¿Dónde van todas las células beta en la diabetes tipo 2?

Buenas noches,

En la diabetes tipo 2 hay una pérdida de masa celular beta, que puede variar mucho entre individuos, pero que puede llegar a ser del 50-60% en diabéticos de larga duración. Esta tarde ha habido un simposio en el que se ha discutido qué provoca esta pérdida. Han participado en el mismo el Dr. Domenico Accili de la Universidad de Columbia y el Dr. Steve Kahn de la Universidad de Washington. El primero ha hablado de la desdiferenciación de las células beta y el segundo de su muerte por apoptosis.

Ambos han repasado parte de resultados ya conocidos, pero también han presentado datos nuevos sin publicar en el caso de Kahn o publicados la semana pasada en el caso de Accili.

El proceso de desdiferenciación de la célula beta en la diabetes tipo 2 fue inicialmente propuesto por Accili el año 2012. Desde entonces ha habido un número creciente de publicaciones demostrando la existencia de este proceso en diferentes contextos celulares y modelos animales. Pero ¿qué entendemos por

desdiferenciación? Se trata de un proceso similar a un silenciamiento de la célula beta, la cual deja de expresar genes importantes para mantener sus características como los de los factores de transcripción MafA y NeuroD1 y al mismo tiempo expresa de nuevo genes de su etapa embrionaria como el de Neurogenina 3.

¿Y cómo ocurre? Accili propuso que la traslocación del factor de transcripción FoxO1 desde el citoplasma al núcleo de la célula β en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa, lípidos y citoquinas en el medio ambiente se asocia con la activación de una respuesta de estrés que tiene como objetivo mantener la función mitocondrial y la identidad de las células β. No obstante, el FoxO1 nuclear se degrada muy rápidamente y si no se revierte la hiperglucemia, FoxO1 deja de expresarse poco a poco y allana el camino para la desdiferenciación de la célula beta.

La pérdida de FoxO lleva a la célula beta a cambiar su fuente de energía para la secreción de insulina de la glucosa a los lípidos y a volverse metabólicamente inflexible. La oxidación excesiva de lípidos lleva a la acumulación de productos tóxicos como peróxidos e inhabilita la generación de ATP y secreción de insulina.

Es decir, las anormalidades de la función Foxo pueden explicar el vínculo entre la alteración de la secreción de insulina y la desdiferenciación de las células beta.

¿Qué hay de nuevo? En busca de los mecanismos que llevan a esta desdiferenciación, Accili y colaboradores analizaron células beta disfuncionales en diferentes modelos experimentales de diabetes y encontraron un enriquecimiento de la expresión de la isoforma 1a3 del enzima Aldehído deshidrogenasa. Aislaron estas células Aldh1a3 positivas y confirmaron que tienen una secreción de insulina en respuesta a glucosa reducida, una función mitocondrial alterada, que no expresan FoxO ni MafA pero sí Neurogenina3 y otros marcadores de progenitores..

Por tanto, AldH1a3 sería un marcador de células beta en camino de desdiferenciarse. Es importante destacar que Aldh1a3 no se expresa en células beta normales y su sobreexpresión no parece promover desdiferenciación. Por tanto, se trataría de un marcador y otros genes por identificar serán los responsables de la desdiferenciación.

Steve Khan por su parte ha defendido que el proceso de apoptosis es un mecanismo de pérdida de célula beta en la diabetes tipo 2. Una de las causas, no necesariamente la única, es la acumulación de fibras de amiloide en los islotes. Se sabe que estas fibras están presentes en el 90% de autopsias de diabéticos tipo2. No hay pruebas irrefutables que soporten que la formación de amiloide provoca la disfunción beta pero tampoco que sea solamente una consecuencia. En cualquier caso, una vez iniciada la formación de fibras es un proceso irreversible. Como resultado novedoso no publicado ha mostrado que la proteína ARC (Represor de Apoptosis con dominio CARD) descrita como un inhibidor muy potente de la apoptosis en respuesta a receptores de la muerte, desregulación del calcio, estrés oxidativo o de retículo, se produce en células beta. Su inhibición aumenta la muerte celular en respuesta a amiloide mientras que su sobreexpresión tiene el efecto contrario. La presencia de amiloide se asocia a la activación de la via de señalización de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK). Es interesante destacar que ARC se une a la quinasa JNK, reduce su activación y reduce la expresión de genes regulados por esta quinasa. Por tanto, ARC podría ser una diana terapéutica a tener en cuenta en el futuro.

Tanto Accili como Khan han coincidido en la gran heterogeneidad existente entre diabéticos tipo 2 y han concluido que ambos procesos se pueden dar en mayor o menor grado en función de cada caso particular. El objetivo final de estas investigaciones es explorar nuevos paradigmas de tratamiento que beneficien a las personas con diabetes. La implicación principal de la existencia del proceso de desdiferenciación, al tratarse de una causa temprana y reversible, ofrece una ventana relativamente amplia para la intervención terapéutica.

Acabaré comentando una comunicación oral interesante que ha cuestionado el paradigma actual de la resistencia a la insulina de la célula beta. Cuando se habla de insulino-resistencia, normalmente pensamos en tejidos periféricos como el hígado o el músculo y nos olvidamos del páncreas. El año 1999 el grupo del Dr, R.Kahn se planteó esta cuestión y generó ratones sin el gen del receptor de insulina en células beta y demostró que eran intolerantes a la glucosa y secretaban menos insulina. Este estudio dio lugar a la creencia que la insulina activa autocrinamente su secreción. Sin embargo, el systema loxP/Cre tiene una limitación importante y es que los resultados dependen de la especificidad del trangénico Cre escogido. Y el ratón transgénico RIP-Cre utilizado en ese estudio se sabe ahora que además de la célula beta, expresa recombinasa en el cerebro.

El grupo de J. Johnson en Vancouver decidieron repetir el trabajo de Kahn con un nuevo Ins-Cre generado por el grupo de Thorens que muestra expresión específica de Cre en célula beta. Los datos mostrados indican que estos ratones

son normo-tolerantes antes y después de una dieta rica en grasas. Además presentan una tendencia a una mayor secreción de insulina. Por tanto, estos resultados ponen en duda que la insulina regule autocrinamente su secreción y si lo hace, podría tratarse de una regulación negativa. Sin duda, cuando este trabajo sea publicado, hará replantear diversas suposiciones actuales.

Aquí les dejo hoy. Mañana más. Buenas noches.