PSICO NEURO INMUNOPSICO NEURO INMUNOENDOCRINOLOGIAENDOCRINOLOGIA

EJE ADRENALEJE ADRENAL

ANDREA MARQUEZ DE LOPEZ MATOANDREA MARQUEZ DE LOPEZ MATO

PABLO BERETTAPABLO BERETTA

INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRALINSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

www.ipbi.com.arwww.ipbi.com.ar

Experiencias Personales

SISTEMA LIMBICOSISTEMA LIMBICO• Hipocampo Hipocampo (memoria propia y genética)(memoria propia y genética)

• Amígdala Amígdala

((Autopreservación Autopreservación

y vivencia de familiaridad)y vivencia de familiaridad)

• Núcleo septal Núcleo septal (preservación de la especie)(preservación de la especie)

• Comisura anterior Comisura anterior (conexión límbica)(conexión límbica)

ipbi,98ipbi,98

Relaciones Interpersonales

SISTEMA PARALIMBICOSISTEMA PARALIMBICO• Corteza Basolateropolar y entorrinalCorteza Basolateropolar y entorrinal

(Procesamiento sensorial)(Procesamiento sensorial)

• Corteza Orbital Corteza Orbital (Conducta gregaria - Moral)(Conducta gregaria - Moral)

• Corteza Prefrontal Corteza Prefrontal (Cognición)(Cognición)

• Corteza AsociativaCorteza Asociativa

(Integración sensorial)) (Integración sensorial))

ipbi, 98ipbi, 98

SISTEMA PINEALSISTEMA PINEAL

• Retina Retina

• Hipotálamo Hipotálamo (núcleo supraquiasmático)(núcleo supraquiasmático)

• Glándula Pineal Glándula Pineal ipbi ,98ipbi ,98

Interrelación Ambiental

EJES PNIEEJES PNIE

• Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófisoEje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso

AdrenalAdrenal

TiroideoTiroideo

ProlactínicoProlactínico

SomatotróficoSomatotrófico

GonadalGonadal

AdiposoAdiposo

• Eje córtico-límbico-hipotálamo-inmuneEje córtico-límbico-hipotálamo-inmune

EJE ADRENALEJE ADRENAL

r CRHr CRHserotoninaserotoninaacetilcolinaacetilcolinastressstress

noradrenalinanoradrenalina

CRHCRH

Proopio melano cortinaProopio melano cortina

CortisolCortisolCortisolCortisol

endorfinasendorfinas MSHMSH ACTHACTH

+

+

-

-

r CRHr CRH

ACTHACTH

LinfocitoLinfocito

SuprarrenalSuprarrenal

CortisolCortisolCortisolCortisol

CRHCRHCRHCRH

HCLHCL

vaciamientovaciamiento

anorexígenoanorexígeno

sexualsexual

agresiónagresión

alt. locomotoraalt. locomotora

sueñosueño

ansiogénicoansiogénico

inmunosupresióninmunosupresión

ANTAGONISTAS: CorticostatinasANTAGONISTAS: Corticostatinas

ANSIEDADANSIEDAD(aumento de la frecuencia cardíaca)

CRH y AVPCRH y AVP (disminución de la hiperactividad del HPA)

ANSIOLISISANSIOLISIS

Modificado de Kellner et al. 95

FNA es el antagonista endógeno CRH - AVP

FNFNAA

+

-

CCOOLLEESSTTEERROOLL

ACTHACTH

CortisolCortisol

DHEADHEA

AldosteronaAldosterona

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS

• NORADRENALINA - SEROTONINA NORADRENALINA - SEROTONINA

• CORTISOL CORTISOL - DHEA- DHEA

• ADH - OCITOCINAADH - OCITOCINA

• CRH - FNACRH - FNA

• CRH - OCITOCINACRH - OCITOCINA

EFECTOS EFECTOS de hormonas de hormonas

adrenocorticalesadrenocorticales- metabolismo de carbohidratos,

proteínas y lípidos

- conservación del equilibrio de lípidos y electrólitos

- preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, renal y músculo estriado

- regulación del sistema PNIE en su totalidad

EFECTOS EFECTOS de hormonas de hormonas

adrenocorticales adrenocorticales Efectos sobre metabolismo pueden considerarse

como protectoresprotectores de los tejidos dependientes de glucosa (ej., cerebro y corazón)

Efecto contra la inanición que se logra al formar glucosa a partir de AA y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno hepático.

Disminuyen la utilizacición de glucosa,y aumentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, (AA y glicerol para la gluconeogénesis.)

Redistribución notoria de grasa corporal con incremento resultante de ácidos grasos libres.

AAAA

glicerolglicerolglucosaglucosa

glucógenoglucógeno

glucólisisglucólisis

lipólisislipólisis

proteinolisisproteinolisis

GlucocorticoideGlucocorticoidess

GlucosaGlucosa

TGTG

GlicerolGlicerol

GlucosaGlucosa GlucosaGlucosa

PiruvatoPiruvato

LactatoLactato AlaninaAlaninaGlicerolGlicerol

3PGlicerato3PGlicerato

PiruvatoPiruvato

GlucocorticoideGlucocorticoidess

MCs actuan sobre los tubos distales (reabsorción Na+ y excreción K y H+)

Efecto similar sobre cólon y glándulas exócrinas

Interfieren captación de Ca2+ intestinal e incrementan excreción de Ca2+ renal (menor reserva total de Ca2+)

Aumentan la reactividad vascular

Activan el músculo estriado

Acción sanguínea (anemia, leucocitosis)

Acción antinflamatoria e inmunosupresora

EFECTOS EFECTOS de hormonas de hormonas

adrenocorticales adrenocorticales

NaNa

K H Ca K H Ca

Mineralocorticoides (Aldosterona)Mineralocorticoides (Aldosterona)

Mineralocorticoides (Aldosterona)Mineralocorticoides (Aldosterona)Sistema renina angiotensina aldosterona

Aumenta reabsorción de Na

CCaa

Mineralocorticoides (Aldosterona)Mineralocorticoides (Aldosterona)

Activación músculo estriadoActivación músculo estriado

Reactividad vascularReactividad vascular

AnemiaAnemia LeucocitosisLeucocitosis

antiinflamatorioantiinflamatorio

Síntesis LIPOCORTINASíntesis LIPOCORTINA(Inhibidor de Fosfolipasa A2)(Inhibidor de Fosfolipasa A2)

Fosfolípidos membrana Ac. Araquidónico

ProstaglandinasLeucotrieno

GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES

++

antiinflamatorioantiinflamatorio

GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES

Liberación Histamina y SerotoninaLiberación Histamina y Serotonina--

(mastocitos y plaquetas)

inmunosupresorinmunosupresor

GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES

Producción IL 2 y LTProducción IL 2 y LT--

Uso clínico: prevención rechazo transplantes

GLUCOCORTICOIDESGLUCOCORTICOIDES

• SNC SNC (acciones directas e indirectas)(acciones directas e indirectas) : :– Mantenimiento metabolismo de glucosa– Regulación de flujo sanguíneo– Regulación equilibrio hidroelectrolítico– Regulación factores de crecimiento neuronalesRegulación factores de crecimiento neuronales– Regulación de podas sinápticasRegulación de podas sinápticas– Acciones sobre la conducta Acciones sobre la conducta (apatía, depresión)(apatía, depresión)– Reducción en los umbrales sensoriales para Reducción en los umbrales sensoriales para

respuesta neurofisiológicarespuesta neurofisiológica.. ipbi ,00

RECEPTORES CORTICOIDES RECEPTORES CORTICOIDES EN HIPOCAMPOEN HIPOCAMPO

RECEPTOR TIPO ITIPO I O RECEPTOR A MR:

• Mayor afinidad al cortisol • Respuesta homeostática en situación cotidiana• Coping (afrontamiento)

RECEPTOR TIPO IITIPO II O RECEPTOR A GCR:

• Menor afinidad al cortisol

• Respuesta ante situación patológica o de alarma

• Stress (confrontamiento)

Codificados por genes diferentes, pero en cross talk permanente

Lopez Mato, 00

RECEPTORES McR(I) y GcR(II)RECEPTORES McR(I) y GcR(II)

• En todo el tallo, corteza cerebral y cerebelo.

• Cuanto más alta y jerarquizada la zona más proporción de tipo II tipo II

• Corteza prefrontal solamente tipo IItipo II

Mac Ewen, 04

HORMONAS ESTEROIDEASHORMONAS ESTEROIDEASNIVELES Y TIPOS DE RESPUESTANIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA

• Niveles muy bajos (sin activación de receptores) nopermiten afrontamiento, ni regulaciones circadianas.

• Niveles normales (activación de McR) permiten elritmo diario y la respuesta de afrontamiento.

• Niveles altos (activación de GcR): respuesta de stress.

• Niveles muy altos (activación de GcR): respuestasrígidas, no plásticas y desadaptativas.

ipbi, 00

HORMONAS ESTEROIDEASHORMONAS ESTEROIDEASNIVELES Y TIPOS DE RESPUESTANIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA

• Niveles muy bajosmuy bajos (sin activación de receptores)

ADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFCADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFC

• Niveles normalesnormales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento.

• Niveles altosaltos (activación de GcR): respuesta de stress, con posterior adaptación

• Niveles muy altosmuy altos (activación de GcR): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA , STRESS CRONICO O DISTRESS. Lopez Mato, 00

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • TSD no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

Lopez Mato, 04

PRUEBA DE SUPRESIPRUEBA DE SUPRESIOON N CONCON DEXAMETASONA: DEXAMETASONA: TSDTSD

PRIMER DÍAPRIMER DÍA:

• Cortisol basal (8 am)

• 1 mg dexametasona VO (11 pm)

SEGUNDO DÍASEGUNDO DÍA:

• Cortisol (4 pm)

NORMAL: supresión

DEPRESION o STRESS: NO supresión

PTSD o SFC: Hipersupresión

Lopez Mato, 04

TSD POSITIVO O NO SUPRESORTSD POSITIVO O NO SUPRESOR

• Prueba Estandarizada por Carrol

• Al inicio se le otorgó demasiada especificidad y selectividad

• Excesivos falsos positivos y negativos (altas dosis de BDZ, entre ellos)

• Reconceptualizado como

MARCADOR DE ESTADO

DEPRESION ENDOGENA GRAVE

TSD positivoTSD positivoen depresión endógena del adulto

TSD positivoTSD positivoen depresión endógena del adulto

• 14% en sintomatología depresiva en general

• 48% en depresión mayor sin melancolía

• 78% en depresión mayor con melancolía

• 95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica

Nemeroff, 95

• 14% en sintomatología depresiva en general

• 48% en depresión mayor sin melancolía

• 78% en depresión mayor con melancolía

• 95% en depresión psicótica95% en depresión psicótica

Nemeroff, 95

TSD positivoTSD positivoTSD positivoTSD positivo

Mayor frecuencia en pacientes :

• De menor edad

• Con mayor inhibición

• Con síntomas psicóticos

• Con agresividad (riesgo de suicidio)

MARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVEMARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVE

Mayor frecuencia en pacientes :

• De menor edad

• Con mayor inhibición

• Con síntomas psicóticos

• Con agresividad (riesgo de suicidio)

MARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVEMARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVE

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

Ritmo Circadiano de Ritmo Circadiano de Cortisol PlasmáticoCortisol Plasmático

Ritmo Circadiano de Ritmo Circadiano de Cortisol PlasmáticoCortisol Plasmático

Ritmo normal: Los valores plasmáticos son más altos entre las 6 y 8 am declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM

Depresivos tienen ritmo inverso o falta de Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmoritmo

Coincidente con el polo matinal de empeoramiento Coincidente con el polo matinal de empeoramiento sintomático descripto por Kraepelin en 1890sintomático descripto por Kraepelin en 1890

Valores absolutos de referencia:

• Matinal (8 AM) 5-25 ng/dL

• Vespertino (4 PM) 2-9 ng/dL

Ritmo normal: Los valores plasmáticos son más altos entre las 6 y 8 am declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM

Depresivos tienen ritmo inverso o falta de Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmoritmo

Coincidente con el polo matinal de empeoramiento Coincidente con el polo matinal de empeoramiento sintomático descripto por Kraepelin en 1890sintomático descripto por Kraepelin en 1890

Valores absolutos de referencia:

• Matinal (8 AM) 5-25 ng/dL

• Vespertino (4 PM) 2-9 ng/dLLopez Mato, 04

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

PRUEBA CRH/ACTHPRUEBA CRH/ACTH

• RESPUESTA NORMAL:

Aumento ACTH tras estímulo con CRH

• RESPUESTA en CUSHING:

Aumento ACTH basal con aumento post estímulo

• RESPUESTA en DEPRESIVOS:

Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo: Respuesta plana.

Probable falla de receptores por exceso de CRH endógeno que subsensibiliza al receptor.

Lopez Mato, 04

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

Lopez Mato, 04

CSF CRH(pg/ml)

120

80

40

0

160

Contro

lAlz

heim

er

Man

íaDep

resi

ónEsq

uizo

freni

aAlz

heim

er y

Dep

resi

ón

CRH EN LCR en varios Trastornos PsiquiátricosCRH EN LCR en varios Trastornos Psiquiátricos

TRATAMIENTO CRONICO con VENLAFAXINA TRATAMIENTO CRONICO con VENLAFAXINA en MONOS REDUCE CRH en LCRen MONOS REDUCE CRH en LCR

*p0.05

320

160

0

CSF CRH (pg/mL)

Vehículo Venlafaxina(15 mg/kg/día)n=12

n=12

*

Kalin et al. Observaciones no publicadas

REDUCCION EN LAS CONCENTRACIONES DE REDUCCION EN LAS CONCENTRACIONES DE CRH EN LCR DESPUES DE TECCRH EN LCR DESPUES DE TEC

*

0

20

40

60

80

100

CRF (pg/mL ± SEM)

Pre-TEC

Post-TEC

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

Lopez Mato, 04

EJE CLHHPA EN DEPRESIONEJE CLHHPA EN DEPRESION • DST no supresor Carroll y Nemeroff

• Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

• CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 • Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84

• Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 • Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

• Disminución de receptores de CRH en corteza

frontal de suicidas Nemeroff; 88

• Desensibilización receptores centrales

Lopez Mato, 04

Cómo explicar la paradoja del cortisol alto y el CRH alto? Cómo explicar la paradoja del cortisol alto y el CRH alto?

Cómo explicar la ruptura del feedback hipotalámico?Cómo explicar la ruptura del feedback hipotalámico?

La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la desensibilización de receptores a glucocorticoides en hipocampo,

Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995

Prefrontal, Nemeroff 02

Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo,

Mc Ewen 03

DEPRESION Y STRESS CRONICO DEPRESION Y STRESS CRONICO

H HIPERACTIVIDAD CLHHA IPERACTIVIDAD CLHHA

Receptores hipocampales desensibilizados

- tipo I (cotidiano o de afrontamiento)

- tipo II (de alerta o confrontamiento)

no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol

Paradoja de Cortisol y CRH aumentado por falla

en receptores centrales Lopez Mato, 00

HORMONAS ESTEROIDEASNiveles y tipos de respuestaNiveles y tipos de respuesta

• Niveles muy bajos (sin activación de receptores)

ADDISON, DEPRESIÓN ATÍPICA, PTSD, SFC

• Niveles normales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento.

•

Niveles altos (activación de GcR):

respuesta de stress, con posterior adaptación

• Niveles muy altos (activación de GcR): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA STRESS CRONICO O DISTRESS.

Lopez Mato, 00

STRESS CRONICO STRESS CRONICO VS VS

STRESS POSTRAUMATICOSTRESS POSTRAUMATICOEn pacientes con stress postraumático

(ex combatientes vietnam) hay:

• ausencia de hipercortisolemia

• normal supresión al DST

Halbreich U, Olympia J, Carson S, et al. PINE, 89

Diferencia funcional con depresión y stress crónico

Stress vs DepresiónStress vs Depresión

STRESS STRESS

AGUDO CRONICO

PTSD DEPRESION

Lopez Mato,99

PTSD y SFC:PTSD y SFC: HIPOACTIVIDAD CLHHA

El stress postraumático stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.

La fatiga crónica fatiga crónica sería un PTSD gatillado por una situación amenazante física, inmune o infecciosa.

Lopez Mato, 00

EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)

HPA LHPA CLHPA

• CLHPA no es un sistema de respuesta al stress.

• CLHPA es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.

ipbi 2000

HPA LHPA CLHPA

• CLHPA no es un sistema de respuesta al stress.

• CLHPA es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.

ipbi 2000

EJE CLHHPA e HIPOCAMPOEJE CLHHPA e HIPOCAMPO EJE CLHHPA e HIPOCAMPOEJE CLHHPA e HIPOCAMPO

• Hiperactividad adrenal por falta de shut off

• Hipoactividad adrenal por exceso de shut offshut off

PRODUCEN

• Atrofia dendritas Atrofia dendritas en células piramidales de la corteza entorrinal por exceso de glucocorticoides (trastornos cognitivos y disminución de la defensa ante el stress)

• Hiperactividad adrenal por falta de shut off

• Hipoactividad adrenal por exceso de shut offshut off

PRODUCEN

• Atrofia dendritas Atrofia dendritas en células piramidales de la corteza entorrinal por exceso de glucocorticoides (trastornos cognitivos y disminución de la defensa ante el stress)

FORMACION HIPOCAMPALFORMACION HIPOCAMPAL

APRENDIENDO LAS MEJORAS EN LA NEUROGÉNESIS ADULTA EN LA FORMACIÓN DEL HIPOCAMPO

Elizabeth Gould1, Anna Beylin1, Patima Tanapat1, Alison Reeves1 y Tracey J. Shors2

1Departamento de Psicología, Universidad de Princeton, Princeton, Nueva Jersey , EUA2Departamento de Psicología y Centro para la Neurociencia, Universidad Rutgers, Piscataway, Nueva Jersey, EUA

Miles de neuronas del hipocampo nacieron en la adultez, sugiriendo que nuevas células podrían ser importantes para el funcionamiento del hipocampo. Para determinar si el aprendizaje dependiente del hipocampo afecta las neuronas generadas en la etapa adulta, examinamos el destino de nuevas células etiquetadas con el análogo de timidina bromodesoxidridina seguido de tareas conductuales específicas. Aquí reportamos el número de neuronas dobles generadas en los adultos, en la circunvolución dentada de rata en respuesta al entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociación que requieren del hipocampo. En contraste, el entrenamiento en tareas de aprendizaje de asociación que no requieren del hipocampo, no alteraron el número de nuevas células. Estos hallazgos indican que las neuronas del hipocampo generadas en la etapa adulta son específicamente afectadas y potencialmente involucradas en la formación de memoria asociativa.

Gould et al. Nat Neuro 1999; 2: 260-265.

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS

• NORADRENALINA - SEROTONINA

• CORTISOL - DHEADHEA

• ADH - OCITOCINA

• CRH - FNA

• CRH - OCITOCINA

DHEA : CaracterísticasDHEA : Características

• Es el esteroide suprarrenal más abundante.

• Precursora de estradiol y testosterona.

• Posee ritmo circadiano, con valores mínimos por la mañana.

• Pico a los 20-24 años en hombres y 14-19 años en mujeres.

• Disminuye entre los 40-50 años, proporcionalmente con la prolactina.

DHEA: efectosDHEA: efectos

• Cardiovascular: protector

• Metabólico: estimulación de glucogenolisis; control lipídico, glucémico e insulínico

• Dermatológico: control crecimiento piloso y secreción seborreica

• Tejido óseo: aumento de la densidad ósea

• Endocrinológico suprarrenal y gonadal

• Inmunitario: antiglucocorticoideo

• Cerebral: crecimiento neuronal, estimulación síntesis glial, aumento flujo. Neuroprotección. Sensación de bienestar.

DHEADHEA

AUMENTADA

• Carcinoma adrenal

• Poliquistosis

• Stein lewenthal

• Pre-eclampsia

• Anorexia nerviosa

DISMINUIDA• DBT mellitus

• Cushing

• Hiperlipoproteinemias

• Psoriasis, lupus

• Falla renal crónica

• Estados paranoides

• Psicosis

• Depresión

DHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y DepresiónDHEA y Depresión• Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin

síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert,

96

• Alteración en su ritmo circadiano generalmente invertido Posligua-Balseca, 95

• Aumento de excreción (u) diaria total

Tollefson, 90

• Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo

secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina

López-Mato, Boullosa; 99

• Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos

Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96

• Alteración en su ritmo circadiano generalmente invertido Posligua-Balseca, 95

• Aumento de excreción (u) diaria total

Tollefson, 90

• Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo

secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina

López-Mato, Boullosa; 99

SULFATO DE DHEA SULFATO DE DHEA (DHEAs)(DHEAs)

• Es la forma ciculante de la DHEA, luego de la sulfatación suprarrenal.

• La ACTH favorece dicha sulfatación.

• No tiene ritmo circadiano.

• Posee mayor vida media que la DHEA.

• No serviría como marcador psiquiátrico.

DHEA sDHEA s

AUMENTADA

• Cushing

• Tumores adrenales

• Hiperfunción adrenal

• Hiperadrogenismo

• Poliquistosis ovárica

• Hirsutismo

• Acné

DISMINUIDA

• Tumores adrenales

• Hipofunción adrenal

• Sobreentren. físico

• IAM

• Artritis reumatoidea

• Esclerosis múltiple

• Alzheimer

• Anorexia nerviosa

El resultado de esta relación influye categóricamente en el tipo de respuesta inmune a desarrollarse, ya sea celular o humoral

La DHEADHEA constituye el antagonista endocrinológico de los glucocorticoides (solo in vivo, no in vitro)

La DHEA matinal baja se correlaciona con cortisol vespertino alto.

Heuser, 98. Lopez Mato, 01

RELACION DHEA/CortisolRELACION DHEA/Cortisol

El cociente dhea/cortisolcociente dhea/cortisol podría sugerirse como indicador de las citoquinas involucradas en el balance de respuesta Th-1/Th-2.

Este balance será modificado por :

Stress = Aumento del cortisol = predominio Th-2

Edad = Disminución de DHEA = descenso Th-1

DHEA/Cortisol DHEA/Cortisol en respuesta inmuneen respuesta inmune

DHEA

Th 1

(inmunidad celular)

IL-12, IL-2, IFN gamma

CORTISOL

Th 2

(inmunidad humoral)

IL-4, IL-10, IL-5, IL-6, IL-11, IL-9, IL-13

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS

• NORADRENALINA - SEROTONINA

• CORTISOL - DHEA

• ADH (VP)ADH (VP) - OCITOCINA

• CRH - FNA

• CRH - OCITOCINA

VASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADH

La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre:• MemoriaMemoria

• Sueño REMSueño REM

• Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor

• Ritmos biológicosRitmos biológicos

• Respuesta al stressRespuesta al stress

• Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la potenciación

de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.

La vasopresina influye sobre:La vasopresina influye sobre:• MemoriaMemoria

• Sueño REMSueño REM

• Sensibilidad al dolor Sensibilidad al dolor

• Ritmos biológicosRitmos biológicos

• Respuesta al stressRespuesta al stress

• Balance hidroelectrolíticoBalance hidroelectrolíticoSu acción PNIE más importante es la potenciación

de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.

VASOPRESINA: ADHVASOPRESINA: ADH

Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::

• Simpáticas (mejora la eficacia sináptica catecolaminérgica).

• De estimulación de la conducta evitativa en animales

• Facilita la atención y la concentración

• Favorece agresión en respuesta a stress

• De mejoría de la performance en tareas de aprendizaje y memoria.

Es un potencial NT y NM con funcionesEs un potencial NT y NM con funciones::

• Simpáticas (mejora la eficacia sináptica catecolaminérgica).

• De estimulación de la conducta evitativa en animales

• Facilita la atención y la concentración

• Favorece agresión en respuesta a stress

• De mejoría de la performance en tareas de aprendizaje y memoria.

VASOPRESINA VASOPRESINA Factores ReguladoresFactores Reguladores

VASOPRESINA VASOPRESINA Factores ReguladoresFactores Reguladores

ESTIMULANTESESTIMULANTES

• Osmorreceptores

• Acetilcolina (nicotínico)

• Noradrenalina ()

• Angiotensina II

ESTIMULANTESESTIMULANTES

• Osmorreceptores

• Acetilcolina (nicotínico)

• Noradrenalina ()

• Angiotensina II

INHIBIDORESINHIBIDORES

• Barorreceptores

• GABA

• Noradrenalina ()

• Acetilcolina (muscarínico)

• FNA

INHIBIDORESINHIBIDORES

• Barorreceptores

• GABA

• Noradrenalina ()

• Acetilcolina (muscarínico)

• FNA

V A S O P R E S I N A V A S O P R E S I N A en depresión

• Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemia

• Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos osmóticos

Gold; 1983

• En estudio

• SSR-149415

• Ansiolítico

• Alternativa a Antidepresivo

ANTAGONISTA VASOPRESINAANTAGONISTA VASOPRESINAANTAGONISTA VASOPRESINAANTAGONISTA VASOPRESINA

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOSLA ENERGIA DE LOS OPUESTOS

• NORADRENALINA - SEROTONINA

• CORTISOL - DHEA

• ADH - OCITOCINAOCITOCINA

• CRH - FNA

• CRH - OCITOCINA

OCITOCINAOCITOCINA The touch hormone

• Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje

• Estimula secreción de PRL

• Posee ritmo diurno opuesto al cortisol

• Liberado por estimulación de pezón

• Liberado por caricias (mucosas, piel)

• Liberado en respuesta a emociones positivas

• MAYOR OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS

OCITOCINAOCITOCINA

Sustancia amnésica. Suero antioxitocina favorece la retención de conductas pasivo-evitativas

Facilita la extinción de conducta de evitación aprendida (opuesto a la VP)

Modula las relaciones sociales de apego y socialización

Su deficiencia contribuye a la depresión

• Mayor riesgo de ser estafado por exceso de confianza en los demás.

• Estudio en parejas:

Mejora comunicación verbal y no verbal.

Disminuye cortisol salival posterior al conflicto

OCITOCINAOCITOCINA

Ditzen B. Biol Psych, 2008

• Según polimorfismo genético de receptores:

• Monogamia o Poligamia

(Liebre del monte tiene dos subpoblaciones)

OCITOCINAOCITOCINA

ESTRESDEPRESIÓN

INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR

REPETICIÓN DE EPISODIOS DEPRESIVOS

FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO

FALLA DE LA SEÑALNEUROPLÁSTICA

Glutamato

NMDA

Ca2+

PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES

ROS

Cortisol

GR CapacidadEnergética

Litio

trkB

trkB

BDNF

P P

Akt

BAD

Bcl-x

ROS Ca2+

LitioVPA

Bcl-2Citocromo C

RSK-2

Ras GTP

Raf

MEK

ERKCREB

Bcl-2

trkBtrkB

BD

NFP

P

Antidepresivos

GSK-3

Litio

5HT NA

ANTIDEPRESIVOSANTIDEPRESIVOSMECANISMO TRANSCRIPCIONAL

• Aumento de CREB y su ARNm (TEC, TC, ISRS y SNRI) en tratamiento crónico NEUROGENESISNEUROGENESIS

• Aumento de ARNm para MAP2 (ISRS y duales) SINAPTOGENESIS

• Aumento de la actividad CaM quinasa II en vesículas presinápticas en corteza prefrontal humana

ipbi 2002

Barden N., 96

ATD y eje CLHHAATD y eje CLHHA

• Estudios en fibroblastos de ratón.

• Los antidepresivos en general, independiente de su mecanismo de acción monoamínico, normalizan la normalizan la sensibilidad de receptores sensibilidad de receptores glucocorticoideosglucocorticoideos por modificación de RNAm.

ATD y eje CLHHAATD y eje CLHHA

• Mirtazapina y Venlafaxina normalizan niveles de cortisol y CRH en depresión a los tres meses de tratamiento

Schule, W J Biol Psyc, 01

• Mirtazapina regula niveles de RNAm para GR en monoblastos de leucémicos a los seis meses de tratamiento

Heiske. W J Biol Psych, 01

ALTERACIONES ALTERACIONES ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

• Mayor síntesis y elevación del nivel plasmático del cortisolcortisol

• Pérdida del ritmo de cortisol

• Aumento de la respuesta del eje ante stress

• Disminución de aldosteronaaldosterona (mareos e hipotensión ortostática)

• Dismución de DHEADHEA

• Disminución de ocitocinaocitocina

• ADHADH?

Lopez Mato, Polemos, 2004

CRH

Opiáceos

PRL

SS

GnRH y LH

ACTH

Andrógenos Suprarrenales

TSH

Líbido LH PG

STRESSSTRESS

ANOVULACIÓN

TH1 TH1 INMUNIDAD CELULAR INMUNIDAD CELULAR EXCESIVAEXCESIVA

Las enfermedades de tipo Th1, así como los pacientes depresivos endógenos mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central.

• Tiroiditis de Hashimoto

• Oftalmopatía de Graves

• Síndrome de Sjogren

• Diabetes Mellitus tipo I

• Esclerosis Múltiple

• Enfermedad de Crohn

• Artritis Reumatoidea

• Colangiohepatitis

• Colangitis Esclerosante Primaria

• Abortos a Repetición

• Anemia Aplásica

Th1Th1

Th2 Th2 INMUNIDAD HUMORAL INMUNIDAD HUMORAL EXCESIVAEXCESIVA

Las enfermedades Th2, así como el stress crónico con mala adaptación biológica o distress son caracterizadas por un índice NA/AD bajo, sumado a aumento en la 5HT plasmática libre.

• Tolerancia a Trasplantes

• Lupus Eritematoso Sistémico

• Miastenia Gravis

• Síndrome Eosinofílico Idiopático

• Dermatitis Atópica

• Púrpura Trombocitopénica

• Anemia Hemolítica

• Progresión de HIV a SIDA

• Asma Bronquial

• Ulcera Gastroduodenal

• Cáncer Gástrico

Th2Th2

METODOS METODOS COMPLEMENTARIOS COMPLEMENTARIOS

PNIEPNIE

METODOS COMPLEMENTARIOSMETODOS COMPLEMENTARIOS

• Confirman diagnósticos

• Aclaran diagnósticos diferenciales

• Orientan terapéuticamente

• Permiten un seguimiento evolutivo

• Tienen valor pronóstico

• Detectan vulnerabilidad

• Detectan deterioro

MARCADORES

• DE ESTADO

• DE RASGO

• DE RESIDUO

MARCADORES

• MORFOSCOPICOS

• NEUROFISIOLOGICOS

• BIOQUIMICOS– RUTINA

– ESPECIALIZADOS

• GENETICOS

MORFOSCOPICOS

• RX CRANEO Y RESTO del ORGANISMO

• TAC con y sin CONTRASTE

• ANGIOGRAFIA

• VENTRICULOGRAFIA

• RMN ESTATICA

NEUROFISIOLOGICOS

• EEG Y MAPEO CEREBRAL

• POLISOMNOGRAFIA

• POTENCIALES COGNITIVOS

• ELECTROMIOGRAMA

• RMN FUNCIONAL

• SPECT

• PET

IMAGEN DE MAPEO1435

INFORME DE MAPEO1445

POLISOMNOGRAFIA

• Latencia REM

• Períodos REM

• Sueño No-REM

Onda p-300Onda p-300

• Potencial Cognitivo

• Aumento de latencia y reducción de amplitud de

p-300 correlacionado con deterioro, gravedad y cronicidad.

• Revela disfx. frontal y temporoparietal izquierda.

• Mucha especifícidad: pacientes paranoides no esquizofrénicos (Kostandov. 1995) y cicloides (Strik.1993) no presentan alteración de p-300.

• Marcador de rasgo ipbi 98

• Potencial Cognitivo

• Aumento de latencia y reducción de amplitud de

p-300 correlacionado con deterioro, gravedad y cronicidad.

• Revela disfx. frontal y temporoparietal izquierda.

• Mucha especifícidad: pacientes paranoides no esquizofrénicos (Kostandov. 1995) y cicloides (Strik.1993) no presentan alteración de p-300.

• Marcador de rasgo ipbi 98

MAPEO 2976

CASO O P

ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO

MENDOZA ARGENTINA

PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico

BASAL

4 5 días

CASO M J C

ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO

MENDOZA ARGENTINA

PET - CATATONIA aguda

Stanley et al, 1997.

Glu

tam

ine

Leve

l (A

rbitr

ary

Uni

ts)

H´MRS Glutamine Concentrationby Illness Duration

Length of Illness (Years)

0

2

4

6

8

10

12

0 5 10 15 20 25 30

Drug-naïve patientAcute medicated patientsChronic medicated patients

r=.53; p=.0007

BIOQUIMICOS

• RUTINA

• ENDOCRINOLOGICOS BASALES

• INMUNOLOGICOS

– CD

– IL

– RELACION TH1 - TH2

• PRUEBAS FUNCIONALES

RUTINA

Hemograma (anemia)

Colesterol (la disminución aumenta la disponibilidad de albúmina con disminución de la de triptofano)

Glucemia; curva de tolerancia a la glucosa (agresividad; triada)

Calcemia (aumentada en depresión psicótica y ansiosa)

Magnesemia (disminuida en depresión inhibida

Hormonas basales (hipotiroidismo)

PRUEBAS ESPECIALIZADAS

• FEA y AFA

• MOPEG

• HVA

• NA Y ADRENALINA

• SEROTONINA PL Y UR

• 5HIA

• 3OH 3 METIINDOL

• SUSTANCIAS DE METILACION ANORMAL

MARCADORES PNIE

• Se pueden evaluar los diferentes ejes PNIE con medicionesmediciones basalesbasales de péptidos u hormonas: T3, T4, TSH, cortisol, DHEA, PROLA, SS, E2, PG, FSH, LH, etc

• Se pueden evaluar ritmosritmos circadianoscircadianos a través de dosajes hormonales

• Se pueden evaluar disfunciones sutiles a través de pruebas de estimulaciónpruebas de estimulación de los distintos ejes: TRH/TSH, LHRH/LH-FSH, etc

• Se pueden dosar marcadoresmarcadores inmunológicosinmunológicos

MUCHAS GRACIAS

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOwww.ipbi.com.ar

Para ser sabio no es tan necesario adquirir conocimientos sino saber aplicarlos

CICERON