Dolor, Inflamación y Gota

TEMA 3

Prevalencia del Dolor

• Elevada prevalencia media

• En Europa uno de cada cinco adultos tiene dolor crónico

• Una de cada tres familias se ve afectada por dolor crónico

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Spain

UK

Ireland

France

Swirtzerland

Denmark

Israel

Germany

Holland

Sweden

Finland

Austria

Belgium

Italy

Poland

Norway

0 5 10 15 20 25 30

19%

Breivik et al. Europ J Pain 2005: Epub

• Dos de cada tres personas acuden al médico por dolor

• Presente en 80% de pacientes oncológicos

• El 16% de la población >16 años sufre patología reumática (80% de evolución crónica)

• Vivencia determinada por

– Intensidad del daño físico

– Estado psicológico del paciente (ansiedad, miedo, depresión...)

Escalera analgésica de la O.M.S.

AINE(AAS, paracetamol,

otros Aine)

OPIOIDE DÉBIL(codeína)

OPIOIDE POTENTE(morfina)

± ANALGÉSICO COADYUVANTE

± NO OPIOIDE

Antidepresivos Imipramina, amitriptilina, mianserina, doxepinaNeurolépticos Levopromacina, clorpromacina, haloperidolAnsiolíticos Clobazam, lorazepam, diazepam, clorazepatoAnticonvulsivantes Carbamazepina, gabapentina, difenilhidantoínaOtros

LESIÓN TISULAR

INFLAMACIÓN LOCAL

PERCEPCIÓN DEL DOLOR

• Suponen mas del 15% del gasto total del S.N.S.• Más del 20% de la población adulta ha tomado AINE durante al menos 1 mes.• La mayoría son medicamentos OTC (3 formulaciones entre los 10 fármacos OTC más consumidos)• Comparten las tres acciones que los definen (analgésica, antitérmica y antiinflamatoria) pero su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser diferente. • Su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser relativamente especifica.• Pocas diferencia entre v. oral o parenteral

Representan el 25% de toda la toxicidad por fármacos

Respuesta inflamatoria

FOSFOLÍPIDOS

ACIDO ARAQUIDÓNICO

PROSTACICLINAS TROMBOXANOS

PROSTAGLANDINAS LIPOXINAS

LEUCOTRIENOS

PLA2

COX LOX

CORTICOIDESAINES

Inflamación

+

• Sistema nervioso

• Células sanguíneas

• Sistema cardiovascular

• Sistema reproductor y endocrino

• Tracto gastrointestinal

• Riñón

Acido araquidónico

COX-1

(constitutiva)COX-2

(inducible)

EstómagoIntestinoRiñónPlaquetas

InflamaciónDolorFiebreProliferación celularnormal y patológica

Homeostasis Patofisiología

AINE

Acido araquidónico

COX-1

(constitutiva)COX-2

(inducible)

EstómagoIntestinoRiñónPlaquetas

InflamaciónDolorFiebreProliferación celularnormal y patológica

Homeostasis Patofisiología

COXIB

Clasificación• Derivados Acido Salicílico

- ASPIRINA, SALICILATO DE LISINA, DIFLUNISAL, OLSALAZINA, SULFASALAZINA

• Derivados Paraaminofenol

- PARACETAMOL

• Derivados Pirazolona o pirazólicos

-METAMIZOL O DIPIRONA, PROPIFENAZONA

• Derivados Ácidoc. Propiónico

-IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO, FLURBIPROFENO

• Derivados Ácido Acético

-INDOMETACINA, SULINDACO, KETOROLACO, DICLOFENACO, ACECLOFENACO

• Oxicams

-PIROXICAM, MELOXICAM

• Inhibidores selectivos COX-2 (Coxibs)

-CELECOXIB, ROFECOXIB

• El paracetamol tiene poca o ninguna acción antiinflamatoria

• Indometacina, ketorolaco y piroxican son los antiinflamatorios más potentes

• La aspirina tiene propiedades farmacológicas singulares

• Existen diferencias farmacocinéticas que justifican usos clínicos diferentes

• Diferencias importantes en toxicidad y tolerancia por el paciente

Actividad analgésica• De intensidad moderada o media (inferior a

opioides) pero sin alterar el sensorio o la percepción.• Útiles en dolores asociados a inflamación o daño

tisular • Dosis normales: dismenorreas, dolores articulares,

musculares, dentarios y cefaleas de diversa etiología

• Dosis más elevadas (o combinadas con opióides) eficaces en dolor postoperatorio y postraumático, ciertos cólicos y dolor cancerígeno en su primera etapa

Ventas en España de AINEMiles de Unidades en 2005

02468

101214161820

Ibup Diclo Aceclo Pirox Melox Naprox Keto Coxibs

Antiinflamatoria

• Se necesitan dosis más altas que las analgésicas (s/t en inflamación crónica)

• No hay tantas diferencias entre ellos como se piensa

• Mas eficaces en cuadros agudos que crónicos

Antitérmica

• Disminuyen la temperatura elevada sin afectar la normal.

• Reducen la producción de PGs (s/t PGE2) en el hipotálamo al inhibir la COX-2– ¿otros mecanismos responsables? (¿COX-3?; ¿existencia

de otros mediadores?)

La fiebre como mecanismo de alerta y defensa cumple una función adaptativa fisiológica y no debería ser

siempre objeto de tratamiento

Uricosúrica

• Inhiben el transporte del ácido úrico desde la luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial

• Solo es apreciable con algunos AINES (dosis elevadas de salicilato, fenilbutazona y sulfinpirazona)

• Además útiles en el tratamiento del ataque de gota por su acción analgésica y antiinflamatoria.

Aspirina y salicilatos (5-asa)• También empleado como antiagregante plaquetario,

prevención del cancer de colon, enfermedad de Alzheimer, reducción de la diarrea por radiación

• Inhibe la COX de forma irreversible

• Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)– Salicilismo (vértigo, disminución de la audición, vómitos y

nauseas)– Acidosis metabólica y respiratoria– Dosis bajas interfieren con la eliminación de acd. úrico y

pueden interaccionar con la medicación de la gota– Evitar consumo durante el ultimo trimestre del embarazo

Paracetamol (acetaminofeno)• Equiparable a los otros AINEs como analgésico y

antipirético, pero no tiene casi efecto antiinflamatorio y es menos eficaz en dolores de tipo inflamatorio – ¿Inhibidor de COX-3?- ¿inactivado en tejido inflamado?

• De elección en niños (Síndrome de Reye)

• Farmacocinética– Vida media de 2-4 h pero con dosis tóxicas puede aumentar

a 4-8 h por suturar los mecanismos de metabolización

• Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)– A dosis terapéuticas uno de los AINES más seguros– Dosis altas mantenidas relacionadas con daño renal – Dosis tóxica (2-3 veces la terapéutica) hepatotoxicidad seria

Derivados Pirazolona o pirazólicos • S/T analgésicos y antitérmicos.• Eficacia similar a AAS y morfina a dosis bajas.• Relaja algo la fibra lisa por lo que se emplea en

dolores de tipo cólico solo o asociado a espasmolíticos o anticolinérgicos.

• Menos gastrolesivo y riesgo de agranulocitosis bajo (aunque superior al de cualquier otros AINE). –Riesgo mayor en mujer y con la edad.

• Muy utilizados en asociación con otros fármacos

METAMIZOL, PROPIFENAZONA

Derivados Ac. Propiónico

• Eficacia moderada con poca incidencia de efectos adversos (s/t gastrointestinales).

• Interfieren con la acción antiagregante del AAS.• Se eliminan poco por leche (~ 1%), de elección para

madres lactando• Dispares químicamente y en su farmacocinética,

pero con una actuación farmacológica homogénea y un perfil similar de efectos adversos

IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO, FLURBIPROFENO

Derivados Acido Acético (I)

Fármacos con actividad analgésica, antitérmica y antiinflamatoria potente

• Indometacina– Muy potente (>20 veces aspirina)

– Especial tratamiento de procesos artríticos por su gran eficacia, pero muchos efectos adversos (30-35%, dosis -dependientes): digestivos, SNC

• Sulindaco– Potencia 50% de la Indometacina

– Menor toxicidad

Derivados Acido Acético (II)• Ketorolaco

–Gran componente analgésico además de antiinflamatorio• 30 mg (i.m.) eficacia comparable a 10 mg de

morfina, pero a diferencia de esta la acción analgésica apenas aumenta a dosis superiores

–No se debe utilizar de rutina como analgésico, solo cuando exista un gran dolor (cólico nefrítico) y/o tenga un importante componente inflamatorio, y siempre durante pocos días

–El más gastrolesivo

–Uno de los pocos AINE adecuados para administración parenteral y con vida media larga

Derivados Acido Acético (III)

• Diclofenaco y aceclofenaco–Es un COXIB–El diclofenaco a dosis habituales interfiere menos en

la agregación plaquetaria que la mayoría de los AINES y es uricosúrico• Se acumula en el liquido sinovial

– Interfiere menos con la acción antiagregante de la aspirina

–Amplio espectro: desde tratamiento agudo de la artritis reumatoide y artrosis hasta dolor agudo por procesos inflamatorios no reumáticos o la dismenorrea primaria

–Reacciones adversas similares a los derivados del ácido Propiónico

Inhibidores de la COX-2• Efectivos como antiartríticos y en el control del dolor de

la dismenorrea, o el posquirúrgico o dental• Menos toxicidad gastrointestinal (50-60% reducción),

SÍ dispepsia• No antiagregante plaquetario ni uricosúrico, pero

disminuyen (como los demás AINES) la filtración glomerular en ancianos

• Aumentan el riesgo de problemas cardiovasculares e incrementan la presión arterial cuando hay una función renal comprometida Ni por eficacia ni por precio esta justificado su uso en situaciones banales, en pacientes jóvenes o en los que

no tengan riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales

Ventas en España de AINEMiles de Unidades en 2005

02468

101214161820

Ibup Diclo Aceclo Pirox Melox Naprox Keto Coxibs

Lesiones digestivas por los Aine

Los AINE clásicos representan el 20-25% de todos los efectos adversos reportados por fármacos

Hazleman 1989; Wolfe et al 1986

RENAL• Reducción de la función renal (no en sujeto normal)• Retención hidrosalina (hiperpotasemía, hiperuricemia)• Empeoramiento función renal en pacientes renales, cardíacos o cirróticos • Disminución efectividad antihipertensivos y diuréticos• Consumo crónico: nefropatía analgésica

HIPERSENSIBILIDAD

Cruzada

• Reacciones de hipersensibilidad (1-2%, rinitis, edema angioneurótico, urticaria y asma (10%)• Alteraciones cutaneas (rash, fotosensivilidad, urticaria,...) son las segundas mas frecuentes s/t con ac. mefenámico y sulindaco

HEPÁTICO • Elevación transaminasas (15%)• Insuficiencia hepática fulminante (s/t coincidente con insf. Renal)

OTROS • Exacerbación de la HTA (26-50%), angina e insuficiencia cardíaca congestiva. (Disminución efectividad antihipertensivos y diuréticos)• Reacciones hematológicas (raras pero graves)• Hemorragias e interacción con anticoagulantes (actuación sobre las plaquetas)• SNC: cefalea, umbral convulsiones• Hiperventilación•Cierre ductus arterioso

Sindrome de Reye

• Cuadro de aparición rápida asociada al uso de aspirina en menores de 20 años con fiebre de origen viral.

• Cursa con encefalopatía, disfunción hepática e infiltración grasa del hígado y otros órganos.

• Origen y mecanismo desconocido pero aociado al uso de aspirina.

• Se debe utilizar paracetamol

Aumento de riesgo cardiovascular con los COXIBS

Embarazo y lactancia

No recomendados• Los niveles de Pg aumentan durante el

embarazo pero los AINE no son recomendados como tocolíticos por cerrar el ductus arterioso y dificultar la circulación uterina, sobre todo a partir de las 32 semanas.

• Pueden aumentar el riesgo de sangrados postparto.

FDA.- Seguridad de los AINE para el feto

Clasificación:A.- Ningún riesgo fetalB.- No riesgo fetal en experimentación animal, no en humanos pero con pocos estudiosC.- Alguna evidencia de riesgo fetal en experimientación animalD.- Alguna evidencia de riesgo fetal en humanosX.- Contraindicación por evidencias suficientes de riesgo fetal en humanos

Fármaco Embarazo

Aspirina D

CC

BA

A

A (1T), evitar despuésIndometacina

COX2Paracetamol

Ibuprofeno y otros AINE

Codeina

Aspirina infantil

Riesgo aumentado con AAS y AINE tomados en período cercano a gestación o

durante más de una semana

No con paracetamol

Baskin et al, 1976

Lesiones gastrointestinales por AINE

Normal 16 min tras AAS

Mortalidad asociada a AINEs“La epidemia silente”

Wolfe et al 1999

AINEsLeucemia

SIDAMieloma

Astma

Cáncer cérvix

Enf. Hodgkin

0

5.000

10.000

15.000

20.000

25.000n

*USA 1997 data

Mortalidad asociada a AINEs“La epidemia silente”

Wolfe et al 1999

AINELeucemia

SIDAMieloma

Astma

Cáncer cérvix

Enf. Hodgkin

0

5.000

10.000

15.000

20.000

25.000n

*USA 1997 data

Lesiones digestivas por los Aine

¿A quién gastroproteger?

El coste de gastroproteger a todos los tratados con AINE oscila entre 600.000-1.200.000 €

por episodio de hemorragia digestiva prevenido

Factores de riesgo de complicaciones

gastroduodenales tras AINEEdad (+ 65 años), severidad patología de base

5.6 (>70 años)

Antecedentes de enfermedad ulcerosa13.5 (complicada)

6.1 (No complicada)

Combinación de varios AINE (AAS) 9

Tipo de Aine 2.6 – 33*

Dosis altas de Aine 7

Combinación con corticoides, ISRS o antiacoagulantes

2.2, 3.6, 6.4

H. pyloriDDW 2006

La erradicación reduce el riesgo en paciente que comienzan tratamiento pero no en los que ya son consumidores crónicos

Edad (+ 65 años), severidad patología de base

5.6 (>70 años)

Antecedentes de enfermedad ulcerosa13.5 (complicada)

6.1 (No complicada)

Combinación de varios AINE (AAS) 9

Tipo de Aine 2.6 – 33*

Dosis altas de Aine 7

Combinación con corticoides, ISRS o antiacoagulantes

2.2, 3.6, 6.4

H. pylori1.79 (solo) 6.13 (+AINE)

Chan FKL, Nature Clin Pract. 2006, 3, 563.573

DDW 2006

GASTROPROTEGER DESDE EL PRIMER DÍA

Incidencia anual de complicaciones por

acumulación de riesgos

0.8% - ningún factor

2% - 1 factor

8% - 3 factores

18% - 4 factores

40% >4 factores

¿Cómo Prevenir en el paciente de riesgo?

- Reducir uso de AINE

- Dosis mínima necesaria

- AINE menos lesivos:- Diclofenaco- Ibuprofeno - Coxibs,.....

- Tratamiento concomitante con IBP

Riesgo individual de los AINE

Fármaco O.R. (95% CI)

Celecoxib 1.2• Ibuprofeno 2.6 (0.7-9.8)

• Diclofenaco 5.1 (3.2-7.6)

• Aspirina 6 (4.8-7.5)• Naproxen 6.5 (3.3-12.7)• Meloxicam 4.4 (1.8-

24.3))• Piroxicam 20.4 (11-3.6)• Ketorolaco 33 (7.5-148)

Lanas et al. 2005, 2006Lanas et al. 2005, 2006

Riesgos de IM y uso reciente de AINE y coxib

0 0.5 1Tipo de Uso

CelecoxibRofecoxib

AINEIbuprofenoDiclofenacoNaproxeno

Riesgo Relativo Ajustado (95% IC)

1,21

2 3 4 5 6

Hipisley J, Coupland C. BMJ 2005

1,32

1,21

1,24

1,55

1,27

Todos los AINE aumentan el riesgo cardiovascular

0

1

2

3

Placebo AINE selectivos Cox-2

Baiget et al, en prensa(Laine, DDW 2006)

RR

eve

nto

s ca

rdio

vasc

ula

res

Utilización AINE

AspirinaRiesgo GI

No / bajo Moderado Alto

NO AINE

COX2 ó AINE + IBP

Considerar terapia alternativa sin AINE

COX2 + IBP

Sí(Riesgo CV)

AINE (Diclofenac) + IBP

Naproxeno + IBP

Considerar Terapia alternativa sin AINE

AINE no recomendado

Continuar ASA + IBP

Scheiman JM, et al Aliment. Pharmacol. Ther. 2005 126-132

Chan FKL nature Clin Pract 2006, 3, 563-573

No ulceras

Ulceras15-30%Complicaciones por úlceras

1.5%

Dispepsia > 25%

Lanas 1999

Efectos Secundarios Gastrointestinales Altos por AINE

Debutan sin dispepsia

AINEs no selectivosLog-rank test E40 vs pl p=0.002 E20 vs pl p<0.001

AINES selectivos para COX-2Log-rank test E40 vs pl p<0.001 E20 vs pl p=0.003

Proporción (%) acumulada de pacientes con alivio de síntomas

esomeprazol 40 mg (n=134)esomeprazol 20 mg (n=118)

placebo (n=133)

COX-2 selectivos AINE no-selectivos

Días

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Días

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

esomeprazol 40 mg (n=240)esomeprazol 20 mg (n=257)

placebo (n=257)

Yeomans et al. DDW 2003

INTERACCIONES

CORTICOIDES Incremento incidencia de gastropatías

ANTICOAGULANTES ORALES

Incremento riesgo de hemorragias

ANTIHIPERTENSIVOS

(IECAIECA y -BLOQUEANTE)

Reducción del efecto y posibilidad de bradicardia severa (s/t en ancianos, hipertensos, diabéticos, insuficiencia cardiaca,…)

Retención de sodio

DIURÉTICOS Reducción efecto diurético y natriurético

DIGOXINA Riesgo de intoxicación digitálica

• Utilizar los de seguridad y eficacia demostradas• Con dosis adecuadas el 60% de los pacientes

responden a cualquier AINE.• Gran variabilidad en la respuesta individual• Recomendable una semana de prueba para

analgesia y tres semanas para acción antiinflamatoria. • Si se cambia un AINE por fracaso terapéutico,

escogerlo de otra familia (no siempre funciona).

• Doblar dosis solo induce ligera mejoría terapéutica pero incrementa mucho la toxicidad

• NO COMBINAR NUNCA DOS O MÁS AINE.• No en supositorios: absorción impredecible

Uso racional de los Aine

Corticoides• Los antiinflamatorios máss eficaces, pero necesitamos dosis farmacológicas (hasta 1000 veces superiores a las fisiológicas)

• Por comodidad y coste la prednisona oral (se convierte en prednisolona) es la referencia, pero cualquier otro corticoide puede sustituirla teniendo en cuenta la presentación galénica y las correspondencias farmacológicas

• Preferible terapia local a sistémica y, si se puede, mejor asociarlo a otros agentes para reducir dosis y toxicidad

• Las dosis aisladas (o únicas) son relativamente inocuas

Indicaciones terapéuticas

Antiinflamatorio Inmunosupresor

Terapia de sustitución

Corticoide

Gen sensible a los esteroides

Núcleo

ARNm

Receptor para glucocorticoides

Proteína

Barnes PJ. Eur Respir J 2002;19:182-191.

Respuesta inflamatoria

FOSFOLÍPIDOS

ACIDO ARAQUIDÓNICO

PROSTACICLINAS TROMBOXANOS

PROSTAGLANDINAS LIPOXINAS

LEUCOTRIENOS

PLA2

COX LOX

CORTICOIDESAINES

Efectos corticoides

• Metabólicos– Carbohidratos: tendencia a hiperglucemia

• Disminuye captación y utilización glucosa• Incremento gluconeogénesis

– Proteinas: Aumento catabolismo y disminuye anabolismo

– Lípidos: favorece acción hormonas lipolíticas y redistribución grasa

Efectos corticoides (II)

• Regulatorias–Hipotalamo y pituitaria anterior: feed-back con

ACTH

–Vasculares • Vasodilatación y permeabilidad reducida

– Inflamatoria

Reducción inflamación crónica y respuestas autoinmunes, disminución cicatrización y aspectos protectores de la respuesta inflamatoria

Farmacocinética Corticoides

• Buena absorción (varía con la sal empleada): oral, rectal, inhalatoria, conjuntival, intraarticular, i.m., tópica

• Semivida plasmática 1.5-5h. Duración del efecto 8-50h

• Metabolismo principalmente hepático, originando metabolitos menos activos (ojo beclometasona) y de eliminación renal

Depresión

Retraso crecimiento

• La potencia no es determinante: a dosis terapéuticas todos se consideran equivalentes por vía sistémica

• La duración de la acción:– Acción corta o intermedia:

• Tratamientos de urgencia o casos agudos (varias tomas al día)

• Terapias en días alternos (evitan atrofia eje HHA)

– Acción larga: Cuando no responde a la terapia alternada (artritis reumatoide, colitis ulcerosa) o si se desea acción inmunosupresora

• La acción mineralcorticoide: Lo ideal es baja acción o media (en tratamientos de corta duración)

• Tras tratamientos desde 2 semanas: suspensión gradual para evitar insuficiencia suprarrenal aguda

Criterios de selección

Fármacos antiartríticos

• AINE: en solitario (al inicio) o en combinación, proporcionan alivio sintomático (Dolor e inflamación) pero no modifican el desarrollo de la enfermedad ni previenen la lesión estructural– A largo plazo no utilizar aisladamente: con

modificadores del desarrollo de la enfermedad– No hay diferencias en eficacia, y la elección se

debe basar en otros factores (dosificación, tolerancia, costo, tratamientos o enfermedades concurrentes, respuesta individual,..)

Fármacos antiartríticos (II)

• Modificadores del desarrollo de la enfermedad reumática: reducen la lesión articular, al menos temporalmente.– Su efecto es lento, 1-6 meses hasta repuesta clínica clara.– Eficacia impredecible en un paciente dado, aunque 2/3

pueden responder bien.– La toxicidad, singular para cada uno, debe ser muy vigilada.– Tratamiento precoz y agresivo.– Mas efectivos combinados que en solitario

• 1ª linea: Metotrexato, sulfasalacina, antimalaricos (cloroquina e hidroxicloroquina), leflunomina.

• 2ª linea: ciclosporina, minociclina, azatioprina, ciclofosfamida.

Fármacos antiartríticos (III)

• Modificadores de las respuestas biológicas al TNF-α e IL-1: etanercept, infliximab, anakinra.

• Corticoides:– Tratamiento manifestaciones extraarticulares graves

(vasculitis reumatoidea o neumonitis reumatoidea), a dosis elevadas (1 mg/kg/día de prednisona o equivalente).

– Tratamiento puente para el control de la sinovitis, mientras se consolida el efecto de los modificadores del desarrollo de la enfermedad, a dosis bajas o moderadas

– Crónicamente (30-60% pacientes), a dosis bajas (≤7.5 mg día de prednisona) para controlar sinovitis y retardar erosión ósea

Metotrexato• Antagonista del ácido fólico • Dosis menores que en cáncer (hasta 20-30 mg/semana), con

acción antiinflamatoria y poco inmunosupresora• De elección en tratamiento inicial de formas moderadas y

graves de la AR, tanto en monoterapia como combinada.• Mejora rápido (3-6 semanas) signos y síntomas inflamatorios. • Mejores efectos con enfermedad poco avanzada.• Frecuentes efectos adversos pero manejables sin suspender

tratamiento (acd. fólico 1-3 mg/día; folínico 2.5-5 12-24 tras MTX).– Alopecia, estomatitis e intolerancia gastrointestinal tratadas con ácido

fólico.– Leucopenia moderada, mielosupresión, incremento transaminasas,.. – Neumonitis (3.5% incidencia, 17% mortalidad) s/t al principio tratamiento

• El efecto terapéutico puede mantenerse años y la retirada del fármaco conlleva empeoramiento de la artritis en 3-6 semanas.

• Efecto teratógeno

DMART: disease –modifying

antirheumatic drugs

DMART: disease –modifying

antirheumatic drugs

LESIÓN TISULAR

INFLAMACIÓN LOCAL

PERCEPCIÓN DEL DOLOR

Opioides

• Agonistas puros mayores Morfina, metadona, fentanilo

• Agonistas puros menores Codeína (oxicodona), petidina, dihidrocodeína, dextropropoxifeno, tramadol

• Agonistas parciales Buprenorfina• Agonistas-Antagonistas mixtos Nalorfina,

pentazocina, butorfanol, nalbufina

• Antagonistas puros Naloxona, naltrexona

Opioides

• Agonistas puros mayores: Elevada capacidad de producir analgesia, euforia y dependencia

• Agonistas puros menores: menor potencia y menor toxicidad

• Agonistas parciales: Analgesia no aprovechable, acción euforizante y depresora respiratoria

• Agonistas-Antagonistas mixtos: A dosis bajas, similares a morfina

• Antagonistas puros: Sin actividad farmacológica propia. Uso en casos de sobredosis o deshabituación

Efectos farmacológicos• SNC: Analgesia, depresión respiratoria, antitusígena, náuseas y vómitos, miosis, euforia y disforia.

• TD: Vómitos, estreñimiento, retraso del vaciado gástrico

• Urinario: Espasmos de vejiga. Retención urinaria

• Respiratorio: Broncoconstricción

• Cardiovascular: Hipotensión y bradicardia a dosis superiores a las analgésicas

• Metabolismo: Disminución de la temperatura corporal, hiperglucemia, disminución del metabolismo basal y del consumo de O2

FARMACOCINÉTICA• Biodisponibilidad oral variable. Alternativas eficaces i.m. y s.c. Las vías más rápidas son i.v., epidural e intratecal

•Parches, preparaciones absorción oral retardada, intranasal

• Buena distribución y alto metabolismo hepático de primer paso.

• Excreción renal (90% en 24 h)

• Márgenes terapéuticos amplios.

• Las funciones cognitivas, conducir vehículos y manejar maquinaria, preservada con dosis moderadas (10 mg/4h??) y estables de opioides para control dolor crónico.

• La mayoría 180 mg/día de morfina, (se puede subir hasta 1g, empleadas durante meses-años).

• La administración prolongada tiene un perfil adverso singular (cambios hormonales, inmunológicos,…)

Efectos adversos• Estreñimiento (70%)

• Náuseas (60%)

• Somnolencia y sedación (60%)

• Depresión respiratoria (1-10%)

• Confusión y alucinaciones (5%)

• Efectos neurológicos: mareos, alteraciones visuales, eufória, disfória, convulsiones

• Retención urinaria, oliguria

• TOLERANCIA Y DEPENDENCIA

CONTRAINDICACIONES

• Asma bronquial y EPOC

• Lesiones intracraneales e hipertensión craneal

• Insuficiencia hepática

• Estados convulsivos

• Insuficiencia renal

• Hipotiroidismo

• Cólico biliar

• Niños, ancianos

• Si se administra por vía oral::retrasa la absorción de otros fármacos.• Derivadas de las interferencias con el metabolismo hepático de otros medicamentos: INDUCTORES e INHIBIDORES enzimáticos• Derivadas de su actividad depresora del SNC potencia y es potenciada: fenotiazidas, antidepresivos tricíclicos, BZD, anestésicos gaseosos, alcohol,…

INTERACCIONES

Indicaciones

• DOLOR:

• Agudo en infarto, cólico nefrítico, pleurítico, traumático.

• Crónico oncológico.

• No indicados en dolor neuropático, aunque responde

• Administración continuada del opioide…NO en respuesta a crisis

•Se recomienda combinar con AINE o paracetamol

Indicaciones

• TOS seca

• DIARREA que no cede

• Insuficiencia cardíaca izquierda: reduce la precarga por venodilatación

• DISNEA acompañada de IC, en edema agudo de pulmón quita la ansiedad y mejora la sintomatología.

• Los pacientes con dolor crónico no asociado a enfermedad terminal pueden obtener una analgesia satisfactoria mediante el uso de dosis estables (no incrementadas) de opioides, sin riesgo de adicción.

• Este tratamiento puede durar varios años

• Rotación de opiodes

• En el control del dolor crónico los incrementos de dosis se deben realizar en las primeras semanas, las dosis deben ser moderadas y los incrementos cuidadosos: lograr equilibrio ANALGESIA/ EFECTOS ADVERSOS

• Muchos médicos utilizan dosis muy altas (hasta 1 g o más de morfina /día) que, aunque no parecen comprometer la vida del paciente, tampoco parecen añadir nada en potencia analgésica

• ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS– Mejores que los ISRS– S/t en el neuropático– Efecto antidepresivo y ansiolítico. Mejoran el

sueño.– Potenciación de la analgesia– Efecto analgésico per se, previo y a dosis menores

(Dosis bajas, al acostarse) que el antidepresivo

• NEUROLÉPTICOS– Potencian la analgesia y sedación de

antidepresivos (LEVOPROMACINA)– Antieméticos, asociados a opioides

(HALOPERIDOL)

• BENZODIAZEPINAS– Efecto relajante muscular– Si ansiedad y/o insomnio persistentes– Solo en crisis agudas y nunca más de 20-30 días

• ANTICONVULSIVANTES– Analgésicos en cuadros de dolor neuropático– GABAPENTINA, CARBAMACEPINA, FENITOINA SÓDICA– Muy eficaces en la profilaxis de crisis de migraña

OTROS

– CALCITONINA: Mecanismo desconocido. Beneficiosa en dolor por metástasis óseas

– CORTICOIDES: Efecto antiinflamatorio beneficioso en el dolor oncológico y osteoarticular de origen inflamatorio

• 11% prevalencia año (6% hombres, 15-18% mujer)

• 1.5 episodios/año

• 10% episodio semanal

• Duración media 24h

• Raramente controlada por un profesional

• Importante respuesta a placebo

• Importancia de hábitos regulares

¿Inflamación neurogénica como

etiología?

• Mecanismo de acción poco claro, pero modifica la sensibilidad del cerebro a la migraña

• Eficacia moderada y efectos adversos

• De elección en:

1. Pacientes que no responden a terapia aguda

2. Ataques muy invalidantes o con frecuencia en aumento

3. Mas de 3-4 episodios/mes

• 2/3 pacientes reducción 50% frecuencia

• Comenzar con dosis bajas y subir, explicar efectos adversos

Complicaciones fibróticas

Farmacología Migraña• No específicos

• AAS, paracetamol, AINE.

• Específicos para Mg. neurovascular• Alcaloides cornezuelo de centeno: Ergotamina,

dihidroergotamina,…• Triptanes (agonistas 5-HT1B/1D)

• No existe tratamiento específico para Mg. tensional o dolor facial atípico

• Antieméticos administrados concomitantemente facilitan la absorción de los fármacos y potencian.

Alcaloides del cornezuelo

Mecanismo de acción

• Receptores 5-HT1 y 5HT2

• Receptores dopaminérgicos

• Receptores adrenérgicos

• Sus efectos son consecuencia de una actuación particular para cada uno de ellos como agonista, agonista parcial y antagonista

Alcaloides del cornezuelo

• Ergotamina y dihidroergotamina: migraña• Ergometrina: prevención hemorragia

postparto• Metisergida: profilaxis migraña, síndrome

carcinoide• Bromocriptina: parkinson y trastornos

endocrinosFarmacocinetica errática

Muy baratosNauseas, vómitos, vasoconstricción y efecto

rebote son los principales efectos adversos

Tratamiento agudo de la migraña• Comenzar cuanto antes y con los mas sencillos• Grupo significativo no responde a administración oral• Aines, Ergotamina,..

– Dosis adecuadas pero no más de 2-3 x semanas

• Triptanes:– agonistas 5-HT1B/1D

– Mecanismo de acción difuso: control de las aferentes nociceptivas del trigémino por vasoconstricción, inhibición neuronas periféricas, inhibición transmisión neuronal.

– Constricción coronarias: síntomas de angina (poco importante si se previene al paciente)

– Contraindicados en cardíacos e hipertensos– Caros

•Sumatriptan,

•Naratriptan,

•Rizatriptan

•Zolmitriptan,

•Almotriptan

•Eletriptan

Vías de administración Formulas orales (80%),

spray nasal, inhaladores,

supositorios, parenteral

No son siempre efectivos

DOLOR POSTOPERATORIO

• Suele ser de duración corta (2-5 días) y localizado. La máxima intensidad es a las 48-72h. Si no se controla acarrea complicaciones• TRATAMIENTO:

–Premedicación con opiodes y bloqueo analgésico con anestésicos locales: disminuye el tiempo de analgesia requerido en el postoperatorio

–AINES vía parenteral (salicilato de lisina, indometacina, ketorolaco, metamizol)

–Opioides via parenteral (morfina, metadona, tramadol, buprenorfina), y epidural

–A partir del 5º día “a demanda”

DOLOR MUSCULOESQUELÉTICO

Puede ser espontáneo o postraumático – TRATAMIENTO:

• Inicialmente, frío• Relajantes musculares de acción central

(baclofeno, diazepan)• AINES • Infiltración local con anestésicos locales

(lidocaína)• Rehabilitación

CÓLICO NEFRÍTICO

– TRATAMIENTO:• AINES (diclofenaco, indometacina,

ketorolaco, metamizol) vía parenteral inicialmente, luego v.o.

• Analgésicos opioides (petidina)• Antiespasmódicos• Bloqueo con anestésicos locales• Calor, reposo y forzar la diuresis• Antibióticos en profilaxis

NEURALGIA POSTHERPÉTICA

– TRATAMIENTO:

• Valaciclovir v.o. En las 48h siguientes al inicio• Dolor leve: AINES v.o. (paracetamol)• Dolor moderado: Paracetamol + amitriptilina/

desipramina, + gabapentina/carbamazepina + corticoides

• Terapia tópica (capsaicina, parches de lidocaína)

DOLOR ONCOLÓGICODolor agudo y crónico

– Mucha importancia el estado general del paciente

• TRATAMIENTO:• Escalera analgésica de la O.M.S. • De elección: morfina, metadona, parches de fentanilo• Terapia adyuvante:

Antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes (40% de casos con componente neuropático)

Neurolépticos (Levopromacina)Corticoides (dexametasona)

• Nunca utilizar placebos• En la medida de lo posible: paciente ambulatorio y vía oral• No hay dependencia psicológica