Eje C-L-H-H- GonadalEje C-L-H-H- GonadalFemeninoFemenino

Andrea Marquez Lopez MatoAndrea Marquez Lopez MatoInstituto de Psiquiatría Biológica IntegralInstituto de Psiquiatría Biológica Integral

EjeEje

HIPOTALAMOHIPOTALAMO

HIPOFISISHIPOFISIS

OVARIOSOVARIOS

GONADOTROFINASGONADOTROFINAS

Luteinizante (LH)Luteinizante (LH) Folículoestimulante (FSH)Folículoestimulante (FSH) Gonadotrofina Coriónica Humana Gonadotrofina Coriónica Humana

(HCG)(HCG)

Dos subunidades polipeptídicas la Dos subunidades polipeptídicas la subunidad beta es la específicasubunidad beta es la específica

Receptor ligado a AMPcReceptor ligado a AMPc

ONTOFISIOLOGÍAONTOFISIOLOGÍA

LHRH aparece a los 80 días de gestaciónLHRH aparece a los 80 días de gestación

y se mantiene elevada hasta la 1/2 por y se mantiene elevada hasta la 1/2 por (-) esteroides fetoplacentarios. (-) esteroides fetoplacentarios.

En nacimiento aumento de esteroides En nacimiento aumento de esteroides sexuales hasta 1 y 2 años a valores sexuales hasta 1 y 2 años a valores puberales puberales

Quiescencia hipotalámica hasta 10 añosQuiescencia hipotalámica hasta 10 años

PUBERTADPUBERTAD

AdrenarquiaAdrenarquia:: activación adrenal, activación adrenal, con producción de andrógenos con producción de andrógenos (DHEA)(DHEA)

– aumento de tallaaumento de talla– aparición de velloaparición de vello– sudoraciónsudoración– maduración óseamaduración ósea

GonadarquiaGonadarquia:: reactivación del eje, reactivación del eje, comienza pulsatilidad de LHRH comienza pulsatilidad de LHRH

ee

25642564

FACTORES FACTORES OVARICOSOVARICOS

29112911

ESTROGENOS y SNCESTROGENOS y SNCESTROGENOS y SNCESTROGENOS y SNC Receptores en sist. límbico, hipotálamo, Receptores en sist. límbico, hipotálamo,

hipófisishipófisis, , amígdala y corteza cerebral (R amígdala y corteza cerebral (R B)B)

NEUROMODULACIÓNNEUROMODULACIÓN Colocalizan con receptores de FCNColocalizan con receptores de FCN Aumentan actividad Aumentan actividad

acetilcolinatransferasa (acetilcolinatransferasa (promnésicopromnésico)) Modulan positivamente a receptores Modulan positivamente a receptores

NMDA NMDA ((CA1CA1)) EstimulanEstimulan factores transcripcionales factores transcripcionales

BDNF BDNF ((sinaptogénesis, neurogénesis) sinaptogénesis, neurogénesis) Lopez Lopez Mato, 00Mato, 00

Receptores en sist. límbico, hipotálamo, Receptores en sist. límbico, hipotálamo, hipófisishipófisis, , amígdala y corteza cerebral (R amígdala y corteza cerebral (R B)B)

NEUROMODULACIÓNNEUROMODULACIÓN Colocalizan con receptores de FCNColocalizan con receptores de FCN Aumentan actividad Aumentan actividad

acetilcolinatransferasa (acetilcolinatransferasa (promnésicopromnésico)) Modulan positivamente a receptores Modulan positivamente a receptores

NMDA NMDA ((CA1CA1)) EstimulanEstimulan factores transcripcionales factores transcripcionales

BDNF BDNF ((sinaptogénesis, neurogénesis) sinaptogénesis, neurogénesis) Lopez Lopez Mato, 00Mato, 00

ESTROGENOS y SNCESTROGENOS y SNC

ANTIDEPRESIONANTIDEPRESION

Incrementan liberación de Incrementan liberación de catecolaminas catecolaminas (estimulante)(estimulante)

Desplazan al triptofano de su unión a Desplazan al triptofano de su unión a la albúmina la albúmina (= a + 5HT )(= a + 5HT )

Altas concentraciones inhiben a la Altas concentraciones inhiben a la MAO MAO (IMAO)(IMAO)

Producen Producen down-regulationdown-regulation del del receptor 5-HT2receptor 5-HT2 (actividad SSRI(actividad SSRI))

Lopez Mato, 00Lopez Mato, 00

TWO STAINS OF BRAIN CELLS SHOWING THE EFFECT OF LACK OF ESTROGEN. THERE IS A REDUCTION IN THE NUMBER OF

"NUBBINS" ON THE RIGHT STAIN, EXPOSED TO LOW LEVELS OF ESTROGENS.

David J. Barton, MDDavid J. Barton, MD

ESTRESDEPRESION

INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR

REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS

FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO

FALLA DE LA SEÑALNEUROPLASTICA

Glutamato

NMDA

Ca2+

PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES

ROS

Cortisol

GR CapacidadEnergética

Litio

trkB

trkB

BDNF

P P

Akt

BAD

Bcl-x

ROS Ca2+

LitioVPA

Bcl-2Citocromo C

RSK-2

Ras GTP

Raf

MEK

ERKCREB

Bcl-2

trkBtrkB

BD

NFP

P

Antidepresivos

GSK-3

Litio

5HT NA

FITOHORMONASFITOHORMONAS

ESTROGENOS (SERMS):ESTROGENOS (SERMS):

Selective Estrogen Receptor ModulatorsSelective Estrogen Receptor Modulators

efecto antidepresivoefecto antidepresivo– FLAVONESFLAVONES (SOJA)(SOJA)– CUMESTROLES CUMESTROLES (COLES)(COLES)– LIGNANOS LIGNANOS (CEREALES)(CEREALES)

PROGESTERONA:PROGESTERONA:

efecto ansiolíticoefecto ansiolíticoBATATABATATA

ESTROGENOS (SERMS):ESTROGENOS (SERMS):

Selective Estrogen Receptor ModulatorsSelective Estrogen Receptor Modulators

efecto antidepresivoefecto antidepresivo– FLAVONESFLAVONES (SOJA)(SOJA)– CUMESTROLES CUMESTROLES (COLES)(COLES)– LIGNANOS LIGNANOS (CEREALES)(CEREALES)

PROGESTERONA:PROGESTERONA:

efecto ansiolíticoefecto ansiolíticoBATATABATATA

PRUEBA DE LHRH/LH-FSHPRUEBA DE LHRH/LH-FSH

Técnica:Técnica: Medición basal de LH y FSH y post Medición basal de LH y FSH y post inyección LHRH, 30’, 60’, 90’ min.inyección LHRH, 30’, 60’, 90’ min.

Utilidad diagnósticaUtilidad diagnóstica: AN, otras disorexias, : AN, otras disorexias, menopausiamenopausia

Falsos PositivosFalsos Positivos: pre-menarca, amenorrea : pre-menarca, amenorrea diencefálica no anorécticadiencefálica no anoréctica

Falsos negativosFalsos negativos: tratamientos hormonales, : tratamientos hormonales, embarazos embarazos

Implicancia etiopatogénicaImplicancia etiopatogénica: : Disfunción hipotalámicaDisfunción hipotalámica

Esquema de curva normal LHRH/LH-FSHEsquema de curva normal LHRH/LH-FSH

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4

ExtraccionesExtracciones

mU

I/ml (

RIA

)m

UI/m

l (R

IA)

LH

FSH

CURVAS DE RESPUESTA EN ANOREXIA CURVAS DE RESPUESTA EN ANOREXIA NERVIOSANERVIOSA

Fase folicular, proliferativa

Fase luteínica,secretora

SÍNTOMAS SÍNTOMAS PREMENSTRUALESPREMENSTRUALES

SINDROME PREMENSTRUALSINDROME PREMENSTRUAL:: Predomino de sintomatología somática y no Predomino de sintomatología somática y no

incapacitante (75-80%)incapacitante (75-80%)

DESORDEN DISFÓRICO PREMENSTRUAL DESORDEN DISFÓRICO PREMENSTRUAL (PMDD):(PMDD):

Exacerbación patológica de los cambios Exacerbación patológica de los cambios somáticos y psíquicos que ocurren durante la somáticos y psíquicos que ocurren durante la fase luteínica del ciclo normal por exageración fase luteínica del ciclo normal por exageración de la labilidad hormonal, que produce de la labilidad hormonal, que produce disfunción o incapacidad significativadisfunción o incapacidad significativa (3-9%)(3-9%)

La duración debe ser de más de un cicloLa duración debe ser de más de un cicloyy afectar la calidad de vidaafectar la calidad de vida

– IrritabilidadIrritabilidad– Labilidad emocionalLabilidad emocional– Depresión/ansiedadDepresión/ansiedad– Alteraciones del sueñoAlteraciones del sueño– Pérdida de energíaPérdida de energía– Disminución del Disminución del

rendimento intelectualrendimento intelectual– Disfunción significativaDisfunción significativa de la vida de relaciónde la vida de relación

– MastodiniaMastodinia– EdemasEdemas– Hiperorexia (H de C)Hiperorexia (H de C)

SÍNTOMAS PMDD

López-Mato y col.Rev Chil Neuro-Psiquiat 2000; 38: 187-195López-Mato y col.Rev Chil Neuro-Psiquiat 2000; 38: 187-195

IRSS y PMDDIRSS y PMDD

La respuesta antidisfórica de los ISRS es más La respuesta antidisfórica de los ISRS es más rápida que la acción antidepresiva (1er ciclo)rápida que la acción antidepresiva (1er ciclo)

Respuesta a menor dosis que la utilizada para Respuesta a menor dosis que la utilizada para acción antidepresiva acción antidepresiva

Acción central hipotalámica y cortical distintaAcción central hipotalámica y cortical distinta Probable acción sobre el 5-HT1A (idem buspirona)Probable acción sobre el 5-HT1A (idem buspirona) Acción hormonal central (?)Acción hormonal central (?)

Erikson ECNP. Londres 1999Erikson ECNP. Londres 1999

5HT en PMDD5HT en PMDD

5HT (inferido por acción de IRSS)5HT (inferido por acción de IRSS)

aumentan la actividad de la aumentan la actividad de la 3 alfa des-3 alfa des-

hidrogenasa de los hidroxi-esteroideshidrogenasa de los hidroxi-esteroides

(3a-HSD tipo I y tipo II),(3a-HSD tipo I y tipo II),

aumentando así la pregnenolonaaumentando así la pregnenolona

Griffin Mellon, Proc Nat Acad Sci. USA Griffin Mellon, Proc Nat Acad Sci. USA

19991999

ACCION 5HT sobre SINTESIS E2ACCION 5HT sobre SINTESIS E2

X

ALLOPREGNANOLONAALLOPREGNANOLONA(ALLO)(ALLO)

Funciona como un importante modulador que Funciona como un importante modulador que contribuye a la sensibilidad de los receptores contribuye a la sensibilidad de los receptores GABA-A al GABA, barbitúricos, BDZ y otros. GABA-A al GABA, barbitúricos, BDZ y otros.

Producción deficiente de allo puede llevar a Producción deficiente de allo puede llevar a trastornos del humor (ansiedad y disforía) trastornos del humor (ansiedad y disforía) asociada a depresión unipolar y PMDD asociada a depresión unipolar y PMDD

Tratamiento con ATD incrementa allo en el LCR.Tratamiento con ATD incrementa allo en el LCR.

Guidotti A., Matsumoto K. y Costa E.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

El compromiso serotoninérgico en PMDD El compromiso serotoninérgico en PMDD está corroborado por estudios genéticos, está corroborado por estudios genéticos, neuroendócrinos, de neuroimágenes y neuroendócrinos, de neuroimágenes y farmacológicosfarmacológicos Se relaciona con alteraciones estrogénicas Se relaciona con alteraciones estrogénicas Se relacionan con variaciones de Se relacionan con variaciones de alopregnenolonaalopregnenolona No son excluyentes para otras alteraciones.No son excluyentes para otras alteraciones. El PMDD es multicausalEl PMDD es multicausal