1989;
JACOBS - WOOD, 1992).
En Chile el protocolo utilizado para el tratamiento de LLA en el adulto
corresponde al PANDA que está basado, entre otros, en el estudio del grupo alemán
BFM (Berlín-Frankfurt-Munster) para leucemias y linfomas. Este es el estudio
cooperativo más importante a nivel mundial e implica una enorme demanda en
cuanto a comunicación, organización, recolección de datos y análisis estadístico.
Concomitantemente los centros que participan implementando las bases de este
sistema de tratamiento aspiran a mejorar los resultados de protocolos anteriores.
El Hospital Hernán Henríquez (HHH) de Temuco es la piedra angular del
Servicio de Salud Araucanía Sur. De complejidad tipo 1 y basado en la autogestión
cuenta con una amplia gamma de especialistas que trabajan arduamente por
realizar acciones de salud con un enfoque integral en todos los programas de salud
que se brindan a los usuarios del sector.
Este modelo es el que se desarrolla como política de salud para la región de
La Araucanía con el propósito de ayudar a mejorar la calidad de atención en salud y
calidad de vida de la población de la zona a través del fortalecimiento de la identidad
cultural mapuche. Ésta zona cuenta con la mayor cantidad de etnia mapuche a nivel
nacional y una considerable población del tipo rural, la cual no escapa a problemas
sanitarios asociados a enfermedades de tipo crónico y fatales como la leucemia, por
lo que serán variables también a considerar en la búsqueda de analizar influencias y
características del tipo de población en estudio.
Este estudio busca describir la respuesta de Temuco al protocolo estándar
PANDA para Leucemia Linfoblástica Aguda aplicado en Chile (Anexo 2),
considerando los años 2000 – 2006 y seguimiento hasta marzo del 2007.
8
Se describirá parte de la situación actual de los pacientes adultos tratados en
el Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Hernán Henríquez de la ciudad
de Temuco, por Leucemia Linfoblástica Aguda en términos de: Tipo de Diagnóstico,
Respuesta al Tratamiento, Sobrevida Libre de Enfermedad y Sobrevida Global de
esta patología mieloproliferativa de pronóstico tan ominoso.
Los datos obtenidos buscan convertirse en un referente estadístico que aporte
en el conocer la realidad local, compararla a nivel nacional e identificar las variables
que influyen en nuestros resultados.
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Fundamentación y Formulación del Problema
La Leucemia Linfoblástica Aguda constituye el 10% de todas las neoplasias
en Chile y representa hasta un 20% de las leucemias en el adulto, su diagnóstico es
complejo, requiere ser atendida por un grupo profesional y multidisciplinario que
realice exámenes específicos y aplique tratamientos de carácter intensivo que
incluyen drogas de quimioterapia, transfusiones, antibióticos y otros que buscan
mejorar complicaciones determinantes en el paciente como: neutropenia febril,
trombocitopenia y recaídas.
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OBJETIVOS
Objetivo General
Medir Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE) y Sobrevida Global (SG) de
pacientes adultos tratados por Leucemia Linfoblástica Aguda en el Hospital Dr.
Hernán Henríquez Aravena de Temuco durante el periodo comprendido entre años
2000 y 2007.
Objetivos Específicos
• Determinar porcentaje de pacientes que logran Remisión Completa
(RC) como respuesta a la etapa de Inducción.
• Determinar porcentaje de pacientes que presentan Neutropenia Febril
(NF)
• Determinar Tiempo en Remisión Completa (TRC)
• Determinar porcentaje de recaídas Intra-Tratamiento
• Determinar porcentaje de recaídas Post-Tratamiento
• Determinar influencia de la Etnia en los pacientes diagnosticados con
LLA en cuanto a la respuesta al tratamiento y sobrevida.
• Establecer relación entre la procedencia Rural o Urbana de los
pacientes y sus proyecciones de sobrevida.
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MATERIALES Y MÉTODOS
1.- Tipo de Estudio
La investigación corresponde a un estudio longitudinal retrospectivo y
descriptivo de sobrevida de los pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda entre
los años 2000 al 2007, atendidos en el Servicio de Hematología y Oncología del
Hospital Regional de Temuco.
2.- Universo del estudio
Se incluyeron a todos los pacientes adultos diagnosticados y tratados por
Leucemia Linfoblástica Aguda en el Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena de
Temuco entre los años 2000 al 2006 con seguimiento hasta marzo del 2007, con un
periodo de análisis de 7 años. El universo correspondió a 30 pacientes, luego de
descartar a 14 pacientes por lo siguiente:
• Paciente diagnosticado de LLA en un estado fuera del alcance
terapéutico. Desahuciado.
• Paciente diagnosticado de LLA que opta por no realizar quimioterapia
• Paciente tratado como LLA pero que fenotípicamente correspondía a
una LMA : Leucemia Mieloblástica Aguda
• Paciente realiza sólo etapa de mantención en Hospital Regional de
Temuco.
3.- Unidad de análisis
Cada paciente adulto que haya sido diagnosticado de LLA y que presentó una
edad igual o mayor a 15 años.
4.- Recolección de la información
Fuentes de Información:
Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados con
Leucemia linfoblástica aguda en el periodo comprendido entre el 1 de enero del
2000 y 31 de marzo del 2007. La fecha y causa del fallecimiento del paciente se
constató en base a la revisión de los certificados de defunción.
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Opinión de expertos: Para asegurar la exactitud de los datos se contó con la
supervisión de Enfermera Jefe del Servicio de Hematología, Químico Farmacéutico
Jefe de Farmacia Oncológica quien es co-patrocinante del estudio y la Doctora
Hematóloga y Oncóloga del Hospital Regional de Temuco quien es patrocinante de
esta investigación.
Instrumento de recolección de la información: Se utilizó un instrumento
codificado y construido para el desarrollo de la investigación (Anexo 1). Sólo el
investigador realizó la recolección de datos desde la historia clínica de los pacientes.
En el periodo en estudio hubo un total de 44 casos confirmados con ficha
clínica y diagnostico de LLA en adultos. Se logró información suficiente en 30 casos
(75%). 5 casos quedaron fuera por no encontrarse la historia clínica.
5.-Tratamiento recibido por los pacientes (Anexo 2)
El tratamiento utilizado es el indicado para Leucemia Linfoblástica Aguda en
Adultos por el Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas en Adultos (PANDA)
vigente en Chile, que consiste en una primera parte intensiva con drogas
endovenosas, que tiene una duración de alrededor de seis meses que se divide en
protocolo I (fase 1 y 2), protocolo M y protocolo II (fase 1 y 2). Posteriormente se
realiza un tratamiento de mantención con drogas por vía oral que dura 18 meses,
cuyo fin es prevenir recidivas de la enfermedad. El cumplimiento del tiempo de
tratamiento dependerá de la respuesta al tratamiento y de las complicaciones que
presente el paciente durante éste.
6.- Recolección de Datos (Anexo 1)
En la identificación del paciente se incluyeron variables de especial interés
como:
• Origen Étnico y Procedencia
• Características del diagnóstico
• Resultados de Inducción
• Cuantificación de complicaciones al tratamiento (Neutropenias y Recaídas)
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Identificación del paciente
Se registraron los siguientes datos de identificación (Anexo1):
• Nombre, apellido materno y apellido paterno.
• Sexo
• Edad en la que se le diagnostica LLA
• Etnia: Donde se identificó como 0 (cero) a aquellos pacientes que no
presenten apellidos mapuches, 1 (uno) para quienes uno de los dos
apellidos fue mapuche y 2 (dos) cuando presentaron ambos apellidos de
etnia mapuche. Se consideró mapuche al paciente cuando 1 de sus
apellidos, materno o paterno, pertenecía a esta etnia.
• Procedencia: Donde se registró como R a aquellos pacientes de
procedencia rural y U para aquellos pacientes de procedencia urbana.
Antecedentes de cáncer previo
Se determinó si hubo o no cáncer previo y en caso de que el paciente
efectivamente tuvo un cáncer anteriormente, se registró el tipo de cáncer, si hubo o
no cirugía y qué tipo de tratamiento utilizó para remisión: quimioterapia, radioterapia
o ambos indicando la fecha en que fue tratado.
Diagnóstico de LLA
Se identificaron los siguientes datos diagnósticos en el formulario de datos:
• Fecha del diagnóstico.
• Compromiso o no del sistema nervioso central (SNC) al momento de
diagnosticar la patología.
• Compromiso extramedular, identificando localización.
• Se identificó la tipificación de LLA en aquellos pacientes que presentaban
dicha clasificación en su ficha de registro.
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Resultado a Inducción
Los resultados de la inducción son determinados 28 días después de iniciada
ésta por medio de un mielograma donde fueron considerados en:
• Remisión Completa: a aquellos pacientes que presentaron como resultado en
el mielograma menos de un 5% de blastos en médula ósea, con recuperación
hematológica y sin compromiso extramedular.
• Remisión parcial: a aquellos pacientes que presentaron como resultado en el
mielograma, de un 5% a un 30% de blastos en médula ósea, con
recuperación hematológica y sin compromiso extramedular
• Fracaso: a aquellos pacientes que presentaron como resultado en el
mielograma más de un 30% de blastos en médula ósea.
• Mortalidad Precoz: los que fallecieron entre las 24 h y las 4 semanas de
iniciada la quimioterapia de Inducción.
Complicaciones al tratamiento
Las complicaciones infecciosas son causa frecuente de morbilidad y la causa
más frecuente de muerte de los pacientes neoplásicos. El aumento del riesgo y la
gravedad de las secuelas infecciosas son resultado de una alteración profunda de
las defensas normales del huésped secundaria a la neoplasia subyacente y sus
tratamientos. La comprensión global de las alteraciones de las defensas del
huésped, en el caso del paciente con cáncer, y las interacciones de estos defectos
con la flora microbiana, tanto endógena como exógena, del paciente resulta esencial
para reconocer con éxito, tratar con eficacia y finalmente prevenir las graves
complicaciones infecciosas (PHILIP, 1984)
Neutropenia Febril
El uso de terapias intensivas en oncología ha traído innegables ventajas,
como también los mejores resultados en el manejo de muchas neoplasias con
periodos libres de enfermedad mayores; pero también ha traído consigo
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desventajas, principalmente las neutropenias severas. Entre los factores más
importantes que predisponen a infección al paciente con cáncer están:
granulocitopenia, daño de barreras anatómicas, disfunción de inmunidad humoral y
celular. Como sabemos, los neutrófilos y macrófagos son los primeros mecanismos
de defensa frente a bacterias y hongos, cuando estos disminuyen de 500 x mm³, la
posibilidad de que el paciente se infecte es muy alta.
Definición:
1. Neutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos o RAN (baciliformes y
segmentados) menor de 1000 x mm³.
• Leve: entre 500 y 1000 x mm³.
• Moderada: entre 100 y 500 x mm³.
• Severa: menor de 100 x mm³.
2. Neutropenia de alto riesgo: con RAN < 100 x mm³, y duración proyectada
mayor de 7 días (pacientes con leucemia aguda o linfoma con infiltración
importante de la medula ósea que inician la quimioterapia). El 80% de las
infecciones en estos pacientes provienen de su flora endógena y
aproximadamente el 50% de esta flora endógena es adquirida durante la
hospitalización.
3. Neutropenia Febril:
• Paciente con neutropenia severa y T° axilar > 37.5 °C
• Paciente con neutropenia moderada o leve y T° axilar > 38 °C
Se identificó solamente el número de eventos por paciente.
En el paciente neutropénico el objetivo es instaurar un tratamiento antibiótico
precoz de máxima cobertura, al momento de diagnosticarse la infección. Las
infecciones por bacilos Gram (-) tienen un curso rápido y una alta mortalidad, en
cambio las infecciones por agentes Gram (+) son de evolución algo más lenta.
Se considera requisitos del tratamiento antibiótico los siguientes conceptos:
inicio precoz de los antibióticos, uso de esquema antibiótico empírico de amplio
espectro, con asociación sinérgica, endovenoso y en dosis óptimas. También se
considerará la flora y sensibilidad bacteriana de la misma Institución.
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El esquema antibiótico de primer orden utilizado en el Hospital Hernán
Henríquez corresponde a la asociación de dos o más antibióticos: cefalosporinas de
tercera generación más un aminoglicósido, con o sin Vancomicina. (ej.- Ceftriaxona
ó Ceftazidima + Amikazina). Si el paciente no responde bien se utilizará un segundo
esquema antibiótico más agresivo el cual incluirá un glicopéptido y un
carbapenémico (ej.- Vancomicina + Meropenem). Si el paciente persiste febril se
debe realizar cobertura antifúngica.
La respuesta a ambos esquemas antibióticos según PANDA es:
1 = Efectiva, afebril a las 72 horas
2 = Efectiva con modificación, afebril a las 72 horas
3 = Fracaso, febril a las 72 horas
Recaídas
La mayoría de las recaídas se deben a una nueva proliferación del clon
maligno original. Se piensa que las que ocurren durante la quimioterapia derivan de
la emergencia de resistencia a los citotóxicos. Por lo menos en algunos casos, la
refractariedad está mediada por la expresión exagerada del gen de resistencia a
multidrogas (RDM). En ocasiones, las células leucémicas exhiben características
morfológicas, inmunofenotipo y/o cariotipo distintos. La mayoría de los cambios se
explica por evolución clonal. Sin embargo, otros señalan la aparición de una
segunda neoplasia.
El significado pronóstico y el enfoque terapéutico de la recaída dependen de
la duración de la primera remisión y el sitio afectado. Si la primera remisión se
prolongó menos de 18 meses, la segunda suele ser de pocos meses. Los que
recaen durante el tratamiento después de 18 meses o después de finalizada la
quimioterapia, a menudo responden a la reinstitución del esquema convencional.
Además la localización de la recaída es importante. La recaída meníngea es más
ominosa que la medular. Cuando la recaída es múltiple el pronóstico es
correspondiente a la localización más desfavorable (LUKENS, 1995).
La identificación de primeras y segundas recaídas tanto Intra como Post-
tratamiento de este estudio, se determinarán indicando fecha y localización de las
mismas, si fue medular o extramedular. Además en este ítem se determinará la
etapa del tratamiento en la cual aparece la primera recaída y el Tiempo de Remisión
17
Completa (TRC), que será medido en meses desde la fecha de RC del paciente
hasta la aparición de la primera recaída.
Al medir la Sobrevida Libre de Enfermedad SLE se consideró Enfermedad o
Evento a la Recaída, considerando aquellos pacientes que luego de hacer RC en el
curso de su tratamiento presentaron un mielograma con más de 5% de blastos en
médula ósea.
Estado del paciente
Se midió el estado del paciente a la fecha 31 de marzo de 2007,
considerándose como:
• Vivo en Remisión Completa: a aquellos pacientes vivos que presentaron un
mielograma con menos de un 5% de blastos en médula ósea y estando en
cualquier fase del tratamiento o seguimiento.
• Vivo con Enfermedad: a aquellos pacientes vivos sin remisión o en recaída
sin respuesta al tratamiento.
• Vivo en 2ª Remisión: a aquellos pacientes que recayeron y estuvieron
sometidos nuevamente a remisión.
• Abandono: a aquellos pacientes que faltaron en forma reiterada a los
controles establecidos o dejaron el tratamiento por cualquier motivo ajeno a la
enfermedad.
• Muerto: al paciente fallecido a causa de la enfermedad u otra patología. Se
indicó fecha del deceso y registró en forma concluyente su SG en meses y
causa de muerte.
18
7.- Procesamiento y Análisis de Datos
Se construyó una planilla electrónica Microsoft Excel la que fue exportada a
una base de datos del programa SPSS versión 16.0 para el análisis estadístico
asesorado por el Jefe de la Unidad Estadística del Hospital Clínico de la Universidad
de Chile Sr. Samuel Ávila M.
El análisis descriptivo se realizó conforme al tipo de variable, sobre la base de
porcentajes, frecuencias absolutas, promedios, desviación estándar y la media.
Para el análisis de sobrevida se aplicó lo siguiente:
• Gráfico de cajas y bigotes para obtener la media de la dispersión de los
tiempos de sobrevida de los pacientes, la cual fue luego el promedio de
seguimiento de los pacientes en estudio.
• Programa Kaplan Meier de Epi-Info para obtener las curvas de sobrevida
hallando el punto “X” en el tiempo promedio de seguimiento (35 meses) luego
extendidos hasta intersectar la curva que identifica la variable en cuestión y
proyectados nuevamente hasta el eje “Y” donde quedó determinada la
probabilidad de sobrevida y su valor en porcentaje. El mismo procedimiento
se llevó a cabo para registrar las proyecciones de vida de los pacientes a los
5 años (60 meses) de diagnosticada la enfermedad.
8.- Definición de Sobrevida ó Supervivencia
El análisis de supervivencia centra el interés en un grupo o varios grupos de
individuos para los cuales se define un evento, a menudo llamado fracaso, que
ocurre después de un intervalo de tiempo, llamado tiempo de fracaso. Para
determinar el tiempo de fracaso hay 3 requerimientos: un tiempo inicial, que debe
estar inequívocamente definido; una escala para medir el transcurso del tiempo y
tener bien claro que se entiende por evento (COX et al, 1984). El tratamiento
estadístico de estos tiempos es conocido como análisis de supervivencia (COLLET,
1994).
Usualmente hay una definición clara del final del periodo de observación, el
comienzo es menos evidente. Por ejemplo, rara vez conocemos el momento exacto
en el cual se enfermó un individuo, por lo tanto, la fecha de diagnóstico es, a
menudo, una alternativa para resolver este dilema. Téngase en cuenta que para
19
algunas enfermedades estas dos fechas son muy diferentes (COLLET, 1994;
KLEINBAUM, 1996; CHIM et al, 1996).
En las investigaciones médicas es muy útil exponer un resumen de la
supervivencia de un grupo de pacientes (KLEIBAUM, 1996). La supervivencia de
una enfermedad es conceptualmente la probabilidad de estar vivo en un tiempo “t”
transcurrido desde el diagnóstico, el inicio del tratamiento o la remisión completa
para un grupo de pacientes (COLLET, 1994; COX et al, 1984).
En estudios clínicos, los tiempos de supervivencia a menudo se refieren al
tiempo de muerte, al desarrollo de un síntoma particular, o a la recaída después de
remisión completa de una enfermedad. Como fracaso se entiende la muerte, la
recaída o la incidencia de una nueva enfermedad. En las investigaciones médicas, el
evento de interés es usualmente algo no deseado, como por ejemplo, la muerte, por
lo que el interés científico no se corresponde con el clínico (KLEINBAUM, 1996;
CHIM et al, 1996).
En muchos análisis de supervivencia cuando se llega al final del periodo de
observación fijado por el investigador previamente, hay individuos a los cuales no les
ha ocurrido el evento y no conocemos cuando le ocurrirá. Por lo tanto, no se conoce
el tiempo real de supervivencia para ellos, solo se conoce el tiempo de supervivencia
hasta el final del estudio. A tales tiempos de supervivencia se les llama tiempos
censurados (MOLINERO, 2001; LEE, 1992; COX et al, 1984). También ocurre, en
algunos casos, que los pacientes abandonan el estudio antes de concluir el periodo
de análisis por motivos ajenos a la investigación, estos tiempos también son
censurados. Los tiempos censurados indican que el periodo de observación es más
corto que el tiempo de supervivencia real. Los datos censurados contribuyen con
información valiosa y ellos no pueden ser omitidos en el análisis (ALTMAN et al,
1998).
A causa de la censurabilidad, en las investigaciones clínicas, los datos
relevantes para un análisis de supervivencia son el estado del sujeto en última
observación, que indica si el sujeto respondió o fue censurado cuando finalizó la
observación, y el intervalo de tiempo en que el sujeto fue seguido (KLEINBAUM,
1996).
Los periodos de seguimiento en este tipo de análisis son casi siempre
diferentes, ya que los pacientes se van incorporando al estudio durante todo el
20
periodo de observación, por lo que los últimos en hacerlo, serán observados durante
un periodo de tiempo menor que los que entraron al principio (MOLINERO, 2001;
COLLET, 1994).El tiempo de fracaso de cada individuo es medido a partir de su
fecha de entrada al estudio. Para cada paciente se dispone de un tiempo real, que
es el que se corresponde con la fecha que este se incorpora al estudio hasta su
última observación, y de un tiempo “t” que es el que representa el tiempo (en años,
meses, días, etc.) que estuvo el paciente en seguimiento (COLLET, 1994; COX et al,
1984).
Método de Kaplan-Meier
En este método los intervalos se determinan por la ocurrencia del evento, es
decir, la probabilidad de supervivencia es calculada cada vez que ocurre un evento.
La probabilidad condicional de supervivencia, que es la probabilidad de ser un
sobreviviente en el final del intervalo condicionado a que es un sobreviviente en el
comienzo del mismo (DELHUMEAN, 2000; BLAND, 1998) para cada paciente, se
calcula a partir del número exacto de casos en riesgo al producirse el evento. Asume
que la tasa instantánea es cero durante el intervalo entre dos eventos. Es más
preciso que las tablas de vida y no está restringido a pequeños grupos de sujetos,
porque su procesamiento se puede hacer con la ayuda de diferentes paquetes
estadísticos.
La metodología de Kaplan – Meier puede ser usada para estimar la
probabilidad de supervivencia por encima de un periodo de tiempo dado y este
método proporciona un estimador de estar libre del evento en el tiempo “t”
(DELHUMEAN, 2000).
Se consideró como Sobrevida Libre de Enfermedad al tiempo en que los
pacientes lograron remisión completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la
recaída o muerte por la misma enfermedad y Sobrevida Global desde la fecha del
diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa.
Los resultados obtenidos serán descriptivos de la realidad en la novena
región en relación a la respuesta de éstos pacientes al protocolo PANDA aplicado en
Chile (Anexo 2).
21
RESULTADOS Características de los pacientes
Se registraron 30 pacientes, 15 hombres y 15 mujeres de los cuales 18 (60%)
tenían una edad menor a 30 años y 12 (40%) una edad igual o superior a 30 años.
El promedio de edad para el grupo total fue de 34 + 17 años, siendo de 35
años para los hombres y de 32 años para las mujeres. El rango de edad fluctuó
entre los 15 y 69 años, siendo de 15 – 66 años para las mujeres y de 15 – 69 años
para los hombres.
El origen étnico fue de un 56.7% para pacientes sin apellidos mapuches,
13.3% para aquellos con 1 apellido de origen mapuche y del 30% para pacientes
con ambos apellidos mapuches, lo que indica un total para etnia mapuche del 43.3%
Gráfico 1
Distribución de etnia mapuche en los pacientes (30 pacientes)
56,70%
43,30%Sin apellido mapuche
(17 casos)
Con apellido mapuche
(13 casos)
La procedencia entre pacientes sectores urbanos y rurales fue de 53.3% y
46.7% respectivamente.
De los 13 pacientes mapuches registrados el 61.5% (8 pacientes) era de
procedencia rural.
22
Con cáncer previo al momento de diagnosticar LLA sólo hubo 2 casos
registrados, uno de tipo testicular y el otro cérvico uterino. Ambos casos no
alcanzaron el 7% de la población en estudio (6.7%). El porcentaje de pacientes sin
cáncer previo fue del 93.3%.
Tabla 1
Distribución y frecuencia de cáncer previo
Cáncer previo Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado
Con 2 6,7 6,7
Sin 28 93,3 100
Total 30 100
La tipificación de LLA es determinada según criterio FAB en el cual se
observan características de las células leucémicas incluyendo aspectos
morfológicos, citoquímica, marcadores inmunológicos de superficie celular y
bioquímicos y características citogenéticas, los resultados fueron los siguientes:
Gráfico 2
Porcentaje de Tipos de LLA según morfología (30 pacientes)
53,30%
30,00%
0,00%
16,70%
L1 (16 casos)
L2 (9 casos)
L3 (0 casos)
S/R (5 casos)
23
Tabla 2
Tipificación de LLA según Inmunofenotipo y distribución según sexo
Tipo LLA Hombres Mujeres Total tipo LLA Porcentaje
L1 (células pre- B) 1 1 2 6,7
L2 (células B común) 13 10 23 76,7
L3 (células B madura) 0 1 1 3,3
Sin registro 1 3 4 13,3
Total 15 15 30 100
Tabla 3
Tipificación de LLA según Inmunofenotipo y distribución según etnia mapuche
Tipo LLA Mapuche No mapuche Total tipo LLA Porcentaje
L1 (células pre- B) 0 2 2 6,7
L2 (células B común) 10 13 23 76,7
L3 (cél. B madura) 0 1 1 3,3
S/R (Sin registro) 3 1 4 13,3
Total 13 17 30 100
Gráfico 3
Porcentaje de Tipos de LLA según Inmunofenotipo (30 pacientes)
6,70%
76,70%
3,30%
13,30%
L1 (2 casos)
L2 (23 casos)
L3 (1 casos)
S/R (4 casos)
24
Los pacientes adultos con LLA están en peligro de presentar complicaciones
del sistema nervioso central (SNC) durante el curso de su enfermedad. En este
estudio sólo 2 pacientes lo presentaron (6.7%).
Tabla 4
Distribución según compromiso del SNC
Compromiso SNC Frecuencia Porcentaje
Con 2 6,7
Sin 28 93,3
Total 30 100
El intervalo de retraso para iniciar el tratamiento fue de 1 a 13 días. El 26.7%
de los pacientes no comenzó su tratamiento el mismo día del diagnóstico por
presentar Trombocitopenia (8 pacientes), el 20.0% por presentar eventos de
Neutropenia Febril (6 pacientes), el 30% (9 pacientes) por otras causas no
registradas en el historial clínico, éstos últimos con un promedio de retraso de 2 días
en el inicio del tratamiento. Como AUGE indica que el inicio de la quimioterapia debe
ser dentro de las 72 horas de diagnosticada la leucemia éstos pacientes fueron
considerados “sin demora”, sumado al 23.3% que no registró demora al momento de
comenzar su tratamiento, nuestra variable “sin demora” alcanzó un 53.3%. Cabe
destacar que las demoras fueron solo por complicaciones del paciente las cuales
deben ser tratadas y controladas antes de comenzar la quimioterapia.
Tabla 5
Distribución y frecuencia del tipo de demora para iniciar tratamiento
Tipo Demora Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado
Sin demora 16 53,3 53,3
Trombocitopenia 8 26,7 80
Infección (NF) 6 20 100
Total 30 100
25
Gráfico 4
Promedio demora en días para inicio tratamiento (30 pacientes)
1 día
5 días
9 días
Sin demora (16 casos)
Trombocitopenia (8 casos)
Neutropenia febril (6 casos)
26
Resultados de la Inducción
Gráfico 5
Porcentaje de respuesta al Tratamiento según resultados de la Inducción (30 pacientes)
66,70%0,00%
10,00%
23,30%
Remisión Completa (20 casos)
Remisión Parcial (0 casos)
Fracaso (3 casos)
Muerte Precoz (7 casos)
Resultado a la Inducción según Grupo de Edad
Una de las variables de riesgo para LLA es la edad, por lo que se separa la
muestra en dos grupos, los menores de 30 años y los mayores de 30 años
considerando que los menores son considerados de bajo riesgo.
Los Resultados a la Inducción son los siguientes:
• Remisión completa
• Remisión parcial (no hubo registros)
• Fracaso
• Muerte precoz
27
La prevalencia de Remisión Completa fue del 50% (15 pacientes) para el
grupo < 30 años y un 16.7% (5 pacientes) para el grupo > 30 años de un total de 20
pacientes (66.7%) que presentaron Remisión Completa en el tratamiento de LLA.
La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 0% (ningún paciente) para el
grupo < 30 años y un 10% para el grupo > 30 años (3 pacientes).
La prevalencia de Muerte Precoz fue del 10% para el grupo < 30 años y un
13.3% para el grupo > 30 años de un total de 7 pacientes (23.3%) que presentaron
este evento durante el tratamiento de LLA.
Gráfico 6
Distribución del resultado a Inducción para pacientes menores de 30 años (18 pacientes)
83,30%
0,00%0,00%
16,70%Remisión completa (15 casos)
Remisión parcial (0 casos)
Fracaso (0 casos)
Muerte precoz (3 casos)
Gráfico 7
Distribución del resultado a Inducción para pacientes mayores de 30 años (12 pacientes)
41,70%
0,00%25,00%
33,30%Remisión completa (5 casos)
Remisión parcial (0 casos)
Fracaso (3 casos)
Muerte precoz (4 casos)
28
La Remisión Completa según grupo de edad se comportó de la siguiente
manera:
Gráfico 8
Distribución de remisión completa según grupo de riesgo (20 pacientes)
75,00%
25,00%
Menor a 30 años (15 casos)
Mayor ó igual a 30 años (5 casos)
29
Resultados a Inducción según Sexo
De los 20 pacientes que presentaron Remisión Completa 11 fueron hombres
y 9 mujeres, 3 pacientes fracasaron al tratamiento (2 hombres y 1 mujer) y los 7
restantes tuvieron muerte precoz mientras se trataban (2 hombres y 5 mujeres).
La prevalencia de una buena respuesta o Remisión Completa fue del 36.7%
para los hombres y un 30% para las mujeres, de un total de 20 pacientes (66.7%)
que presentaron remisión completa en el tratamiento de LLA.
La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 6.7% para hombres y un
3.3% para mujeres, de un total de 3 pacientes (10%) que presentaron fracaso al
tratamiento de LLA.
La prevalencia de Muerte Precoz fue del 6.7% para hombres y un 16.7% de
mujeres de un total de 7 mujeres (23.3%) que presentaron muerte precoz durante el
tratamiento de LLA.
Gráfico 9
Distribución del resultado a Induccón en hombres (15 pacientes)
73,33%
0,00%
13,33%
13,33%
Remisión Completa (11 casos)
Remisión Parcial (0 casos)
Fracaso (2 casos)
Muerte Precoz (2 casos)
30
Gráfico 10
Distribución del resultado a Inducción en mujeres(15 pacientes)
60,00%
0,00%6,70%
33,30%Remisión Completa (9 casos)
Remisión Parcial (0 casos)
Fracaso (1 casos)
Muerte Precoz (5 casos)
La Remisión Completa según sexo se comportó de la siguiente manera:
Gráfico 11
Distribución de remisión completa según sexo (20 pacientes)
55,00%
45,00% Hombres (11 casos)
Mujeres (9 casos)
31
Resultado a Inducción según Etnia
Los pacientes se denominaron como 0 para pacientes sin apellido mapuche
(17 pacientes) 1 para pacientes con 1 apellido mapuche (4 pacientes) y 2 para
quienes presentaron ambos apellidos de origen mapuche (9 pacientes)
Tabla 6
Distribución de resultados a Inducción en los pacientes según Etnia Mapuche
ETNIA 0 1 2
Total
Recuento 12 4 4 20 % de resultado inducción
60,0% 20,0% 20,0% 100,0%
Remisión Completa % del total 40,0% 13,3% 13,3% 66,7%
Recuento 1 0 2 3 % de resultado inducción
33,3% ,0% 66,7% 100,0%
Fracaso
% del total 3,3% ,0% 6,7% 10,0%
Recuento 4 0 3 7 % de resultado inducción
57,1% ,0% 42,9% 100,0%
Resultado Inducción
Muerte Precoz % del total 13,3% ,0% 10,0% 23,3%
Recuento 17 4 9 30 % de resultado inducción
56,7% 13,3% 30,0% 100,0%
Total
% del total 56,7% 13,3% 30,0% 100,0%
La prevalencia de Remisión Completa fue del 40.0% para pacientes sin
apellido mapuche, un 13.3% para quienes presentaron 1 apellido mapuche y
también del 13.3% para aquellos con ambos apellidos mapuches de un total de 20
pacientes (66.7%) que presentaron remisión completa en el tratamiento de LLA.
La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 3.3% para pacientes sin
apellido mapuche, ninguno (0%) de 1 apellido mapuche y 6.7% para aquellos con
ambos apellidos mapuches de un total de 3 pacientes (10%) que presentaron
fracaso al tratamiento de LLA.
La prevalencia de Muerte Precoz fue del 13.3% para pacientes sin apellido
mapuche, con 1 apellido mapuche el 0% y un 10% para quienes presentaron ambos
apellidos mapuches, todo esto de un total de 7 pacientes (23.3%) que presentaron
fracaso al tratamiento de LLA.
32
La Remisión Completa según Etnia mapuche se comportó de la siguiente
manera:
Gráfico 12
Distribución remisión completa según etnia mapuche (20 pacientes)
60,00%20,00%
20,00%
Sin apellido mapuche
(12 casos)
1 apellido (4 casos)
2 apellidos (4 casos)
Resultado a Inducción según Procedencia
Tabla 7
Distribución de resultados a Inducción en los pacientes según Procedencia
PROCEDENCIA Rural Urbano Total
Recuento 8 12 20 % de resultado inducción
40,0% 60,0% 100,0%
Remisión Completa
% del total 26,7% 40,0% 66,7%
Recuento 2 1 3 % de resultado inducción
66,7% 33,3% 100,0%
Fracaso
% del total 6,7% 3,3% 10,0%
Recuento 4 3 7 % de resultado inducción
57,1% 42,9% 100,0%
Resultado Inducción
Muerte Precoz
% del total 13,3% 10,0% 23,3%
Recuento 14 16 30 % de resultado inducción
46,7% 53,3% 100,0%
Total
% del total 46,7% 53,3% 100,0%
33
La prevalencia de una buena respuesta o Remisión Completa fue del 26.7%
para pacientes de procedencia rural y un 40.0% para pacientes de procedencia
urbana, de un recuento de 20 pacientes (66.7%) que presentaron remisión completa
en el tratamiento de LLA.
La prevalencia de Fracaso al tratamiento fue del 6.7% para pacientes de
procedencia rural y un 3.3% para pacientes de procedencia urbana, de un total de 3
pacientes (10%) que presentaron fracaso al tratamiento de LLA.
La prevalencia de Muerte Precoz fue del 13.3% para pacientes de
procedencia rural y un 10% para pacientes procedentes de ciudad de los 7 pacientes
(23.3%) que presentaron muerte precoz durante el tratamiento de LLA.
La Remisión Completa según Procedencia se comportó de la siguiente
manera:
Gráfico 13
Distribución remisión completa según procedencia (20 pacientes)
40,00%
60,00%
Rural (8 casos)
Urbano (12 casos)
34
Pacientes en Remisión Completa y Sobrevida Libre de Enfermedad SLE
El tiempo es medido desde que los pacientes presentaron un mielograma con
menos de un 5% de blastos en médula ósea (Remisión Completa) hasta que
recayeron.
Tabla 8
Tiempo de Remisión Completa ó Sobrevida libre de Enfermedad
Pacientes en RC y que recaen
Pacientes en RC y que no recaen
Promedio SLE (meses)
Desv. Típ.
11 9 14 8,3005
Gráfico 14
Porcentaje de pacientes que recaen luego de Remisión Completa(20 pacientes)
55,00%
45,00% Con Recaída (11 casos)
Sin Recaída (9 casos)
35
Aparición de Neutropenias Febriles en el tratamiento
Los pacientes fueron clasificados según el número de neutropenias febriles
que presentaron.
El 30% de los pacientes no presentó el evento. El 60% de ellos presentó 1 ó 2
cuadros de Neutropenia Febril (18 pacientes), existiendo además, el registro de 1
paciente con 3 eventos de este tipo (3.3%) y 2 pacientes en este estado en 4
ocasiones (6.7%).
Tabla 9
Distribución del número de Neutropenias Febriles presentadas por los pacientes
Número Neutropenias Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado
0 9 30 30
1 9 30 60
2 9 30 90
3 1 3,3 93,3
4 2 6,7 100
Total 30 100
Gráfico 15
Porcentaje de neutropenias febriles según número de casos
30%
30%
30%
3,30%6,70%
0 (9 casos)
1 (9 casos)
2 (9 casos)
3 (1 caso)
4 (2 casos)
36
Neutropenias Febriles según Grupo de Edad
Gráfico 16
Gráfico 17
Distribución neutropenias febriles en pacientes mayores ó igual a 30 años (12 pacientes)
50,00%50,00%Sin NF (6 casos)
Con NF (6 casos)
Distribución neutropenias febriles en pacientes menores de 30 años (18 pacientes)
16,70%
83,30%
Sin NF (3 casos)
Con NF (15 casos)
37
Neutropenias Febriles según Sexo
Gráfico 18
Distribución neutropenias febriles en hombres (15 pacientes)
40,00%
60,00%
Sin NF (6 casos)
Con NF (9 casos)
Gráfico 19
Distribución neutropenias febriles en mujeres (15 pacientes)
20,00%
80,00%
Sin NF (3 casos)
Con NF (12 casos)
38
Neutropenias Febriles según Etnia
Gráfico 20
Distribución neutropenia febril en pacientes sin apellido mapuche (17 pacientes)
41,20%
58,80%
Sin NF (7 casos)
Con NF (10 casos)
Gráfico 21
Distribución neutropenia febril en pacientes con 1 o ambos apellidos mapuches (13 pacientes)
15,40%
84,60%
Sin NF (2 casos)
Con NF(11 casos)
39
Neutropenias Febriles según Procedencia
Gráfico 22
Distribución neutropenias febriles para procedencia rural (14 pacientes)
14,30%
85,70%
Sin NF (2 casos)
Con NF(12 casos)
Gráfico 23
Distribucion neutropenias febriles para procedencia urbana (16 pacientes)
43,75%
53,25%
Sin NF (7 casos)
Con NF (9 casos)
40
Recaídas en el Tratamiento
La Recaída es posible medirla sólo en aquellos pacientes que presentaron
Remisión Completa en la etapa de Inducción del tratamiento (20 pacientes) y fueron
clasificados según la aparición de las mismas.
1 paciente recayó en la etapa Post-tratamiento, 2 pacientes en el protocolo M,
1 en protocolo II Fase 1 y 7 pacientes en la etapa de Mantención.
Gráfico 24
Distribución recaídas según etapa de aparición (11 pacientes)
9,09%
18,19%
9,09%63,63%
Post-tratamiento (1 caso)
Protocolo M (2 casos)
Protocolo II fase 1 (1 caso)
Mantención (7 casos)
41
Recaídas Intra Tratamiento (IT) según Grupo de Edad
Gráfico 25
Distribución recaídas IT en pacientes menores de 30 años(15 pacientes)
46,66%53,34%
Sin recaída (7 casos)
Con recaída (8 casos)
Gráfico 26
Distribución recaídas IT en pacientes mayores ó igual a 30 años (5 pacientes)
60,00%
40,00%Sin recaída (3 casos)
Con recaída (2 casos)
42
Recaídas según Sexo
Gráfico 27
Distribución recaídas IT en hombres (11 pacientes)
55,55%
44,45% Sin recaída (5 casos)
Con recaída (6 casos)
Gráfico 28
Distribución recaídas IT en mujeres (9 pacientes)
55,55%
44,45% Sin recaída (5 casos)
Con recaída (4 casos)
43
Recaídas según Etnia
Gráfico 29
Distribución recaídas IT en pacientes sin apellido mapuche (12 pacientes)
50,00%50,00%Sin recaída (6 casos)
Con recaída (6 casos)
Gráfico 30
Distribución recaídas IT en pacientes con 1 o ambos apellidos mapuche (8 pacientes)
50,00%50,00%Sin recaída (4 casos)
Con recaída (4 casos)
44
Recaídas según Procedencia
Gráfico 31
Distribución recaídas IT para procedencia rural (8 pacientes)
50,00%50,00%Sin recaída (4 casos)
Con recaída (4 casos)
Gráfico 32
Distribucion recaídas IT para procedencia urbana (12 pacientes)
50,00%50,00%Sin recaída (6 casos)
Con recaída (6 casos)
45
Análisis de Sobrevida
El estudio partió con un total de 30 pacientes que se analizaron desde el año
2000 al 2006 con seguimiento hasta marzo del 2007. Durante este seguimiento 21
pacientes fallecieron y 9 de ellos no.
Gráfico 33
Distribución del evento Muerte Pacientes con LLA Hosp. Hernán Henríquez Temuco
período 2000 - 2007
30%
70%
Vivos (9 pacientes)
Muertos (21 pacientes)
46
Promedio de seguimiento
Gráfico 34
Dispersión del tiempo de seguimiento de los pacientes (en semanas)
y
0
100
200
300
400
500
600
700
30
Los datos utilizados en este gráfico de cajas corresponden al tiempo en que
los pacientes fueron analizados, desde su diagnóstico hasta su muerte o término del
estudio y con ellos se determinó el tiempo promedio de seguimiento.
El valor más adecuado como tiempo promedio de seguimiento según la
dispersión de los datos resultó ser la MEDIA, equivalente a 139 semanas (35 meses)
19 CUARTIL1 96 MEDIANA 209 CUARTIL3 139 MEDIA 148 DESV. ESTANDAR 2 MINIMO
617 MAXIMO
47
Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE)
Gráfico 35
Probabilidad de Sobrevida Libre de Enfermedad según demora en el inicio del
Tratamiento
Test Estadístico g.l. Valor p Variables Log-Rank 0,6418 1 0,423 0: Sin demora Wilcoxon 0,0789 1 0,7787 1: Con demora
Para los pacientes sin demora al inicio del tratamiento, a los 35 meses ó
tiempo promedio de seguimiento se determinó una sobrevida del 53%, distinto pero
no significativo con aquellos con demora por Trombocitopenia y Neutropenia Febril
que marcaron un 42%. Las proyecciones a 5 años solo se registran para el grupo sin
demora y no supera el 35%.
48
Gráfico 36
Probabilidad de Sobrevida Libre de Enfermedad según Grupo De Edad
Test Estadístico g.l. Valor p Variables Log-Rank 0,1597 1 0,6894 1:< 30 años
Wilcoxon 0,1569 1 0,6921 2: >30 años
Según la edad presentó un resultado distinto en el tiempo promedio de
seguimiento (3 años aprox.) donde existió una probabilidad de sobrevida libre de
enfermedad del 57% para pacientes menores de 30 años y solo del 38% para
pacientes mayores a esa edad. Las proyecciones a 5 años están por debajo del
38%.
49
Gráfico 37
Probabilidad de Sobrevida Libre de Enfermedad según Sexo
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.7486 1 0.3869 0: Hombre
Wilcoxon 0.1379 1 0.7103 1: Mujer
Según sexo, a los 35 meses ó tiempo promedio de seguimiento los hombres
registraron una sobrevida del 54% y las mujeres un 45%, valores cuya diferencia no
es significativa con respecto a las proyecciones. Éstas a los 5 años no superan el
45% femenino registrado.
50
Gráfico 38
Probabilidad de Sobrevida Libre de Enfermedad según Etnia mapuche
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.0 2 1.0 0: Sin apellido mapuche 1: Un apellido mapuche
Wilcoxon 0.0 2 1.0 2: Ambos apellidos de origen mapuche
*NOTA: Los valores de la curva “origen 2” se fusionan con los de “origen 0”.
Los resultados según Etnia fueron para no mapuches y quienes tenían ambos
apellidos mapuche un 60% a los 35 meses, distinto fue el menor porcentaje
registrado por la mezcla chileno-mapuche que no superó el 33%.
51
Gráfico 39
Probabilidad de Sobrevida Libre de Enfermedad según Procedencia
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.0636 1 0.801 0: Urbano
Wilcoxon 0.0091 1 0.924 1: Rural
Para la procedencia urbana las proyecciones de sobrevida al tiempo promedio
de seguimiento fueron mejores alcanzando un 80% de probabilidad, muy distinto al
alcanzado por la población rural que no supero el 40% de sobrevivir a ese tiempo de
seguimiento (35 meses). A los 5 años la probabilidad de sobrevivir sin enfermedad
bajó a un 40% para el sector urbano y a un precario 18% para los pacientes
referidos de zonas rurales.
52
Gráfico 40
Probabilidad de Sobrevida Libre de Enfermedad según aparición del evento
Neutropenia Febril
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.5745 1 0.4485 0: Sin Neutropenia Febril
Wilcoxon 0.1391 1 0.7091 1: Con Neutropenia Febril
Los pacientes que no presentaron eventos infecciosos de Neutropenia febril
grafican proyecciones de sobrevida que alcanzan el 60% de probabilidad de estar
vivos a los 35 meses ó tiempo medio de seguimiento y quienes presentaron
neutropenia febril no superan el 33%. Las proyecciones a 5 años están dadas solo
para quienes no presentaron el cuadro infeccioso y no supera el 40% de
probabilidad de supervivencia.
53
Sobrevida Global (SG)
La diferencia con respecto a los resultados encontrados para SLE y SG es
mínima lo cual en la práctica se debe a que pocas veces la recuperación fue óptima
después de que el paciente presentó recaída y hubo un considerable grupo de casos
que fallecieron al poco tiempo de presentar esta condición.
Gráfico 41
Probabilidad de Sobrevida Global según demora en el inicio del Tratamiento
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.4947 1 0.4819 0: Sin demora
Wilcoxon 0.0301 1 0.8623 1: Con demora
Para los pacientes sin demora al inicio del tratamiento, a los 35 meses ó
tiempo promedio de seguimiento se determinó una sobrevida del 56%, distinto pero
no significativo con aquellos con demora por Trombocitopenia y Neutropenia Febril
que marcaron un 54% (diferencia mas estrecha en comparación a las probabilidades
de sobrevida libre de enfermedad). Las proyecciones a 5 años solo se registran para
el grupo sin demora y no supera el 36%.
54
Gráfico 42
Probabilidad de Sobrevida Global según Grupo De Edad
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.2203 1 0.6388 1:< 30 años
Wilcoxon 0.2232 1 0.6366 2: >30 años
Para menores de 30 años la probabilidad de sobrevida alcanzó un 57% a los
35 meses y no más del 37% a los 5 años. Para mayores de 30 años solo un 37% al
tiempo promedio de seguimiento y sus proyecciones a 5 años no superior al 19%.
55
Gráfico 43
Probabilidad de Sobrevida Global según Sexo
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.7317 1 0.3923 0: Hombre
Wilcoxon 0.0657 1 0.7977 1: Mujer
Según sexo, a los 35 meses los hombres registraron una sobrevida Global ,
tal como la SLE, también del 54% y las mujeres un 47%, valores cuya diferencia no
es significativa con respecto a sus proyecciones a 5 años que no superan el 45%
femenino registrado.
56
Gráfico 44
Probabilidad de Sobrevida Global según Etnia mapuche
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.4492 2 0.7988 0: Sin apellido mapuche 1: Un apellido mapuche
Wilcoxon 0.0806 2 0.9605 2: Ambos apellidos de origen mapuche
*NOTA: Los valores de la curva “origen 2” se fusionan con los de “origen 0”.
Los resultados según Etnia fueron más favorables para aquellos que no
tenían apellidos mapuches ó que presentaban ambos apellidos de esta etnia,
superando el 60% de probabilidad de sobrevida Global a los 35 meses. Distinto fue
lo presentado por la mezcla chileno-mapuche que registró un menor porcentaje y no
superó el 33%. Y las proyecciones a 5 años menos del 42%.
57
Gráfico 45
Probabilidad de Sobrevida Global según Procedencia
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.0533 1 0.8174 0: Urbano
Wilcoxon 0.0 1 1.0 1: Rural
Para la procedencia urbana las proyecciones de Sobrevida Global al tiempo
promedio de seguimiento fueron muy alentadoras alcanzando un 83% de
probabilidad, muy distinto al alcanzado por la población rural que no supero el 40%
de sobrevivir a esa fecha. A los 5 años la probabilidad de sobrevivir sin enfermedad
bajo a un 40% para el sector urbano y a un precario 20% para los pacientes
referidos de zonas rurales.
58
Gráfico 46
Probabilidad de Sobrevida Global según aparición del evento Neutropenia Febril
Test Estadístico g.l. Valor p Variables
Log-Rank 0.4168 1 0.5185 0: Sin Neutropenia Febril
Wilcoxon 0.0698 1 0.7917 1: Con Neutropenia Febril
Los pacientes que no presentaron eventos infecciosos de Neutropenia febril
muestran probabilidades de sobrevida del 60% en el tiempo promedio de
seguimiento analizado y quienes sí presentaron Neutropenia febril no superan el
34%. Las proyecciones a 5 años están dadas solo para quienes no presentaron el
evento y no supera el 40% de probabilidad de supervivencia.
59
DISCUSIÓN
El 100% de los pacientes adultos incluidos en este estudio fueron personas
hospitalizadas, que necesitaban recibir quimioterapia.
La muestra quedó compuesta por sólo 30 pacientes adultos diagnosticados
por Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). Claramente existen menos casos que en la
población infantil (CAMPBELL et al, 1999).
El rango de edad de los pacientes fue de 15 - 69 años y el promedio de edad,
alrededor de los 34 años, similar al estudio hecho por PUGA et al, en el Hospital del
Salvador en Santiago de Chile en 1998 y similar al descrito en países desarrollados
para esta patología. La media de edad fue de 34 años con desviación estándar de
17, siendo de 35 años para los hombres y de 32 años para las mujeres (p > 0.05).
En este estudio la mayoría de la muestra correspondió a la estirpe celular B y
no hubo registros de células precursoras del tipo T.
El número de pacientes y el tipo de células de LLA influyó en los resultados ya
que según la estadística internacional la distribución por sexo de la leucemia
linfoblástica aguda muestra un leve predominio del sexo masculino y tal tendencia
no se cumplió en este estudio ya que el número de hombres y mujeres
diagnosticados era el mismo según sexo, influenciado por el tamaño de muestra ya
que la población en estudio fue sólo de 30 pacientes.
El grupo étnico mapuche alcanza un 87.3% de la población indígena en el
país y se concentra mayoritariamente en la novena región con un 23% del 29.5%
total indígena en la zona, seguida por la región Metropolitana, Décima, Octava y
Primera (INE, Censo 2002).
Se registró un 43.3% de pacientes con origen mapuche del total de pacientes
tratados por LLA en el Hospital Hernán Henríquez.
Más del 60% de los pacientes tiene procedencia rural. La procedencia sin
considerar origen étnico fue similar entre pacientes urbanos y rurales con un 53.3%
y un 46.7% respectivamente.
En cuanto a los casos de cáncer previo Pagano L. et al en el 2000 propuso
que el tratamiento mutagénico previo a una predisposición biológica al cáncer podría
desempeñar un papel en la aparición de LLA en pacientes que han sufrido una
neoplasia y tratamiento genotóxico previo, sin embargo, no fue posible determinar en
60
este estudio si un cáncer previo condiciona un futuro diagnóstico de LLA en los
pacientes, ya que en la población estudiada los casos encontrados no alcanzaron un
7% con esta condición (2 pacientes) (Tabla 1).
La clasificación del subtipo de LLA se describe en los historiales clínicos tanto
en el mielograma como en el análisis del inmunofenotipo. En el mielograma se indica
un resultado que corresponde a las características morfológicas de las células en
cuestión y en el análisis de inmunofenotipo se determinan los marcadores
inmunológicos y bioquímicos de las mismas. En caso de existir diferencias en este
tipo de clasificación como ocurrió con los exámenes diagnóstico de los pacientes de
este estudio, el análisis que prima al determinar el diagnóstico es el del
Inmunofenotipo.
Las diferencias fueron notables, si tomamos como referente la estirpe B
común o L2 vemos que existe una marcada variación, desde un 30% informados
según morfología (Mielograma) a casi un 77% del mismo subtipo informado según
marcadores inmunológicos (Inmunofenotipo) (Gráfico 2 y 3).
Efectuar un diagnóstico adecuado es crucial debido a la diferencia de
pronóstico y tratamiento tanto para LLA y LMA, aunque en este caso lo que prima es
el pronóstico ya que no se realizan tratamientos diferenciados según el subtipo de
LLA (L1, L2 ó L3) en el Hospital Hernán Henríquez de Temuco.
Como el análisis inmunofenotípico es específico en el caso de las leucemias,
las diferencias registradas en el análisis de los subtipos de LLA informadas en los
mielogramas del Hospital Hernán Henríquez pudieron deberse a que las
características morfológicas en cuanto a cromatina nuclear, forma nuclear, nucleolo
y características específicas del citoplasma no son siempre objetivables y dependen
de la interpretación personal.
Se encontraron sólo células precursoras de estirpe B cuyo subtipo de LLA fue
el B común ó L2, que fue el más frecuente y presentado en las muestras de
pacientes tanto mapuches como no mapuches. No hubo leucemias de estirpe T.
En definitiva se reportó un mayor número de formas L2, que L1 y escaso
número de L3 tal como lo informado por GUTIERREZ et al en 1990. Las formas L2
tienen mejor pronóstico en cuanto a sobrevida que las formas L1 y L3. El peor
pronóstico pertenece a la forma celular L3 para la cual idealmente se debe utilizar un
61
tratamiento más agresivo. En el Hospital Regional de Temuco no existe
diferenciación en el tratamiento según el subtipo de LLA.
Tanto como en LLA infantil, los pacientes adultos con LLA están en peligro de
presentar complicaciones del sistema nervioso central (SNC) durante el curso de su
enfermedad. Esto es especialmente real para pacientes con inmunofenotipo L3
(KANTARJIAN HM, et al., 1988). Tal factor pronóstico se cumplió en este estudio ya
que el único caso de subtipo L3 registrada en la muestra también presentó
infiltración de blastos a nivel del SNC. Solo dos fueron los casos de infiltración a este
nivel en los 30 pacientes en estudio.
No hubo demoras en el inicio del tratamiento en el Hospital de Temuco pese a
que existieron algunos pacientes que casi alcanzaron dos días de retraso para
comenzar su tratamiento, sin embargo, estaban dentro del rango de 72 horas para
inicio de la quimioterapia según AUGE.
14 pacientes retrasaron su inicio del tratamiento de los 30 de la muestra, por
Trombocitopenia severa y Neutropenia Febril, alteraciones que deben ser
debidamente tratadas antes de comenzar la Inducción y están consideradas dentro
del protocolo. Las proyección de sobrevida de ellos no presentó mayor diferencia a
los 3 años por lo que la demora en el inicio del tratamiento no influye en la
sobrevida.
La mielosupresión es una consecuencia y complicación importante y prevista
tanto de la propia leucemia como de su tratamiento con quimioterapia lo cual quedó
reflejado en las nulas probabilidades de sobrevida a 5 años para el grupo que
presentó éstas complicaciones al principio de su tratamiento.
Es importante que los pacientes sean vigilados de cerca cuidadosamente
antes de comenzar y durante el tratamiento de Inducción para la remisión ya que los
resultados en este estudio registraron diferencias en las proyecciones de sobrevida
de ambos.
El procedimiento estándar para quienes presentaron Trombocitopenia con
demora promedio de 5.25 días (Gráfico 4) consistió en la aplicación de
concentración de plaquetas de 10.000/mm³. Sin embargo, las cantidades y
frecuencia de administración son determinadas estrictamente por cuan
pancitopénico se encuentre el paciente.
62
La demora por Neutropenia Febril se registró en un promedio de 8.5 días
(Gráfico 4) donde el primer esquema antibiótico utilizado fue la asociación de dos o
más antibióticos: cefalosporinas de tercera generación más un aminoglicósido (ej.-
Ceftriaxona ó Ceftazidima + Amikazina). Si el paciente no respondía bien se utilizaba
un segundo esquema antibiótico más agresivo el cual incluyó un glicopéptido y un
carbapenémico (ej.- Vancomicina + Meropenem), similar esquema al aplicado en el
Hospital del Salvador donde en primera instancia la terapia antibiótica con
ceftriaxona-amikacina, permite resolver un porcentaje importante de episodios de
Neutropenia Febril, racionalizando así el uso de antibióticos de última generación
(PUGA et al, 2003).
Resultado a Inducción
Para HOEZLER et al (1998) y LARSON et al (1995) a nivel Internacional los
regimenes actuales de inducción con múltiples fármacos resultan en tasas de
respuesta completa que van del 60% al 90%, tal rango se cumplió en los resultados
obtenidos en el Hospital Hernán Henríquez ya que casi el 67% de los pacientes
tratados presentó remisión completa (RC) (Gráfico 5), en el mismo rango estuvo el
resultado obtenido por GUTIERREZ et al , 1990 en su Informe Preliminar del
Protocolo Nacional de Drogas Antineoplásicas alcanzando un 76.7% y por PUGA et
al, en el Hospital del Salvador en 1998 con un 64.4% de RC.
La Remisión Completa en pacientes menores de 30 años (18 pacientes) fue
del 83.3% y su Muerte Precoz (MP) de un 16.7%, se trata de pacientes de bajo
riesgo según PANDA tuvieron mejores resultados a la Inducción pese a que no se
realiza diferenciación en los subtipos de LLA en el Hospital Hernán Henríquez al
momento de aplicar el tratamiento. Similares y mejores fueron los resultados para
PUGA et al en el Hospital del Salvador en 1998 donde existiendo diferenciación en
los pacientes al aplicar el tratamiento y su RC fue del 100% y Muerte Precoz (MP) un
0%. En el Hospital de Temuco los pacientes con edad superior a 30 años la RC fue
de un 41.7%, similar al 47% de RC para PUGA et al en 1998.
No hubo diferencia significativa en el resultado a la Inducción según el sexo
de los pacientes (Gráfico 11), esto pudo deberse a que la mayoría de los casos
correspondía a LLA común, subtipo L2 que incide con similar frecuencia en ambos
63
sexos. Tal variable pudo condicionar también los porcentajes de Remisión Completa
para hombres y mujeres en los pacientes.
De los 20 pacientes que presentaron Remisión Completa el 60% era no
mapuche y el 40% pertenecía a esta etnia, siendo estos porcentajes proporcionales
a la cantidad de ambas variables en la muestra total. La diferencia según etnia en la
RC no fue significativa y lo mismo ocurrió en los resultados según procedencia
(Tabla 6 y Gráfico13).
El 30% de los pacientes no presentó Neutropenia Febril (NF), el 60% sólo 1 a
2 eventos y el 10% 3 a 4 cuadros de este estado clínico. Según el grupo de edad
llama la atención el hecho de que los menores de 30 años presentaran un 83.3% de
NF y la mitad de los mayores de 30 años estuvieron en la misma condición. Por
sobre el 80% también estuvieron ubicadas las mujeres, etnia mapuche y pacientes
de procedencia rural como cuadros neutropénicos febriles. Se precisa estudiar más
sobre el comportamiento del recuento de neutrófilos en la etnia mapuche para
determinar si existe alguna influencia del origen étnico sobre el alto porcentaje de
neutropenias.
El tiempo que los pacientes estuvieron libres de enfermedad o en Remisión
Completa se mide desde el momento en que el paciente hace remisión hasta que
presenta una recaída. Este tipo de variable pudo medirse sólo en 11 pacientes
(55%) de los 20 que presentaron RC (9 de ellos sin recaída). El número promedio de
tiempo en que se pudo mantener a los pacientes en Remisión Completa hasta una
recaída fue de 14 meses, cercano a lo registrado en los Estados Unidos donde la
duración media de remisión para los que responden completamente es de
aproximadamente 15 meses. Buenos resultados si se considera que las estadísticas
americanas indican que se puede esperar que los pacientes sufran recaída después
de remisión luego de 1 año, considerando luego de este evento, sólo si el paciente
es menor de 55 años, un transplante medular (BORTIN et al, 1992).
Las recaídas se presentaron en un 55% de los pacientes y el 63.63% de ellas
ocurrió en la etapa de Mantención (Gráfico 24). Esto pudo deberse, entre otros
posibles factores, a que el cumplimiento en la ingesta de los medicamentos por parte
del paciente no fue la adecuada ya que se trata de una etapa ambulatoria y de
administración oral de la droga. Tal como se mencionó anteriormente el promedio
libre de enfermedad para los pacientes que presentaron este evento fue de 14
64
meses lo cual clasificaría a las recaídas según el protocolo de recaídas de PANDA
como Muy Precoces (antes de 18 meses). No hubo un análisis separado de las
recaídas pre y post tratamiento ya que se registró solo 1 paciente con recaída post
tratamiento lo cual inhabilita la posibilidad de analizar dicha variable.
La edad por sobre los 30 años sería un factor pronóstico de que ocurra
recaída, si bien la muestra era pequeña (5 pacientes) los pacientes con edad
superior a 30 años de éste estudio también recayeron en un porcentaje mayor, 60%
y en aquellos 15 pacientes menores de 30 años la recaída se presentó en un
53.34% lo cual corresponde a un porcentaje menor. Llama la atención que
prácticamente más de la mitad de los adultos tratados y que eran menores de 30
años, recayeron. En cuanto al sexo las recaídas se manifestaron de forma similar y
no hubo una variación significativa de acuerdo a esta variable. Lo mismo ocurrió con
los casos según etnia y procedencia ya que en todos los pacientes la mitad de la
muestra recayó. Esto pudo deberse a que en los análisis, al descartar los casos de
muerte precoz y fracaso al tratamiento, las muestras se hicieron bastante pequeñas,
sumado al que no hubo diferenciación en los tratamientos según el subtipo indicado
en los inmunofenotipos ya que de los 11 pacientes que recayeron 10 correspondían
al subtipo L2 con lo cual un tratamiento específico podría haber logrado mejores
resultados.
65
Análisis de Sobrevida
De los 30 casos estudiados y con un promedio de seguimiento de 35 meses,
el tiempo de análisis desde los años 2000 a 2006 con seguimiento hasta marzo del
2007 presentó un 70% de pacientes fallecidos al final del estudio y solo un 30% de
ellos estaban vivos para la fecha 31 de marzo del 2007.
Sobrevida Libre de Enfermedad (SLE)
Según la edad se presentó un resultado favorable al grupo más joven en el
tiempo promedio de seguimiento (3 años aprox.) donde existió una probabilidad de
sobrevida libre de enfermedad del 57% para pacientes menores de 30 años y solo
del 38% para pacientes mayores de 30 años. Las proyecciones a 5 años están por
debajo del 38%.
Según sexo, a los 35 meses ó tiempo promedio de seguimiento los hombres
registraron una sobrevida del 54% y las mujeres un 45%, valores cuya diferencia no
es significativa con respecto a las proyecciones a los 5 años que no superan el 45%
femenino registrado.
Los resultados según etnia fueron más favorables para aquellos que no tenían
apellidos mapuches ó que presentaban ambos apellidos de esta etnia, alcanzando
ambos cerca del 60% de probabilidad de sobrevida libre de enfermedad a los 35
meses, distinto fue el menor porcentaje registrado por la mezcla chileno-mapuche
que no superó el 33%.
Para la procedencia urbana las proyecciones de sobrevida al tiempo promedio
de seguimiento fueron muy buenas alcanzando un 80% de probabilidad, muy distinto
al alcanzado por la población rural que no supero el 40% de sobrevivir a esa fecha.
A los 5 años la probabilidad de sobrevivir sin enfermedad estuvo bajo un 40% para
el sector urbano y a un precario 18% para los pacientes referidos de zonas rurales.
Tal diferencia puede deberse a que existe una etapa del tratamiento
quimioterapéutico que es oral y ambulatoria donde podríamos inferir que los
pacientes de procedencia urbana se adhieren más al cumplimiento del tratamiento.
Los pacientes que no presentaron eventos infecciosos de Neutropenia Febril
grafican proyecciones de sobrevida que alcanzan el 60% de probabilidad de estar
66
vivos a la fecha promedio de seguimiento y quienes si presentaron Neutropenia febril
no superan el 33%. Las proyecciones a 5 años están dadas solo para quienes no
presentaron el cuadro infeccioso y no supera el 40% de probabilidad de
supervivencia.
Sobrevida Global (SG)
La diferencia con respecto a los resultados encontrados para SLE es mínima
lo cual en la práctica se debe a que pocas veces la recuperación fue óptima después
de que el paciente presentó recaída y hubo un considerable grupo de casos que
fallecieron al poco tiempo de presentar esta condición.
Analizados ambos grupos etarios (< 30 años y > 30 años) los resultados
indican que los pacientes más jóvenes tienen alrededor del 60% de probabilidad de
estar vivos a los 35 meses (tiempo promedio de seguimiento de este estudio) y para
aquellos que superan los 30 años menos del 40%. Sus proyecciones a 5 años en
ambos casos están por debajo del 40%.
Según sexo, a los 35 meses los hombres registraron una sobrevida Global
también del 54% y las mujeres un 47%, valores cuya diferencia no es significativa
con respecto a la SLE y sus proyecciones a 5 años no superan el 45% femenino
registrado.
Los resultados según etnia fueron más favorables para aquellos que no tenían
apellidos mapuches ó que presentaban ambos apellidos de esta etnia, superando el
60% de probabilidad de sobrevida Global a los 35 meses, distinto fue el menor
porcentaje registrado por la mezcla chileno-mapuche que no superó el 33%. Y las
proyecciones a 5 años fueron menores al 42%.
Para la procedencia urbana las proyecciones de Sobrevida Global al tiempo
promedio de seguimiento fueron mejores alcanzando un 83% de probabilidad, muy
distinto al alcanzado por la población rural que no supero el 40% de sobrevivir a esa
fecha. A los 5 años la probabilidad de sobrevivir sin enfermedad bajó a un 40% para
el sector urbano y a un precario 20% para los pacientes referidos de zonas rurales
(Gráficos 39 y 45).
Los pacientes que no presentaron eventos infecciosos de Neutropenia febril
muestran probabilidades de sobrevida del 60% en el tiempo promedio de
67
seguimiento analizado y quienes sí presentaron Neutropenia febril no superan el
34%. Las proyecciones a 5 años están dadas solo para quienes no presentaron el
cuadro infeccioso y no supera el 40% de probabilidad de supervivencia.
Para todas las variables analizadas el resultado de probabilidad de sobrevida
tanto Libre de Enfermedad como Global a los 3 años de seguimiento en este
estudio, no presenta variaciones significativas entre ellas, esto debido a que la
magnitud de tiempo registrada luego de que los pacientes presentaron recaídas fue
mínima en prácticamente todos los casos. Para estudios estadounidenses de
GAYNOR et al, 1988 y LARSON et al, 1995 puede esperarse que aproximadamente
el 35% a 40% de los adultos con LLA sobrevivan 2 años con quimioterapia intensiva
de combinación de Inducción y atención eficaz de apoyo durante la terapia de
inducción. Los pacientes de Temuco alcanzaron un porcentaje del 60% y 40%
indicando que en el Servicio de Salud Araucanía Sur están incluso por sobre los
resultados norteamericanos si tomamos en cuenta el tiempo de seguimiento superior
a los 2 años en USA.
Factores como la etnia podrían considerarse influyentes pero más bien para la
mezcla chileno-mapuche que presentó malas proyecciones con respecto a su
sobrevida (33%).
El grupo etario menor de 30 años, la procedencia urbana, la etnia mapuche
(ambos apellidos) y pacientes sin apellidos mapuches estuvieron en el 60% y más
de probabilidades de sobrevida a los 35 meses de seguimiento del estudio en
Temuco, lo cual indica resultados superiores a los encontrados por GUTIERREZ et
al 1990, donde fue también de un 60% de probabilidades pero sólo a los 22 meses
de Sobrevida Global.
Según los recursos utilizados en el establecimiento de Temuco, llámese
mejoramiento en cuanto al aislamiento de los pacientes inmunodeprimidos por la
quimioterapia y tipo de medicamentos utilizados, podemos deducir que los
resultados son buenos, especulando además, posibles mejores resultados al utilizar
medicamentos de marca ya que los que actualmente se utilizan son medicamentos
genéricos los cuales son copias de aquellos originales e innovadores que realmente
garantizan una buena biodisponibilidad, eficacia y seguridad para el paciente.
Queda demostrado que el tratamiento PANDA implementado en el Hospital
Hernán Henríquez Aravena entrega buenos resultados en comparación a los
68
promedios y porcentajes registrados en estudios estadounidenses como también de
otros hospitales a nivel nacional. Variables determinantes en esto pueden ser el
buen manejo profesional de los pacientes diagnosticados, el tratamiento de soporte
adecuado al momento de la Inducción, técnicas de aislamiento óptimas y el tipo de
población de la zona estudiada, si bien la mezcla chileno-mapuche no obtuvo
buenos resultados en sus proyecciones de sobrevida, aquellos que son netamente
mapuches demostraron un comportamiento favorable (sobre el 50%) al momento
de caracterizar sus proyecciones de sobrevida en el estudio.
69
CONCLUSIÓN
La serie de pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda LLA estudiados en el
Hospital de Temuco presentó una relación 1:1 respecto al sexo y una edad promedio
de 35 años. Prácticamente la mitad de la muestra era de origen mapuche y referido
de sectores rurales.
Respecto a las características clínicas de los pacientes al momento de iniciar
su tratamiento hubo casos de complicaciones del tipo Trombocitopenia y
Neutropenia Febril que provocaron retraso en el comienzo de la terapia,
complicaciones que son contempladas en el mismo protocolo de tratamiento por lo
que no se consideró como demora y no afectó las proyecciones de sobrevida para
quienes fueron diagnosticados con éste tipo de complicaciones.
El subtipo de LLA más frecuente en la muestra total fue el de células B común
ó L2 (77%) cuyo pronóstico es mejor que los subtipos L1 y L3.
No hubo hallazgos de estirpe celular T.
Más de la mitad de los pacientes (67%) presentó Remisión Completa RC
terminada la Inducción y los pacientes menores de 30 años marcaron el índice más
alto de ésta respuesta (83%).
El 70% de los pacientes presentó neutropenias febriles durante el tratamiento.
La baja de neutrófilos manifestada durante el tratamiento estuvo por sobre un 80%
en pacientes mujeres, pacientes rurales y de etnia mapuche, lo cual pudo afectar las
probabilidades de sobrevida y proyecciones a 5 años.
14 meses fue el Tiempo de Remisión Completa o tiempo en que el paciente
estuvo libre de enfermedad hasta presentar recaída o muerte por la misma causa.
Solo se analizaron Recaídas Intra-tratamiento las cuales ocurrieron en el 50%
de los pacientes que lograron Remisión Completa y más de la mitad ocurrió en la
etapa de Mantención del tratamiento (63,63%), etapa que se basa en la
administración de la droga vía oral y generalmente ambulatoria.
Hubo solo un paciente que recayó post-tratamiento (5%)
Se determinó que no existe influencia del sexo, etnia y procedencia en la
presentación de recaídas por parte de los pacientes.
Las probabilidades de sobrevida son mejores para pacientes jóvenes
(menores de 30 años) y no existe diferencia significativa en cuanto al sexo.
70
La mezcla chileno-mapuche en este estudio no presenta buenos resultados a
las proyecciones de sobrevida, a diferencia de quienes son mapuches o no
mapuches ya que están por sobre el 50% al tiempo promedio de seguimiento.
El origen urbano presentó mejores proyecciones de sobrevida (sobre el 80%).
No hubo variaciones significativas al medir la Sobrevida Libre de Enfermedad
y Global en los pacientes tratados en el Hospital Hernán Henríquez de Temuco. El
porcentaje alcanzado a los 3 años fue del 60%, éste último valor para aquellos
pacientes menores de 30 años.
71
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Barcelona, España.
76
Anexo Nº 1
HOSPITAL DR. HERNÁN HENRÍQUEZ ARAVENA - TEMUCO
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) EN ADULTOS
N° REGISTRO
N° FICHA (HC)
I IDENTIFICACIÓN PACIENTE
APELLIDO PATERNO APELLIDO MATERNO NOMBRES
SEXO M □ F □ EDAD _______años
ORIGEN ETNICO 0□ 1□ 2□ PROCEDENCIA R □ U □
II ANTECEDENTES CANCER PREVIO
SI □ NO □ CUAL
TRATAMIENTO
CX □ FECHA
QT □ FECHA
RT □ FECHA
III DIAGNÓSTICO LLA
FECHA DIAGNOSTICO
COMPROMISO SNC SI □ NO □ CUAL
EXTRAMEDULAR SI □ NO □ CUAL
IV TRATAMIENTO SEGÚN PROTOCOLO PANDA
FECHA INICIO TRATAMIENTO
FECHA TERMINO TRATAMIENTO
V RESULTADO INDUCCIÓN
REMISION COMPLETA □ FECHA
REMISION PARCIAL □
FRACASO □
MORTALIDAD PRECOZ □
77
VI COMPLICACIONES AL TRATAMIENTO
VI.I Neutropenia Febril N°
1
2
3
4
Total
VI.III Recaidas
Intra-Tratamiento Etapa:
FECHA 1ª RECAIDA TRC meses
MEDULAR □
EXTRAMEDULAR □ CUAL
FECHA 2ª RECAIDA TRC meses
MEDULAR □
EXTRAMEDULAR □ CUAL
Post-Tratamiento
FECHA 1ª RECAIDA TRC meses
MEDULAR □
EXTRAMEDULAR □ CUAL
FECHA 2ª RECAIDA TRC meses
MEDULAR □
EXTRAMEDULAR □ CUAL
SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD _______meses
VII ESTADO DEL PACIENTE
VIVO REMISION COMPLETA □
VIVO CON ENFERMEDAD □
VIVO EN 2ª REMISION □
ABANDONO □
MUERTO □ FECHA
SOBREVIDA GLOBAL _______meses
78
SIMBOLOGÍA
DATOS PACIENTE
HC: Historial Clínico S/R: SIN REGISTRO
Sexo: Origen étnico: Procedencia:
0: Masculino 0: Ningun apellido mapuche 0: Rural
1: Femenino 1: Un apellido mapuche 1: Urbano
2: Ambos apellidos mapuches
Cancer Previo 0: SI 1: NO Tratamiento cáncer previo: 1: testicular Cirugía/Quimioterapia/Radioterapia
2: cérvico uterino 0: SI 1: NO
DIAGNÓSTICO LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Tipificación
Según morfología FAB ( grupo de expertos Franco-Americo-Británico)
1:L1 2:L2 3:L3 0: SIN REGISTRO
Según Inmunofenotipo IF(expresión de marcadores) linaje B y T
1: L1: pro-B 0: SIN REGISTRO
2: L2: B comun
3: L3: B madura * pacientes presentan solo linaje del tipo B
Compromiso SNC y Extramedular 0: SI 1: NO
DEMORA EN INICIO DEL TRATAMIENTO
0: Sin demora
1: Trombocitopenia (paciente es transfundido)
2: Infección (Neutropenia Febril)
3: Otros
RESULTADO INDUCCIÓN
0: RC: Remisión Completa
1: RP: Remisión Parcial
2: F: Fracaso
3: MP: Muerte Precoz
Recaídas IT: Intra-tratamiento
Recaídas PT: Post-tratamiento
ETAPAS RECAÍDA
0: Post-Tratamiento
1: Protocolo M
2: Protocolo II Fase 1
3: Mantención
TRC: Tiempo de Remision Completa (m) : meses
SLE: Sobrevida Libre de Enfermedad
ESTADO DEL PACIENTE
1: Muerto
2: Vivo
SG: Sobrevida Global
79
Anexo N°2
PROTOCOLO PANDA
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
I. Epidemiología: Constituyen el 10% de todas las neoplasias.
En adultos la leucemia mieloblástica constituye 80% de las leucemias agudas,
mientras que la leucemia linfoblástica constituye solo el 20%. En niños la
relación es inversa.
Mortalidad elevada. Sobrevida de Leucemia linfoblástica 35%-40% a 2 años y
en mieloblástica 20%, excepto la variedad promielocítica, que cura en 80%.
Edad: promedio 30 años en LLA y > 55 años en LMA.
La etiopatogenia se desconoce.
ALGORITMO DE SOSPECHA-DERIVACION DE LEUCEMIAS
II. Criterios de ingreso al Protocolo:
• Certificación diagnóstica con hemograma, mielograma e inmunofenotipo
por citometría de flujo.
• Edad y estado general compatibles para tratamiento oncológico agresivo.
• Evaluación odontológica.
• Pacientes mayores de 65 años serán evaluados individualmente.
NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO
IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS
NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO-INTERNISTA
Sospecha fundada
CENTRO PANDA
Descarta
80
III. Criterios de Exclusión:
• LLA B (tratamiento según protocolo aparte).
• Insuficiencia renal crónica en etapa terminal.
• Insuficiencia hepática severa.
Todo paciente debe ser tratado en una Unidad de Aislamiento para pacientes
inmunosuprimidos. Antes de iniciar la terapia se deberá colocar catéter venoso
central tipo Hickmann o subcutáneo y mantener por un máximo de 3 meses. Si no lo
permite la situación del paciente, diferir hasta estabilización u obtención de la
remisión.
IV. Estudio inicial:
• Examen físico completo
• Hemograma con recuento de plaquetas
• Mielograma o biopsia de médula ósea con estudio citoquímico para
peroxidasa, fosfatasas ácidas y esterasas.
• Inmunofenotipo por citometría de flujo
• Cariograma (estudio citogenético).
• Estudio de hemostásis: tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina,
fibrinógeno, productos de degradación del fibrinógeno y fibrina.
• Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática.
• Radiografía de tórax AP y lateral.
• Fondo de ojo.
• Estudio de líquido cefalorraquídeo.
• Si el paciente ingresa febril: estudio microbiológico de sangre y de
cualquier lesión.
• Exámenes específicos según el caso.
• Evaluación odontológica.
81
V. Tratamiento:
Protocolo I
Quimioterapia Intratecal
Administración
Secuencia
Medicamento
Dosis
Día(s)
Suero/volumen
Vía y tiempo administración
Observaciones
Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar).
1 Metotrexato, solución
Intratecal
15 mg 1,43,57
IT, no mezclar
2 Betametasona 4 mg 1,43,57 IT, no mezclar
3 Citarabina solución
Intratecal
50 mg 1,43,57
No exceder
6 cc total
de S.F. IT, no mezclar
* efectuar citología LCR en cada dosis de quimioterapia Intratecal.
Fase 1 Administración
Orden
Administración
Medicamento
Dosis
Día(s)
Smna
Suero/
volumen
Vía y tiempo
administración
Observaciones
0 Bloqueadores de
Los receptores 5-
Hidroxitriptamine
(5-HT3)
Dosis recomendada
1 al 3
S.F.
50 ml
30 minutos previo
sin corticoides 0
1 Prednisona
Ranitidina
60 mg/m²/día
30 mg/m²/día
15 mg/m²/día
7.5 mg/m²/día
150 mg c/12 horas
1 al 28
29 al 31
32 al 34
35 al 36
Día 1 al 36
1ª a 6ª
1ª a 6ª
______
VO
2 Vincristina 1.4 mg/m²/día
(máx. 2 mg)
8, 15,
22,29
2, 3, 4, 5 S.F.
50-100 ml
EV, 20-30 min
Protecc. Luz
VESICANTE
3 Daunorrubicina 40 mg/m²/día
8, 15,
22,29
2, 3, 4, 5 SG 5% o
S.F. 250 ml
EV, 60 min
Proteger Luz
VESICANTE
5 L-asparaginasa* 10.000 UI 23, 25, 29
31, 33, 36
38, 40
4, 5, 6
7 y 8
S.F.
Ma. 2 ml ó
SF 100 ml
Vía IM. Rotar sitio
De punción
Vía IV
*efectuar prueba de sensibilidad antes de la primera dosis.
82
• En caso de reacción anafiláctica a Asparaginasa E.Coli (Medac) utilizar como
alternativa Erwinasa.
• Se considera buen respondedor a la Prednisona, si la blastemia (recuento
absoluto de blastos en sangre periférica) es < 1.000 x mm³, el día 8 de la
quimioterapia del protocolo I. Este antecedente es de importancia pronóstica.
Fase 2
Administración
Secuencia
Medicamentos
Dosis
Día Smna
Suero/
volumen
Vía y tiempo administración
Observaciones
0 6-Mercaptopurina* 60 mg/m²/día 43 al 78 8,9 y 10 ___ Oral
1
Bloqueadores de
Los receptores 5-
Hidroxitriptamine
(5-HT3)
Dosis
recomendada
43 y 71
50 al 53
57 al 60
64 al 67
71 al 74
SF
50 ml
30 minutos previo
sin corticoides
2
Ciclofosfamida
1.000
mg/m²/día
43 y 71
8 y 10
SF ó
SG 5%
500 ml
EV 60 min.
3
Citarabina*
75 mg/m²/día
50 al 53
57 al 60
64 al 67
71 al 74
8, 9 y 10
SG 5%
100-250 ml
EV 60 min.
4 Cotrimoxazol forte 1 comprimido 3 veces por semana (Lunes-Miércoles-Viernes)
Desde día 21 hasta terminar la mantención.
• Ajuste de dosis: Si leucocitos < 500 xmm³, RAN < 200 xmm³ y plaquetas <
50.000 xmm³:
• CITARABINA semanal: postergar el inicio de los ciclos en una semana
• MERCAPTOPURINA: reducir la dosis a 50%
Si a la semana siguiente: Leucocitos > 1000 xmm³, RAN < 400 xmm³ y plaquetas <
50.000 xmm³, se indican las próximas 4 dosis de Citarabina e igual dosis de
mercaptopurina.
• Profilaxis de pneumocistis carinii
Cotrimoxazol forte 1 comprimido 3 veces por semana (Lunes, Miércoles, Viernes),
desde día 21 hasta terminar la mantención.
• Mielogramas: día 1 y 37
83
Protocolo M
Se inicia 2 semanas después de finalizado el Protocolo I.
Requisitos:
Leucocitos > = 1500* xmm³, RAN > 500 xmm³, Plaquetas > 50.000* xmm³.
Ausencia de infección, estudio metabólico y función renal compatibles.
Hidratación previa: Solución glucosalina isotónica 3000 cc/24 hrs + Bicarbonato de
Sodio 7 ampollas x litro + 1 gr. Cloruro de potasio/L a 125 cc/hr, 12 horas antes de la
infusión del MTX y mantenerla hasta 48 hrs. de terminada la infusión.
Asegurar pH urinario > 7.5 antes de iniciar el MTX.
Administración
Orden
Administración
Medicamentos
Dosis
Día(s) Smna
Suero/
volumen
Vía y tiempo administración
Observaciones
1 Mercaptopurina 25 mg/m²/día 1 al 57 1ª a 8ª ----- Oral, 1 hora antes o 2 hrs
Después de las comidas
0
Bloqueadores de
Los receptores 5-
Hidroxitriptamine
(5-HT3)
Dosis
recomendada
1 al 3
SF 50 ml
30 min. previo sin corticoides
1
Metotrexato
1 gr/m²/día
1/10 dosis MTX
9/10 dosis de MTX
8, 22,
36, 50
1, 3, 5, 7
SF
100 ml
SF ó
S. Glucosalino
1000 ml
EV, 30 min.
EV, infusión de 23:30 hrs.
Proteger de la luz irritante
2
Leucovorina**
15 ó 30 mg/m²
según esquema
10, 24,
38, 52
1, 3, 5, 7
SG 5%
100 ml
VO ó EV, en 60 min
Según esquema expuesto a
continuación
** La dosis de Leucovorina también se puede calcular de acuerdo al clearance de
creatinina:
Clearance calculado = 140 – edad x peso (0.8 x si es >) creatininemia x 72
CI: > de 100: 15 mg/m² a las 42, 48, 54 hrs de iniciado MTX
70 a 100: 15 mg/m² a las 42, 48, 54, 60 hrs de iniciado MTX
< de 70 : 30 mg/m² a las 42 hrs de iniciado el MTX y 15 mg/m² a las 48, 54, 60
hrs.
84
Quimioterapia Intratecal Administración
Secuencia
Medicamento
Dosis Día(s) Smna
Suero/volumen
Vía y tiempo administración
Observaciones
Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar).
1 Metotrexato
Solución Intratecal
15 mg 8, 22,
36, 50
1, 3,
5, 7
IT, no mezclar
2 Betametasona 4 mg 8, 22,
36, 50
1, 3,
5, 7
IT, no mezclar
3 Citarabina
Solución Intratecal
50 mg 8, 22,
36, 50
1, 3,
5, 7
No exceder
6 cc total
de S.F.
IT, no mezclar
Protocolo II
Se inicia 2 semanas después de terminado el Protocolo M.
Requisitos:
• < 5% de blastos en mielograma
• Leucocitos > 2500 xmm³, RAN > 1000 xmm³, plaquetas > 50.000 xmm³
• Ausencia de infección.
Fase 1 Administración
Orden
administración
medicamento
Dosis
Día(s)
Smna
Suero/
volumen
Vía y tiempo
administración
Observaciones
1
Prednisona
Ranitidina
60 mg/m²/día
30 mg/m²/día
15 mg/m²/día
7.5 mg/m²/día
150 mg c/12 horas
1 al 21
22 al 24
25 al 27
28 al 31
Día 1 al 31
1ª al 4ª
1ª al 4ª
______
VO
0
Bloqueadores de
Los receptores 5-
Hidroxitriptamine
(5-HT3)
Dosis
recomendada
8, 15,
22,29
2, 3, 4, 5
S.F.
50 ml
30 minutos previo
sin corticoides
1
Vincristina
1.4 mg/m²/día
(máx. 2 mg)
8, 15,
22,29
2, 3, 4, 5
S.F.
50-100 ml
EV, 20-30 min
Protecc. Luz
VESICANTE
2
Doxorrubicina
40 mg/m²/día
8, 15,
22,29
2, 3, 4, 5
SG 5% o
S.F. 250 ml
EV, 30 min
Proteger Luz
VESICANTE
3
L-asparaginasa*
10.000 UI/m²
8, 11,
15,18
2, 3, 4, 5
S.F.
Máx. 2 ml ó
SF 100 ml
Vía IM. Rotar sitio
De punción
Vía IV
*efectuar prueba de sensibilidad antes de la primera dosis.
85
Efectuar fibrinógeno y glicemia días 8 y 15 antes de usar L-asparaginasa
Nota: Si leucocitos < 500 ó RAN < 200 postergar dosis de Vincristina y Doxorrubicina
Fase 2
Requisitos:
Leucocitos > 2000 xmm³, RAN > 500 xmm³, plaquetas > 50.000 xmm³
Administración
Orden
administración
Medicamento
Dosis
Día
Smna
Suero/volumen
Vía y tiempo
administración
Observaciones
0
Bloqueadores de
Los receptores 5-
Hidroxitriptamine
(5-HT3)
Dosis
recomendada
8,15,
22,29
2,3,4,5
SF
50 ml
30 minutos previo sin
corticoides
1
Tioguanina
60 mg/m²/día
36 al 50
6,7,8
_____
VO
1 hora antes ó
2 horas después de las
comidas.
Beber al menos 2 lts
Agua/día
2
Ciclofosfamida
1000
mg/m²/día
36
6
SF ó SG 5%
500 ml
EV, 60 min.
4
Citarabina*
75 mg/m²/día
37 al 40
47 al 50
6,7
SF ó SG 5%
100-250 ml
EV, 60 min.
• Si leucocitos <5000 x mm², RAN <200 x mm² y plaquetas <50.000 x mm²,
• Citarabina se postergan las 4 dosis semanal, por una semana
• Tioguanina se reduce 50% dosis
• Si a la semana siguiente leucocitos > 1.000 x mm², RAN > 400 x mm² y
plaquetas > 5.000 x mm², se indican las proximas 4 dosis de Citarabina y
100% dosis de Tioguanina.
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Quimioterapia Intratecal Administración
Secuencia
Medicamento
Dosis Día(s) Smna
Suero/volumen
Vía y tiempo administración
Observaciones
Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar).
1 Metotrexato
Solución Intratecal
15 mg 36, 46 6,8
IT, no mezclar
2 Betametasona 4 mg 36, 46 6,8 IT, no mezclar
3 Citarabina
Solución Intratecal
50 mg 36, 46 6,8
No exceder
6 cc total
de S.F. IT, no mezclar
Efectuar citología LCR en cada dosis de MTX Intratecal.
TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN
Se inicia 2 semanas después de terminado el protocolo II
Duración de la mantención: 18 meses
Administración
Secuencia
Medicamentos
Dosis Día
Vía y tiempo administración
Observaciones
0 Mercaptopurina* 50 mg/m²/día Todos los días VO 1 hora antes ó
2 horas después de las comidas.
1 Metotrexato* 20 mg/m²/día 1 día a la semana VO 1 hora antes ó
2 horas después de las comidas.
*ajustar dosis de acuerdo al hemograma quincenal o mensual:
i. leucocitos <1000/µI suspender
ii. 1000 – 2000/µI dar 50%
iii. 2000 – 3000/µI dar 100%
• Suspender si transaminasas están 10 veces mayor al valor normal
• (control pruebas hepáticas cada 3 meses) y/o hay signos de hepatitis o
insuficiencia hepática
• Evitar exposición a la luz solar.
Duración de la mantención: 18 meses
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TRATAMIENTO DE SOPORTE
1. Transfusión de hemoderivados:
Plaquetas con recuentos < 10.000/ µI o con Sangramiento activo o inminencia
de éste.
• Glóbulos rojos: con hemoglobina < 8g/dl
2. Profilaxis ante hiperleucocitosis > 100.000/µI
• Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc en 24 horas + 7 amp
bicarbonato sodio por litro
• Alopurinol 200mg c/8 horas oral
• Evitar transfundir glóbulos rojos
• Iniciar tratamiento con prednisona de inmediato, según Protocolo I.
3. Síndrome de lísis tumoral
• Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc en 24 horas + 7 amp
bicarbonato de sodio por litro.
• Mantener pH urinario entre 7.5 y 8
• Furosemida ev, si diuresis < 1000 cc en 8 horas
• Alopurinol 200 mg cada 8 horas oral.
• Si ya se ha producido, intentar aporte de volumen y diuréticos en la
forma descrita, pero pensar precozmente en diálisis.
4. Coagulopatía por L-asparaginasa
• Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante
la sospecha, estudio de coagulación completo y uso de plasma fresco
o factores deficitarios.
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5. Toxicidad hepática y pancreatitis por L- asparaginasa
• Control semanal de función hepática y enzimas pancreáticas.
• Si se detecta elevación de enzimas y deterioro progresivo se debera
suspender la dosis siguiente de L-asparaginasa y evaluar para
próximas dosis hasta normalización o tendencia a valores cercanos al
basal
• Si se produce una pancreatitis, tratar como cualquier pancreatitis
aguda.
6. Cuidado de mucosas
• Educación permanente
• Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o
antisépticos orales después de cada alimentación, y muy en especial al
despertar y antes de dormir.
• Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías
• Colutorios con soluciones antimicóticas no absorbibles, como nistatina
500.000 U cada 6 horas, especialmente en presencia de mucositis.
• Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso
de líquido, luego tomarlos con abundante líquido.
7. Profilaxis de íleo intestinal, evitar estreñimiento
• Informar y educar al respecto
• Debe mantenerse el transito intestinal diario par a evitar la proliferación
de agentes bacterianos. Aumentar el consumo de líquidos cocidos
orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el
peristaltismo (cisaprida, metoclopramida) y evacuantes del tipo
mucílagos o jaleas.
• Utilizar vaselina líquida en casos muy necesarios y evitar laxantes.
• Los enemas están formalmente contraindicados.
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8. Tratamiento de las infecciones
Indispensable mantención de aislamiento protector. Personal de enfermería
capacitado. Tratamiento descrito para tratar neutropenia febril.
9. Cálculo de Sobrevida
Sobrevida libre de evento (SLE) en los pacientes que logran remisión
completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte por otra
causa no relacionada a la leucemia.
Sobrevida Global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por
cualquier causa.
VI. Seguimiento
• Durante el primer año control cada dos meses con hemograma.
Enfatizar consulta inmediata en caso necesario.
• Desde el segundo al quinto año, control cada tres meses con
hemograma.
Encargados Protocolo
Dr. Jorge Gutiérrez, Protocolo PANDA, 1988-1992
Dra. M. Elena Cabrera, Dr. Hernán García, Dra. Carmen Cao, Dr. Guido Osorio, Prtocolo PANDA 1996-1999
Dra. Lucía Bronfman, Jefe Oncología, Hospital San Juan de Dios, 2000.-