De las “R” a las “F” QUE PRETENDEMOS COMO EXiTO EN LA DEPRESIÓN?

Andrea Marquez Lopez Mato.Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

www.ipbi.com.ar

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

– Presidente AAPB

– Presidente electa CANP

– Vicepresidente SAPNE

– Secretaria internacional AAP

– Secretaria adjunta FLAPB

– Secretaria GENBA

– LOPEZ MATO

EX

Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barcelo)Miembro honorífica FLAPNIE, SAPINE, AAPBVicepresidente CAPyNDirectora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

Medica psiquiatra. Psiconeuroinmunoendocrinologia. Especialista en dolor.

DSM-5 Criterios de Depresión Mayor

‘o

Sentido de Culpa

Falta de concentración

Pérdida de Peso o sueño Ideación

suicida

Desmotivación

Fatiga

Agitación

Humor deprimidoAnhedonia

EL Universo de la Depresión

MDDMDD

Sintomas somáticos

Síntomas afectivos

Problemasde Memoria

IdeacionesObsesivas

Concentración

Pérdida deInterés

IdeaciónSuicida

AislamientoSocialAnsiedad

Labilidad Emocional

Irritabilidad

TristezaAnhedonia

Voluntad

DolorFísico

DolorFísico

AlteraciónSueño

Fatiga

RetardoPsicomotor

AlteraciónSexualAlteración

Alimenticia

Síntomas cognitivos

TRATAMIENTO DE COGNICION Y EMOCION. SIMPOSIO SERVIER: AAP 2014

Objetivos de tratamientode acuerdo a lo que teniamos para tto (TC. SSRI) Lopez Mato 2008

Frank et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-855.Thase et al. J Clin Psychiatry 1997; 58: 393-398.

Cunningham. Ann Clin Psychiatry 1997; 9: 157-164.

Puntuación HAM-D 7Paciente VIRTUALMENTE asintomático

funcionamiento psicosocial/ocupacional restaurado

Disminución 50% a partir de la línea basal en HAM-D o MADRS

Puntuación CGI de 1 ó 2

Respuesta Remisión

Síntomas residuales

• Significativo deterioro de relaciones interpersonales • Predictor de recaida

76% relapse

Paykel 1995

HAM-D score entre 7–10Persistencia de depresión subclínica

Anhedonia-ansiedad

Anhedonia

Condición en que se ha perdido, parcial o totalmente, la capacidad de sentir placer

Determina ausencia de reactividad a todo estímulo, falta de interés, y aplanamiento afectivo

La encontramos en Depresión Mayor, Esquizofrenia, Dependencias de Substancias, parkinson, etc.

Ampliada de Martinotti, APSA 2014

Introducido en 1897 por Ribot para describir el estado mental de determinados pacientes que

parecían no experimentar placer ante situaciones generalmente consideradas como placenteras.

Del mismo modo que a la insensibilidad para el dolor se le llamaba “anestesia”, decidió llamar a la

insensibilidad para el placer “anhedonia”

Anhedonia

Ampliada de Martinotti, APSA 2014

Anhedonia

Puede

- preceder el inicio de la depresión (Dryman 1991)

- ser predictiva falta de resultado después de 12 m (Spijker 2001)

- ser síntoma residual después del tratamiento (Taylor 2010)

- asociarse con la disfunción del sistema de recompensa del cerebro (Keedwell 2005)

- ser parte de otro sindrome asociado (Lopez Mato )

Anhedonia

- Anhedonia psicotica- Anhedonia depresiva- Anhedonia en los trastornos alimentarios- Anhedonia en los trastornos de abuso substancias- Anhedonia en el Parkinson

.

.

Un nivel significativo de anhedonia ha sido descrito en mas del 50% de pacientes con diagnostico de trastorno mental

Silverstone P. Is anhedonia a good measure of depression? Acta Psychiatr Scand 1991;83:249-50.

La Anhedonia está asociada con un 1.5 de Aumento de Riesgo de Mortalidad en POST-PCI por 7 años

• Anhedonia, masculino, edad, diabetes predicen mortalidad,

• β-bloqueantes y estatinas predicen disminucion de mortalidad

• No hay demostracion de ninguna influencia de los afectos negativos

Damen N, et al. Eur j Prevent Cardiology. 2012.

La ausencia de síntomas depresivos no es igual

a la presencia de bienestar

La risa ella sola ha cavado mas túneles útiles que todas las lagrimas de la tierra JC

Importancia de tener en cuenta síntomas afectivos negativos y positivos

Depresión es *aumento de afectos negativos y

**disminución de afectos positivos

*Animo depresivo, síntomas ansiosos, ideación de culpa, irritabilidad, sentimiento de soledad, temor…

** Placer , interes, energía, entusiasmo, motivación, alerta…

Depresión es llorar para la Cosmopolitan y falta de disfrute o placer para Kraepelin,

nosotros y los pacientes (Lopez Mato 2000)

Modo simple de evaluar la recuperación del afecto positivo y la capacidad funcional

¿Ha perdido Ud. interés o placer en sus actividades ahbituales?

¿Le falta energía o se siente muy cansado o deprimido?

¿No está ya motivado para las cosas básicas?

¿Sus síntomas an interferido con sus actividades laborales, familiares o sociales?

Nuevos enfoquesde las “R” a las “F”

• Respuesta• Remisión

• Funcionalidad• Felicidad

Que es el placer?Podemos medir la felicidad o el placer?

El placer

.Se caracteriza por cuatro aspectos:

1) Una fuerte anticipación del placer (principalmente dopaminergico); 2) Una memoria gratificadora (rewarding) de la experiencia

(principalmente opioidergico); 3) La voluntad de conseguirlo;4) La tendencia continua a buscarlo y a intentar toda conducta que

pueda reproducir la experiencia

Ettenberg A. Anhedonia. In: Costello C, Symptoms of schizophrenia. New York: Wiley 1993

2 niveles principales:

-Nivel apetitivo: el placer de la conquista-Nivel de consumicion: el goce de la experiencia placentera

¿Mediciones?

• SHAPS: Snaith-Hamilton Pleasure Scale (14 items)

• PANAS: Positive and Negative Affect Scale (20 items)

• HADS subscale: Hospital Anxiety and epression Scale (4 items)

• MASQ: Mood and Anxiety Scale (77 items)

• EIS: Emotional Itensity Scale (30 items)

• EISR: Emotional Itensity Scale – reduced (17 items)

• LEIS: Laukes emotional itensity scale (18 items)(vs usual state)

• OQESA: Oxford Questionnaire of Emotional Side Effects of ADS (26 tems)

SHAPS (Snaith Hamilton Pleasure Scale)

1 Disfruto de mi programa favorito de radio o televisión

2 Disfruto estar con mi familia o amigos

3 Disfruto mis pasatiempos

4 Disfruto de mi comida favorita

5 Disfruto de un baño caliente o refrescante

6 Me causa placer percibir el aroma de las flores, de la brisa o del pan recién hecho

7 Disfruto ver a otras personas sonreír

SHAPS (Snaith Hamilton Pleasure Scale)

8 Disfruto el verme bien cuando trato de cuidar mi apariencia

9 Disfruto leer un libro, una revista o el periódico

10 Me resulta muy agradable el tomar una taza de café, de té o de mi bebida favorita

11 Me produce placer el fijarme en pequeños detalles como un día soleado o una llamada telefónica de un amigo

12 Disfruto un paisaje o una vista hermosa

13 Disfruto el poder ayudar a otros

14 Disfruto cuando otras personas me halagan

IRSS e IRSNA actúan sobre todo

en el afecto negativo

Muy buena respuesta en disminuir síntomas negativos sin aumentar los positivos.Contento el médico y sus escalas pero NO el paciente y su flia

ATD blUNTt sexual functions, feeliINGg of love. Brausser D, 10. 14 medscaPE

IRSS e IRSNA actúan sobre todo

en el afecto negativo

Pacientes con IRSS e IRSNA describen reducción de emociones positivas

Síntomas como pérdida de placer responden lentamente a los IRSS

ATD serotoninérgicos se asocian a reducción del efecto positivo

Funcionamiento diario puede permanecer deteriorado aún después de la remisión

Eficacia de Agomelatine en anhedonia

.

ANHEDONIASnaith Hamilton Pleasure Scale

.Estudio abierto con 30 pacientes.

Tratados con agomelatina 25-50 mg,

seguimiento de 8 semanas

Reducción del nivel de anhedonia según la escala SHAPS

Buen porcentaje de sujetos +

Ausencia de efectos colaterales y pacientes adherentes al tratamiento

Eficacia de Agomelatine en anhedonia

Giannantonio, Martinotti. 2011

Eficacia de Valdoxan en disminuir afectos negativos y restaurar afectos positivos

MAthYS en 6 semanas

Tristeza Irritabilidad

Pánico Ansiedad Furia Alegría

Eficacia de Valdoxan

Afectos positivos y funcionamiento

Reactivid

ad emocio

nal

Veloci

dad c

ognitiva

Función p

sicom

otora

Motiv

ació

n

Perce

pción s

enso

rial

Estudio observacional D-Change

tristeza

felicidad

0=never, 1=occasionaly, 2=frequently, 3=very frequently, 4=constantly

Cambios afectos negativos y positivoscon Valdoxan

Poster submitted to EPA 2014

0 1 2 3 40 1 2 3 4 0 1 2 3 4

0 1 2 30 1 2 3 40 1 2 3 4

Week 0 Week 2 Week 6

Week 0 Week 2 Week 6

Conclusiones del SANARNuevos vs recidivantes

Gargollof D, Gargollof P, Herbst L, Marquez M, Parisi M. 2013

Gargollof D, Gargollof P, Herbst L, Marquez M, Parisi M. 2013

SANAR

Valdoxan mejora retardo psicomotor y cognición a las 6-8 semanas

Estudio observacional DAVANTAGE

Eficacia de Agomelatina en anhedonia vs Venlafaxina

.

.Caracteristica demografica

•60 pac

•Edad media: 40.20 años (± 9.4)

•61% de mujeres

•Número de episodios depresivos anteriores:• Agomelatine group: 2.6• Venlafaxine group: 2.5

• Duración (meses) del episodio actual:• 3.2 (±2.2) Agomelatine• 3.3 (±2.4) venlafaxine

Martinotti G, et al. Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: A pilot study J Clin Psychopharmacol. 2012;32:487-491

Eficacia de Agomelatina en anhedonia vs Venlafaxina

.Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS)

Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)

Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)

Martinotti G, et al. Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: A pilot study J Clin Psychopharmacol. 2012;32:487-491

Agomelatina vs VenlafaxinaEfecto en Depresión, Ansiedad y Anhedonia

Depresión: Ruptura Reloj Circadiano

Depresión

• Cambios de fase• Cambios

neurogénesis• Alteración temperatura• Alteración melatonina• Alteración cortisol

Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

Neurotrofinas

.Las neurotrofinas son moléculas que intervienen en el trofismo y la plasticidad

neuronal.

El primer representante de las neurotrofinas (Factor de Crecimiento Nervioso o Nerve Growth Factor o NGF), fue descubierto por Rita Levi-Montalcini en

1951.

350

50

BDNF Polymorphism May Influence HPA Regulation in MDD Patients

Schule et al. Psychoneuroendocrinology 2006;31(8):1019-25.

Dex-CRH test was performed in unmedicated, depressed patients, 5 days after admission.

12

10

8

6

4

2

015:00 15:15 15:30 15:45 16:00 16:15

100 μg hCRH

AC

TH

(pm

ol/L

)

Time: p<0.001Time x group: p=0.022Group: p=0.017*

400

015:00 15:15 15:30 15:45 16:00 16:15

100 μg hCRH

Cor

tiso

l (n

mol

/L)

300

250

100

200150

Time: p<0.001Time x group: p=0.015

Val/Val (n=110)Val/Met (n=65)Met/Met (n=12)

*Post-hoc tests for the significant ‘‘group’’ effect in ACTH measurements in the whole patient group: Met/Met vs Val/Val: p=0.015; Met/Met vs Val/Met: p=0.076; Val/Val vs Val/Met: p=0.958.ACTH=Adrenocorticotropic hormone; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; hCRH=Hypothalamic corticotropin-releasing hormone; HPA=Hypothalamic–pituitary–adrenal axis; MDD=Major depressive disorder; Met=Methionine; Val=Valine.

BDNF and 5-HTT Polymorphism Increases the Prevalence of MDD After Stress

5-HTTLPR BDNF

0 1 2 3+ 0 1 2 3+

40

0

35

30

25

20

15

10

5

Number of Stressful Life Events Number of Stressful Life Events

Pre

vale

nce

of

Dep

ress

ion

(%

)

Pre

vale

nce

of

Dep

ress

ion

(%

)

Short/Short alleleShort/LongLong/ Long

50454035

25201510

5

30

0

Val/Val alleleVal/MetMet/Met

Korea n=732 > age 65521 followed 2.5 yrs

Kim et al. Biol Psychiatry 2007;62(5):423-28.

5-HTTLPR=Serotonin transporter gene linked promoter region; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor;MDD=Major depressive disorder.; Val-Valine; Met=Methionine.

Positive correlation between depression and IL-6

Negative correlation between depression and BDNF

r=0.376; p=0.0062 r=-0.353; p=0.0012

Relationship of Inflammatory Cytokines and Neurotrophic Factors to Depression

Yoshimura et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33(4):722-26. Copyright Elsevier (2009).

BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; HAMD=Hamilton Depression Rating Scale; pBDNF=Plasma brain-derived neurotrophic factor; pIL-6=Plasma interleukin-6.

35

30

25

20

15

10

5

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8H

AM

D-1

7 S

core

35

30

25

20

15

10

5

00

HA

MD

-17

Sco

re

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5pIL-6 (pg/mL) pBDNF (ng/mL)

00 2.0

Psychoneuroimmunology

Miller et al. Biol Psychiatry 2009;65(9):732-41. Copyright Elsevier (2008).

5-HT=Serotonin; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; GLU=Glutamate; IDO=Indolamine 2,3 dioxygenase; NMDA=N-methyl-D-aspartate; QUIN=Quinolinic acid; RNS=Reactive nitrogen species; ROS=Reactive oxygen species; TNF=Tumor necrosis factor; TRP=Tryptophan.

0

BDN

F m

RNA

Leve

ls (%

Veh

icle

)

50

100

150

200

250

Vehicle Melatonin 5-HT2C

Antagonist

Valdoxan aumenta el BDNF en neocortex prefrontal

Es necesaria la sinergia MLT y 5 HT2 para aumentar BDNF.

*p<0.001

*

Valdoxan

MT1

MT2

5-HT2C

Molteni R, Racagni G, Riva M et al. World J Biol Psychiatry. 2010.

Valdoxan + Melatonin Antagonist

Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

Valdoxan es el ATD que hubiera elegido Kraepelin

Nuevos enfoquesde las “R” a las “F”

• Respuesta• Remisión

• Funcionalidad• Felicidad

Que otra letra pondremos?: la “C”• Cogniciones• Contacto

Los afectos son también cogniciones!

Afectos vienen de cogniciones?Cogniciones vienen de emociones?Marcador somático Damasio

“Feelings are mental representations of body states”

Experiencia con Botox The Power of emotions

Mente y cuerpo….La mente es mas que el cerebroPero no hay mente sin cerebro

Cambiaras el cerebro y cambiaras la mentePero cambiaras la mente y cambiaras el cerebro

Lopez Mato 2008

Botox y psiquiatría AAP 2014. Lunes

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOwww.ipbi.com.ar

• De mi se dirá que soy un escritor cómico a lo sumo. Y será cierto. No aspiro a un Nobel. Yo me doy por muy bien pagado cuando alguién se me acerca y me dice: “Con vos aprendí y me cagué de risa” RF

MUCHAS GRACIAS