el proyecto last y los nuevos marcadores moleculares en la patologÍa por hpv del tracto genital...
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EL PROYECTO LASTy los nuevos marcadores
moleculares en la patología por HPV del TGI
GMV
Dr. Luis SerranoUnidad de Patología del TGI
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LAST PROJECTLAST
owernogenitalquamouserminology
Normalización de la terminología de las
neoplasias asociadas a HPV
Darragh T, Wilbur D et al: The LAST Consensus Conference, San Francisco, March 2012
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“The beginning of wisdom is to call things by their proper
name”
Confucio
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OBJETIVOSComprender las nuevas terminologías revisadas de las lesiones causadas por HPV en todas las localizaciones del tracto genital inferior (cérvix, vulva, vagina, pene, escroto, cana anal y periano)
Comprender cómo se pueden usar los nuevos biomarcadores para mejorar la consistencia y exactitud del diagnóstico de la terminología revisada.
Definir la utilidad de dichos biomarcadores en el diagnóstico de las lesiones por HPV de las localizaciones mencionadas
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¿Porqué Bethesda?
Terminología Común A Nivel Mundial
Aplicación de Últimos Conocimientos sobre HPV
Ajuste a la Realidad y Necesidad Clínica
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LAST PROJECTPanel Multidiscipinario de más de 50 expertos
y líderes de opinión en sus respectivas disciplinas
Especialistas en citología y patología ginecológica, dermatológica y digestiva
Clínicos especialistas en Dermatología, Ginecología y Oncología ginecológica, Cirugía, Oncología, Medicina Interna, Enfermedades Infecciosas, Epidemiología y
Salud Pública
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LAST PROJECTTeresa Darragh & David Wilbur
WG1: Revisión Histórica
WG2: Lesiones Intraepiteliales
WG3: SISCC
WG4: Biomarcadores
WG5: Implicaciones e implementación
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Premisas de Base1. Todas las neoplasias escamosas por HPV tienen un
comportamiento biológico único
2. Nuestro objetivo es diagnosticar el estado biológico real de la enfermedad, o sea, el riesgo de cáncer.
3. Cada muestra es sólo una representación estadística del riesgo y cuantas más muestras y más datos se analicen, más nos acercamos a la determinación del riesgo real.
4. El término “-IN-2” es como el ASCUS: una entidad etérea y pobremente definida
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Premisas de BasePODEMOS MEJORAR LA SENSIBILIDAD
DIAGNÓSTICA MEDIANTE:
2 El empleo de marcadores moleculares
1. La limitación del número de graduaciones: Bajo y Alto Grado.
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Premisas Consideradas Falsas
1. La biopsia es una representación perfecta del proceso y contiene todo lo que debemos saber para el manejo del mismo.
2. Todos los patólogos dan el mismo diagnóstico cuando ven la misma biopsia.
3. El “-IN-2” es una categoría biológica y clínica perfectamente definida.
4. La variación interobservador es algo que puede solucionarse mediante el entrenamiento y las consignas de interpretación
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Pero, ¿tiene el HPV un mismo comportamiento biológico siempre?
Condiloma Perianal. Varón.
Condiloma Cervical. Mujer.
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Pero, ¿tiene el HPV un mismo comportamiento biológico siempre?
PEIN3. Varón.
VIN. Mujer.
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-IN2El “-IN2” es escasamente reproducible
ALTS:Sólo un 46% de los CIN2 se confirmaron como tales
Un 27% pasaron a CIN3
Un 27% pasaron a CIN1 o Negativos
Tiene la peor variabilidad interobservador de todos los diagnósticos (Kappa<0.20)
Robertson AJ et al: J Clin Pathol 1989
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¿QUÉ ES EL CIN2?
¿UN ESTADIO BIOLOGICO BIEN DEFINIDO?
¿UN CIN1 CON MAL ASPECTO?¿UN CIN3 NO TAN FEO?¿EL ASCUS DEL CIN?
¿EL REFLEJO DE UNA BIOPSIA INCOMPLETA?
¿2/3 DE UN HSIL O 1/3 MÁS QUE UN LSIL?
¿UNA ESPECIE DE RED DE SEGURIDAD PARA CLÍNICO Y PATÓLOGO?
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TODO ESTO ESTÁ MUY BIEN PERO…
¿QUÉ PENSAMOS LOS CLÍNICOS?
LLEVAMOS AÑOS USANDO UN SISTEMA DE DOS NIVELES EN CITOLOGÍA (BETHESDA)
DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICO, DE MANEJO, SIEMPRE HEMOS USADO UN
SISTEMA DE DOS NIVELES: SEGUIMIENTO O TRATAMIENTO.
PROBLEMA: HEMOS CONSIDERADO EL CIN2 COMO LESION DE ALTO GRADO, SUSCEPTIBLE DE SER TRATADA…
¿HEMOS ESTADO SOBRETRATANDO CASI 1/3+ DE LOS CIN 2?
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NOS APOYAMOS EN LA COLPOS/BX
PERO…PREDICE EXACTAMENTE EL RESULTADO DE UNA
CONIZACIÓN EN MENOS DEL 42%
La Bx subestima el cuadro en un 21% casos
1. Se subestima el CIN3 en un 43% de los casos2. Se subestima el CIN2+ en un 26% de los casos
CONCLUSIÓN: La colpos/bx no siempre resulta diagnóstica, pero por otro lado a veces resulta curativa.
La Bx sobreestima el proceso o lo extirpa completamente en el 36% casos
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• El complejo de proteínas pRB-E2F mantiene el control
sobre el ciclo celular.
• Cuando están unidas, la célula se mantiene en reposo y
no se divide.
Importancia clínica del biomarcador p16
Células del epitelio escamoso en reposo
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• Cuando pRB se separa de E2F se activa el ciclo celular, y por tanto comienza la
mitosis.
• Tras la división celular, se expresa p16 (a un nivel muy bajo indetectable por técnicas
IHQ), lo que facilita que se vuelvan a unir pRB y E2F y devuelven a la célula al estado
de reposo.
Importancia clínica del biomarcador p16
Células del epitelio escamoso en reposo
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• La oncoproteína viral E7 se une a pRB impidiendo a esta proteína
unirse a E2F y la célula queda en una situación permanente de
activación del ciclo celular.
• Se empieza a sobre-producir p16 para intentar parar el ciclo
celular pero E7 sigue impidiendo la union de E2F.
Importancia clínica del biomarcador p16
Células del epitelio escamoso en reposo
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Importancia clínica del biomarcador p16
Células del epitelio escamoso en reposo
La sobreexpresión de p16 puede ser usada como un biomarcador para detectar lesiones cervicales
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RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)
1. Cuando se plantea la duda diagnóstica entre proceso
precanceroso y procesos benignos que pueden remedarlo, como metaplasia inmadura, atrofia, cambios reparativos o cortes tangenciales de la muestra
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Metaplasia Inmadura de Células Transicionales
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RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)
2. Cuando el patólogo llega al diagnóstico de -IN 2, para clarificar la situación entre lesiones de bajo o
alto grado.
Una fuerte positividad en bloque de la tinción por P16 apunta hacia la posibilidad de lesión de alto grado, mientras que la negatividad apunta hacia
lesiones de bajo grado o no relacionadas con el HPV
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P16 positivo “en bloque”
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-IN2 ALTO GRAD
O
TINCIÓN P16
BAJO GRADO
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RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)
3. Cuando hay un desacuerdo entre dos patólogos a la hora de evaluar una biopsia del TGI
La tinción con P16 es un elemento más objetivo a la hora del diagnóstico de las lesiones precancerosas
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RECOMENDACIONES PARA EL USO DE BIOMARCADORES (P16)
4.Se desaconseja el uso rutinario de p16 en biopsias negativas, -
IN1 o –IN3
EXCEPTO:EN CASOS DE CIN1 CON CITOLOGIAS
PREVIAS DE ALTO RIESGO: ASC-H, ASCUS-HPV16, HSIL o AGC
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Diagnóstico Inicial: Normal
Diagnóstico Revisado: CIN III
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SISCCSUPERFICIALLY INVASIVE
SQUAMOUS CELL CARCINOMACARCINOMA DE CÉLULAS
ESCAMOSAS MINIMAMENTE INVASIVO
El término se aplica a tumores escamosos del TGI que pueden
ser tratados de manera conservadora con excisión
simple
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Adoptar esta nomenclatura basada en el pronóstico clínico tendría ventajas
indudables:
SISCC
1. Identificar pacientes susceptibles de recibir tratamiento conservador
2. Poder comparar los resultados del manejo de pacientes en el mismo estadío.
3. Eliminar confusiones al definir enfermedad minimamente invasiva (cómo ocurre por ejemplo con el concepto de ca
microinvasivo en cérvix con respecto a la clas. FIGO)
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Definición SISCCCérvix
Lesión no visible macrocopicamente, que invade no más de 3 mm en profundidad ni supera los 7 mm en extensión, con bordes
de excisión libres.
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Definición SISCCCanal Anal
Lesión que invade no más de 3 mm en profundidad ni supera los 7 mm en
extensión, con bordes de excisión libres.
Aún escasa experiencia en el manejo conservador de estos SISCC
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Definición SISCCVulva
Tumor que no supera los 2 cms en vulva o periné y que invade no más de 1 mm el
estroma
Es la actual definición T1a de AJCC i IA de FIGO
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Definición SISCCZona Perianal
(hasta 5 cms de la entrada anal)Lesión que invade no más de 3 mm en
profundidad ni supera los 7 mm en extensión, con bordes de excisión libres.
Aunque en la mujer debemos usar la definición de la vulva al ser, propiamente,
un tumo vulvar
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Definición SISCCPene
Lesión que sólo invade el conjuntivo subepitelial, no tiene ILV y no es del tipo escasamente diferenciado (grados 3-4)
Definición T1a de AJCC
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Definición SISCCVagina y Escroto
Dada la rareza de ambos tumores y la falta de datos concluyentes no se incluyeron en
este momento definiciones de SISCC en esas localizaciones.
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LAST PROJECTConclusiones1.Debemos usar una misma nomenclatura
con un mismo grupo de términos diagnósticos para todas las lesiones
preinvasivas del TGI inducidas por HPVLas entidades neoplásicas NO
relacionadas con el HPV deben tener su propia nomenclatura, como en el caso de
la vulva y el VIN diferenciado
COMPARTEN UNA BIOLOGÍA COMÚN
Cérvix
Vulva
Perianal
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LAST PROJECTConclusiones
2. Se recomienda una nomenclatura basada en dos niveles diagnósticos: bajo y alto grado, con el prefijo “-IN”
correspondienteUn sistema de dos niveles es más reproducible
El –IN2 es en realidad una mezcla de lesiones de bajo y alto grado
Se usa ya en múltiples instancias, desde la citología, hasta la última clasificación de
lesiones vulvares en las que sólo hay ya VIN y condiloma.
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LAST PROJECTConclusiones
3. Se recomienda el empleo de biomarcadores (p16) en los siguientes
casos:Duda diagnóstica entre lesión precursora y
proceso benignoTras diagnóstico de –IN2 para clarificar entre
bajo y alto grado.Desacuerdo entre dos patólogos
NO SE DEBE EMPLEAR EN –IN1 SALVO EN CASOS DE DISCREPANCIA CITO-HISTOLOGICA
CON CITOLOGÏA DE RIESGO.
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LAST PROJECTConclusiones
4. Se sigue trabajando en la unificación de la terminología SISCC para definir qué lesiones minimamente invasivas causadas por HPV pueden tratarse de manera conservadora a lo largo del
TGI
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“Thought corrupts language, but language can also corrupt
thought”
George Orwell, 1984
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Muchas Gracias
GMV
Dr. Luis SerranoUnidad de Patología del TGI