epigenetica del stress y la resiliencia andrea marquez lopez mato instituto de psiquiatría...

EPIGENETICA del STRESS y la RESILIENCIA

Andrea Marquez Lopez MatoInstituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)

www.ipbi.com.ar

VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distress

RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido

Respuestas al estres

CRISISPELIGRO MAS OPORTUNIDAD

Estrés

Cannon (1929) Situación amenazante Reacción de lucha-huida

Selye (1935) Sind. general de adaptación Respuesta NA y adrenal

Mason (1968)Evaluación cognitiva fundamental

Bohus (1994) Respuesta depende de las características y duración de estresores, la posibilidad de controlar o predecir la situación, de las estrategias de afrontamiento y de los sistemas biológicos de respuesta

Procesamiento De Amenaza

Procesamiento al Estrés

► Recepción miedo, amenaza o no familiaridad: Recepción miedo, amenaza o no familiaridad: CORTICAL

► Filtro cuanticualitativo: Filtro cuanticualitativo: TALÁMICO

► Procesamiento instintivo conductual: Procesamiento instintivo conductual: AMÍGDALA

► Procesamiento instintivo mnésico: Procesamiento instintivo mnésico: HIPOCAMPO

► Procesamiento defensivo autovivencial y Procesamiento defensivo autovivencial y cultural : cultural : ORBITOFRONTAL Y CINGULAR

López Mato, PNIE I, 02

suma algebraica de todos los anteriores produce una reacción que activa los siguientes

procesadores de respuesta

►NUCLEO PARABRANQUIAL: respiración

►NUCLEO TRIGEMINO-FACIAL: expresión facial de miedo

►NUCLEOS ESTRIADOS: respuesta de activación motora de activación motora


Procesadores de Respuesta

► HIPOTALAMO LATERAL Y SISTEMA SIMPATICO:hipertensión, taquicardia, sudoración, piloerección, midriásis.

► SISTEMA PARASIMPATICO:diarrea, bradicardia, úlceras, micción imperiosa.

Lopez Mato, 00

Necesidad Biológica(Comportamiento de consumo)

R efu erzo d e es tra teg ia com p ortam en ta l

R ecom p en sa(p lacer)

L u ch a H u id a

R ep res ió n d e es tra teg ia

N o R ecom p en sa(d o lo r)

EVITACIÓN ACTIVA

Si continua no recompensa

SIAEVITACIÓN

PASIVA

FFPPMM

DA/NA

PPVV

Ach/AAR

Lopez Mato, 05, adaptado de Laborit

Factores ambientales

Factores inducidos

Percepcióninmediata delestrés

Respuestas decorto plazoneuroquímicas

Respuestas delargo plazoneurohormonales

Respuestasfuncionales

Estresores/Amortiguadores

Evaluación Cognitiva ysimbólica (límbica y cortical)

Glutamato / GABA

NA5-Ht AdrDA Ach Hist

CRH / OpioidesOxy / Vaso

ConductasEmociones

Cogniciones Respuestas funcionales

Tomado de Arzt, Bonet

Todos los estreses son iguales?

►Estrés AGUDOEstrés AGUDO:: situación de amenaza para la situación de amenaza para la vida propia o de la cria, con o sin adaptaciónvida propia o de la cria, con o sin adaptación

►Estrés POSTTRAUMATICOEstrés POSTTRAUMATICO: respuesta : respuesta crónica biológica y cognitiva a estrés agudocrónica biológica y cognitiva a estrés agudo

►Estrés CRÓNICOEstrés CRÓNICO: situación que compromete : situación que compromete la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico (predispone a la depresión)(predispone a la depresión)


SANO ESTRÉS CRONICO O DEPRESION

Eje CLHHPA en Depresión o Estrés Crónico

► DST no supresor Carroll; 80

► CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 ► AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84

► Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91

► Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 ► Alteración ritmo circadiano López Mato, 00

► Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88

► Disminución de plasticidad recep. esteroideos centrales

Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997Oitzl MS, van Haarst AD, de Kloet ER Psychoneuroendocrinol 1997

MCro Tipo I

GCroTipo II

control de respuesta al estrés, capacidad de

adaptación y cognición por capacidad para shut off del

eje CLHHA

Receptores a Corticoides Centrales

Depresión y Estrés Crónico: Hiperactividad CLHHA

Receptores centrales desensibilizados Receptores centrales desensibilizados

tipo I (cotidiano o de afrontamiento) tipo I (cotidiano o de afrontamiento)

tipo II (de alerta o confrontamiento) tipo II (de alerta o confrontamiento)

no dan shut-off normal ante exceso de cortisolno dan shut-off normal ante exceso de cortisol

Paradoja de Cortisol y CRH aumentado Paradoja de Cortisol y CRH aumentado

por falla en receptores centralespor falla en receptores centrales Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00

PTSD y SFC:PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA

El El estrés postraumáticoestrés postraumático sería la respuesta sería la respuesta de estrés aguda ante una situación de estrés aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.forma crónica.

La La fatiga crónicafatiga crónica sería un PTSD gatillado sería un PTSD gatillado por una situación amenazante física, por una situación amenazante física, inmune o infecciosa. inmune o infecciosa.

Lopez Mato, 99Lopez Mato, 99

Estrés versus Depresión

ESTRÉSESTRÉS ESTRÉSESTRÉS

AGUDOAGUDO CRONICOCRONICO

PTSDPTSD DEPRESIONDEPRESION

Lopez Mato, 99

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDGene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSDRachel Yehuda. APA 2010Rachel Yehuda. APA 2010

HPA Axis, Circadian Rythmsand Fybromialgia and CFS

Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011

Cortisol disminuido FM y SFC

Lopez Mato, ISPNE 2011

CLU en FM y SFC


DST en FM y SFC


HPA Axis, Circadian Rythmsand Subtypes of Depression


115

30

4522

74

PACIENTES N=286

Hipersecreción con inversión o aplanamiento del ritmo

Valores normales con tendencia a aplanamiento

Hipersecreción discreta con ritmo normal

Hiposecreción

Valores normales




•Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio.

•Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos.

•Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol

•DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave


ESTRES ESTRES AGUDO CRONICO

PTSD DEPRESION

Lopez Mato, 99

Tanto la hiperactividad como la hipoactividad adrenal provocan daño hipocampal

Toda patología psiquiátrica es por carencia o por exceso (NT, NH, mimos)

Prolactina y estrés

► Función sobre inmunomodulación ► Función metabólica. Hormona anaeróbica ► Función en el coping al estrés.► Función sobre SNC en crecimiento

neuronal y sinaptogénesis (FCN)► Función sobre conductas sexual y

maternal.

Lopez Mato, PNIE I, 02

Prolactina y estrés

► Estrés AGUDO: PRL aumentada por PRL RF (NA1) y disminución DOPA

► Estrés CRONICO o REPETIDO: PRL normal o aumentada según adaptación CLHHA (buzos)

► Estrés TEMPRANO: PRL aumentada (adenomas por abuso o neglect) Intebi, 97

► PTSD: PRL de conducta errática pero no responde ante nuevo estrés Lopez Mato, 02

ESTRESCRONICO

TRASTORNOS AFECTIVOS o DE ANSIEDAD

CLHPA SNA CONDUCTA

ALTERADOS

REACTIVIDAD ALTERADA A LOS ESTRESORES

• Disfunción SNA

• Resistencia insulinica

• Obesidad central

• Inflamación

• Activaciónplaquetaria

• Disf. Endotelial

• Densidad ósea

• Otros Efectos

• Hipertensión

• Disf. ovárica

Rozanski, 05

Estrés y Enfermedad Sistémica

Estrés Crónico o Depresión

Fenotipo vulnerable

Lesión Primaria

Sistema CRH

NA y 5HT

Neuropéptidos

Sistema Inmune

DA ?ACh ?

TRH / GH

Lopez Mato, 02

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CLHHPAHiperactividad NA

Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad

Eventos adversostempranos

Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales

Alteraciones Biológicas Cambios Conductuales y Emocionales

- Depresión- Ansiedad

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Predisposicióngenética

Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02

3.000.000.000 de "letras"

Genoma Humano

24 cromosomas distintos (22 + X + Y)

70 % de regiones NO génicas

30 % son genes

1,5% regiones codificantes

23.000 genes

0,037% de variabilidad intraespecíficaTOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012

GENOMA

TRANSCRIPTOMA

PROTEOMA

TOMADA de KORNBLIHTT. APSA 2012

El splicing alternativo parece ser la causa

de la gran complejidad de los vertebrados

Genética:Cambios heredables en la información (secuencia del DNA) de los genes. Incluidos en los que llamamos genotipo. Irreversibles.

EpigenéticaSensu stricto: cambios heredables en los patrones de expresión de los genes que no son causados por cambios en la secuencia de DNA. Provocados por señales externas. Reversibles. Incluidos en los que llamamos fenotipo.

Sensu lato: cualquier modificación covalente de las histonas o del grado de metilación del DNA que afecte la expresión de los genes sin alterar su secuencia.

Fenotipo vulnerable


Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales con producción de

patología


Lopez Mato, 02

EPIGENESIS

Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma

Principales Mecanismos Epigenéticos

1. Enzimas específicas alteran la accesibilidad de la cromatina para modificar DNA. La cromatina accesible permite interactuar a factores de

transcripción dentro del sitio regulatorio y silenciar o activar genes.

2. La acetilación de Histonas: se asocia con activación de genes.

3. La metilación DNA (generalmente) se asocia a represión de genes. Genes activamente transcriptos se mantienen en un estado

no metilado

TOMADA de BONET J. APSA 2012

Epigénesis

►Estudio en ratas►Protocolo típico de stress en

primeras etapas de la vida►Evaluaciones bioquímicas desde

semana 6 de nacimiento y durante 10 meses siguientes

“Imprinting” de Konrad Lorenz=

“Troquelado” de Rof Carbalo=

“Experiencias primitivas” de S. Freud=

“Huella” de H. Laborit

Los organismos no se hacen, crecen.

El genoma no es un plano para construir un organismo,

sino una receta para “cocinarlo”

Los condimentos son nuestras vivencias

Lopez Mato, 05

Estrés: homeostasis fisiológica

(si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye

S3 no : SO

Distrés: adaptación patológica

(cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4

Lopez Mato, 00


(si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye

S3 no : SO


(cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4

Lopez Mato, 00

CRISIS

VULNERABILIDADVULNERABILIDAD:: responder a las crisis con distressresponder a las crisis con distress

RESILIENCIARESILIENCIA: : responder a las crisis saliendo responder a las crisis saliendo

fortalecidofortalecido

RESILIENCIA Resiliencia correspondería a la capacidad

humana de hacer frente a las adversidades de la vida, superarlas y

salir de ellas fortalecido e, incluso transformado.

Es la capacidad de superar la adversidad y construir sobre ella. Grotteberg (1996)Grotteberg (1996)

Fenotipo resiliente

Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas

Genética adecuada Infancia enriquecida

Neuroplasticidad y adaptación

Homeostasis y alostasis adecuada

Personalidad asertiva,y autoregulada

CreatividadAutonomía

ApegoInterrelación


Adultez

Lopez Mato, 04

Genética de la Resiliencia► SERT Caspi, 03

► MAO-A Brunner, 95

► Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98

► Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98

► COMT Siever, 00

► BDNF

► Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09

► NPY Domscha, 09

► GCBP5 2010-2011

847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)

Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x)

Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años

► 2 alelos largos (32%): NO depresión post stress► 2 alelos cortos o ► 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress

Caspi A; Sugden K Science 2003Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.

SERT Ansiedad y Depresión

Caspi, Science, 03

Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más

predisposición a responder con miedo ante el alerta Weinberger, APA, 04

SERT y…

DepresiónAnsiedadViolenciaSuicidio

y…

SERT o NO SERT SERT o NO SERT DEPRESIVODEPRESIVO

www.ipbi.com.ar

SERT y Liderazgo

genes L/L SERT + genes met/met BDNF :

Mayor resiliencia

genes s/s SERT + genes val/val BDNF :

Mayor vulnerabilidad

Lopez Mato, 07

Versiones de BDNF: met y val

Berlin 2011

Figure 2

Gen

e Exp

ression P

rofile in Persons E

xposed to the W

TC

Gen

e Exp

ression P

rofile in Persons E

xposed to the W

TC

with

and w

ithoutPT

SD

with

and w

ithoutPT

SD

Rachel Y

ehuda. A

PA

2010

Rachel Y

ehuda. A

PA

2010

Fenotipo resiliente

Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas

Genética adecuada Infancia enriquecida

Neuroplasticidad y adaptación

Homeostasis y alostasis adecuada

Personalidad asertiva,y autoregulada

CreatividadAutonomía

ApegoInterrelación


Adultez

Lopez Mato, 04

La reproducción asistida provoca alteraciones conductuales en ratones

Ángela Boto, El Mundo. Madrid, Marzo 04

Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

Conclusiones de diferencias límbicas en reproducción asistida (ratones)

► Presentan, sobre todo los mPresentan, sobre todo los machos probeta,achos probeta, un un menor menor grado de ansiedadgrado de ansiedad.. Se cree que Se cree que estaría estaría alterada laalterada la amígdala, amígdala, alterándose la respuesta emocional dalterándose la respuesta emocional del miedoel miedo,, la agresividadla agresividad y y ciertas circunstancias ciertas circunstancias de de la la supervivencia. supervivencia.

► Schultz Schultz concluye que las diferencias observadas son concluye que las diferencias observadas son debidas a debidas a alteraciones en ciertas áreas cerebrales alteraciones en ciertas áreas cerebrales causadas por el procedimiento causadas por el procedimiento artificial artificial de reproducciónde reproducción

Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331..

- Ratitas hijas de madres buenas son buenas- Ratitas de madres malas cuidadas por madres buenas se hacen buenas - Ratitas de madres buenas cuidadas por madres malas siguen siendo buenas

Ambiente enriquecido aumenta potencia sináptica

Meaney, Nature Neurosci, 00

Experiencias Tempranas

Nature y Nurture windows in time

-Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental

- En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96

HPA axis and gestation

La metilación del ADN no termina con el nacimiento.Qué fragmentos se transcriben y cuáles no, determinado por ambiente.Esto hará que un chico desarrolle resiliencia o sea vulnerable al estrés para siempre

Los 650 genes de la corteza prefrontal se modelan por cuidado materno

Chicos separados del dormitorio de los padres antes del mes presentan menor resiliencia de por vida. Tollenaar y cols, STRESS,10

Szif, STRESS, 10

Eventos adversos tempranos

► Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas

► Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos

Resiliencia

► Celular: FCN vs TNF ► Tisular: GH, PRL, TRH vs CRH► Personal: adaptación, autonomía► Social: apego, amparo, afrontamiento

Lopez Mato, PNIE II 04

GTPGTP

GDPGDP

GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS

RasGTPRasGTP

RafRaf

MEKMEK

ERKERK

Trk BTrk BTrk ATrk A

NGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF

GSk-3GSk-3

Resiliencia

celular

Resiliencia

celular

PI3-KPI3-K

AktAkt

CREBCREB

Bcl-2Bcl-2

RSK-2RSK-2

Elk-1

ADsADsADsADs

-catenina-catenina

GR

GCsGCs

NMDANMDANMDANMDA

GluGluGluGlu

BDNFBDNFBDNFBDNF

IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos

Ca

Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01 Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01

Trk BTrk BTrk BTrk B

CASPASACASPASA 9 9

Apaf 1Apaf 1

Ruta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASASRuta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASAS

mmmm

BAXBAX

Bcl-xBcl-x

BADBAD

Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C

p53p53

Bcl-2

HSP o PCT o HSP

► HSP aumentan en cualquier stress

► Aumentan en cualquier condición que supere las fluctuaciones homeostáticas

► Nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés.

► Y no heat shock proteins o proteínas del choque térmico.

Cell stress and chaperones. Stress 07

Major Chaperones Interactions with substrates

?

-Hiperactivación prefrontal

-Efectiva modulación de la amígdala

-Rápida recuperación y respuesta al stress

-Cortisol basal bajo vs ocitocina alta

-Anticuerpos anti influenza elevados

Resiliencia Personal Sistémica

Lopez Mato, 07

Oxitocina The touch hormone

► Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje► Estimula secreción de PRL ► Posee ritmo diurno opuesto al cortisol ► Liberado por estimulación de pezón► Liberado por caricias (mucosas, piel)► Liberado en respuesta a emociones

positivas

MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS

Oxytocin and no fear

Oxytocin and conflict


Resiliencia► A utonomía► A utoregulación► A nálisis resolutivo de problemas ► A mbiente familiar cálido pero demandante► A fecto del grupo de pares► A mparo social► A ltas expectativas parentales► A mplio repertorio de oportunidades ante cambios

vitales

Lopez Mato, 01. Modificado de Braverman, 00

Pilares de la Resiliencia

Introspección

Independencia

Interrelación

Iniciativa

Imagen personal de autoestima

Ideales morales

Imaginación creativa

Ingenio humorístico

Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA

ResilienciaCómo?

► Terapia con FCN (subcutánea, IV, génica con virus o fibroblastos modificados)

► Dietas con restricción calórica pobres en hidratos de carbono simples

► Tratamiento antidepresivo sostenido

►AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00

Fenotipo vulnerableO

resiliente



Lopez Mato, 02

EPIGENESIS

Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambiomaTranscriptoma. ProteomaLa era de los oma


(si Ud. no tiene estrés esta muerto. Selye)S3 no : SO


(cuando el estrés es cuatro AB)S3 a S4

Lopez Mato, 2000


(si Ud. no tiene estrés esta muerto. Selye)S3 no : SO


(cuando el estrés es cuatro AB)S3 a S4

Lopez Mato, 2000

VULNERABILIDAD VS

RESILIENCIA

ACRITUD

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

Andrea Marquez Lopez MatoAndrea Marquez Lopez MatoInstituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)www.ipbi.com.arwww.ipbi.com.ar

epigenetica del stress y la resiliencia andrea marquez lopez mato instituto de psiquiatría...

Documents