antioxidante celular

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EL GLUTATIÓN Y LA PROTECCIÓN ANTIOXIDANTE CELULAR

Está claro que el envejecimiento celular se asocia a una re-ducción en el ritmo de producción de glutatión (GSH).1 El GSH es la principal molécula antioxidante, dadora de electrones, de producción endógena, sintetizada en el citoplasma de las células de mamífero, con el objetivo principal de eliminar los radicales libres que se forman en la cadena de transporte elec-trónico durante la respiración celular.2 Es por este motivo que los niveles de GSH son deficitarios en el colectivo de mayores, y eso les coloca en una situación de mayor riesgo oxidativo.3

El GSH (γ-L-Glutamil cisteinil glicina) es una pequeña proteína, un tripéptido, formada por tres aminoácidos: ácido glutámico, cisteína y glicina. En un primer paso del proceso de síntesis, la enzima γ-Glutamilcisteína ligasa hace la unión entre el ácido glutámico y la cisteína; siendo este paso el limitante en el pro-ceso de síntesis del GSH, que también es muy sensible al dé-ficit de cisteína.4 A partir de este punto, la Glutatión sintetasa añade la glicina en el carbono terminal, quedando así definiti-vamente configurada la molécula de GSH. El sulfhidrilo (tiol), grupo (SH) de la cisteína, es el grupo dador de electrones, y es responsable de la actividad antioxidante del glutatión. La necesaria presencia de cisteína es también un factor limitante para la síntesis de glutatión en las células.

LOS MICRONUTRIENTES Y EL GSH EN LA INMUNIDAD

Está claro que algunas vitaminas (A, B6, B9, B12, C, D, y E) y mi-nerales (Zn, Cu, Se, Fe) contribuyen al normal funcionamiento del sistema inmunitario.5

La vitamina C reduce la incidencia de infecciones agudas del tracto respiratorio superior,6 y sus niveles elevados ejercen un efecto preventivo sobre el desarrollo de neumonías;7 en algu-nas de ellas se aprecia reducción en los niveles circulantes de vitamina C. En general ejerce una reducción en la duración de los síntomas del resfriado común y se ha demostrado que acorta el tiempo necesario de ventilación mecánica en las neumonías graves.8

La Vitamina D contribuye a la absorción y a la utilización nor-mal del calcio y el fósforo, al mantenimiento de niveles nor-males de calcio en sangre, al mantenimiento de los huesos y

los dientes en condiciones normales, y al funcionamiento nor-mal de los músculos; también contribuye al funcionamiento normal del sistema inmunitario, y reduce el riesgo de infec-ción del tracto respiratorio.9

El zinc ofrece propiedades antivíricas en general,10 y frente a la replicación de los virus RNA como SARS-coronavirus en particular.11 Es un estimulante tanto de la inmunidad innata como de la inmunidad específica desarrollada frente a los vi-rus. Un 20% de la población mundial tiene déficit de zinc, y en el mundo desarrollado el déficit afecta más a los vegetarianos y a los mayores.12

El selenio junto con el GSH son los principales antioxidantes celulares, con un papel fundamental en la infección vírica.13 El propio selenio es un factor necesario para la correcta síntesis del GSH por parte de la enzima Glutatión peroxidasa. Los ni-veles elevados de GSH potencian tanto la inmunidad innata como la adaptativa, y la elevada protección antioxidante que ofrece es uno de los factores principales de protección frente a la infección;14 muy en particular frente a la infección vírica.15 Las células son más vulnerables a los virus cuando los niveles de GSH se encuentran bajos. Contrariamente los niveles ele-vados dificultan tanto la invasión como la replicación de los virus.16

PANDEMIA DE COVID-19 POR SARS-COV-2 Y ESTRÉS OXIDATIVO

El COVID-19 está causado por un nuevo coronavirus altamen-te infeccioso, conocido como Síndrome de dificultad respira-toria aguda (SDRA) del coronavirus-2 (Sevear Acute Respiratory Syndrome; SARS-CoV-2), que se manifiesta con síntomas clí-nicos, de leves a graves; síntomas similares a los de la gripe, fiebre, cefalea, tos seca, dolor muscular, pérdida del olfato y del gusto, disnea, neumonía viral bilateral, conjuntivitis, sín-dromes de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia respira-toria, síndrome de liberación de citocinas, sepsis,… Declarada Emergencia de Salud Pública por la Organización Mundial de la Salud, con millones de afectados y miles de defunciones en todos los países del mundo, y el problema continúa.

Basado en ello, el Comité Científico de la Sociedad Inter-nacional de Inmunonutrición, hace la siguiente decla-ración: “Dada la compleja situación frente al COVID-19, para el que no disponemos de anticuerpos ni vacunas, y dada la

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existencia de un grupo de personas mayores muy vulnerable, el asesoramiento nutricional es fundamental por la existencia de evidencia científica de estudios en animales de experimen-tación y en humanos, sobre el papel beneficioso que ofrece la nutrición antioxidante para el normal funcionamiento de nuestro sistema inmunológico. Una dieta rica y equilibrada, especialmente de frutas y verduras para elevar el aporte de antioxidantes y aumentar nuestras defensas, y, en cuanto a la población más vulnerable y con mayor riesgo, aumentar la ingesta de ciertos micronutrientes a través de la suplemen-tación, pues se ha observado que estos micronutrientes son capaces de mejorar la inmunidad específica, precisamente la responsable de generar anticuerpos”.17

Para algunos investigadores está claro el mayor riesgo de in-fección por COVID-19 cuando los niveles de GSH se encuentran bajos, como ocurre en la senectud. La tasa más elevada de en-fermedad grave y de fallecimiento por infección de coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) entre las personas de edad y en aque-llos que sufren comorbilidades, sugiere que los procesos bioló-gicos relacionados con la edad y la enfermedad hacen que esa población sea más sensible a factores de estrés ambiental, in-cluidos los agentes infecciosos tales como el coronavirus SARS-CoV-2.18 Específicamente, el deterioro de la homeostasis del sistema redox y el estrés oxidativo asociado, parecen ser pro-cesos biológicos importantes que pueden explicar una mayor susceptibilidad individual a los diversos insultos ambientales.

Los mecanismos implicados en la patogenia del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), incluye la tormenta de citocinas y quimiocinas liberadas en grandes cantidades por las células efectoras inmunitarias, así como la activación y re-clutamiento excesivo de neutrófilos en el intersticio inflama-do y el espacio alveolar, con alteración de la barrera endote-lial-epitelial y daño alveolar, y desregulación de la cascada de la coagulación que genera coágulos de fibrina intraalveolares o sistémicos y complicaciones trombóticas. La “tormenta de citocinas” se produce en el momento de la eclosión del virus a nivel de los alveolos pulmonares, con la producción intensa de IL-6, IL-1ß, FNT-α, entre otras citocinas y quimiocinas, que dan lugar a una neumonía por el encharcamiento de fluidos, provocando disnea grave, Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda, miocarditis fulminante y fallo multiorgánico, con o sin coagulación vascular diseminada.

Hasta la fecha no se ha encontrado ningún tratamiento efecti-vo que controle adecuadamente la inflamación y los síntomas respiratorios asociados con COVID-19, a parte de la oxigenote-

rapia y la ventilación asistida. En los casos más graves se utiliza con moderado éxito la administración de dexametasona de 6mg/día durante 10 días. También se utilizan los anticuerpos monoclonales tipo Tocilizumab para destruir el exceso de IL-6 circulante. Hay indicios fundados de que la mejora en los ni-veles de GSH mitigan la disnea que sufren los casos graves.19

¿PUEDE CONTRIBUIR LA VITAMINA D A MITIGAR LA INFECCIÓN POR COVID-19?

La vitamina D activa el sistema de defensa inmunológico in-nato, mientras que frena el sistema inmunológico adquirido, ofreciendo propiedades antivíricas y antibacterianas; sus nive-les bajos favorecen la infección vírica del tracto respiratorio.20

En nuestro país, especialmente el colectivo femenino y los ma-yores están haciendo un aporte excesivamente deficitario.21 Existen fundadas sospechas de que ya en la pandemia de gripe del siglo pasado se reveló una asociación inversa entre la ma-yor exposición solar de los rayos ultravioleta B (UVB) y una me-nor tasa de letalidad,22 lo que sugiere que la vitamina D podría haber jugado ya un papel clave en la reducción en la incidencia de neumonía y mejora de la tasa de letalidad, que fue más baja en las zonas con mayor irradiación solar UVB y de latitud más baja, que en latitudes más altas con menor irradiación UVB.

La vitamina D la forman un grupo de esteroides liposolubles, cuya principal fuente en los humanos deriva de la síntesis dér-mica de colecalciferol (vitamina D3) a partir del colesterol, que da lugar al 7-deshidrocolesterol por acción de los rayos UVB de la luz solar, y con una pequeña proporción procedente de fuentes alimentarias en la forma de ergocalciferol (vitamina D2), ambos precursores de 1,25 (OH) 2D3, la forma activa de vitamina D cuya hidroxilación (1-α-hidroxilasa: CYP27B1) tie-ne lugar en el riñón. La hormona paratiroidea es la responsa-ble de la homeostasis del calcio, y la que controla los niveles de vitamina D a través de la regulación de la CYP27B1 renal.

Las células epiteliales de los alveolos pulmonares (neumoci-tos) son la diana principal del SARS-CoV-2, en los que gene-ra una reducción del líquido surfactante y eleva el riesgo de síndrome de trastorno respiratorio agudo.23,24 La Vitamina D reduce la apoptosis de los neumocitos y estimula la síntesis del surfactante en estas células para prevenir lesiones pulmo-nares graves como el SDRA.


El colectivo de mayores también muestra niveles bajos de vitamina D, exponiéndolos a una mayor mortalidad por múl-tiples causas; la suplementación con vitamina D las puede reducir significativamente.25 La principal complicación de la neumonitis por SARS-Covid-19 es el SDRA mediado por una variedad de mecanismos que pueden verse agravados por la deficiencia de vitamina D y disminuidos por la activación del receptor de vitamina D.

TRIGLICÉRIDO DE ÁCIDO DOCOSAHEXAENOICO (TG-DHA) INDUCTOR DE LA SÍNTESIS DEL GSH

En el Congreso ARVO del 2008 (Fort Lauderdale, Florida), Brudy publica por vez primera el efecto inductor de la sínte-sis de GSH intracelular tras incubar con TG-DHA un cultivo de células del epitelio pigmentario de retina humana (ARPE-19) que eran estresadas con la adición de oxidantes.26

El DHA es el ácido graso más poliinsaturado de la familia de los Omega-3, y un constituyente principal de la bicapa fos-folipídica de las membranas celulares en general, pero espe-cialmente en los foto-receptores de la retina y las neuronas del córtex cerebral, a las que les confiere la extrema fluidez

y flexibilidad de sus 6 dobles enlaces, para facilitar las cone-xiones sinápticas y el trasiego de neurotransmisores, así como para agilizar la señalización celular. Precisamente sus 6 dobles enlaces son los que hacen que el DHA membranario sea muy vulnerable a la oxidación durante la respiración celular, y las células con membranas enriquecidas en DHA, en prevención de su posible oxidación, reaccionan auto protegiéndose, pro-duciendo entre un 200-300% más de GSH de lo habitual; en eso se basa nuestra patente, ya concedida en firme.27

Se trata de una activación génica por sobre-regulación de los enzimas responsables de la síntesis del GSH. Como se ha expli-cado, el GSH es la molécula antioxidante que producen todas las células de mamífero para eliminar los radicales libres oxi-genados derivados de la respiración celular: anión superóxi-do (O·

2), peróxido de hidrógeno (H

2O

2), y el radical hidroxilo

(OH·), cuya acumulación es dañina para la célula. Las enzimas endógenas antioxidantes como la Superóxidodismutasa, la Catalasa, y la Glutatión Peroxidasa se encargan de eliminarlos gracias a la participación del GSH que cede sus electrones y se oxida, para convertirlos en agua y oxígeno molecular.

Figura 1.Test de provocación de estrés oxidativo en cultivo de células ARPE-19 de retina y de fibroblastos humanos. A mayor el grado de fluorescencia mayor el estrés oxidativo. La incubación previa en TG-DHA reduce más de un 60 % el estrés oxidativo, debido a la mayor producción de GSH.

Control DHA-TG-Brudy

Control DHA-TG-Brudy

RETINA CELLS

FIBROBLASTS

Figura 2.Tras la suplementación con Triglicérido de DHA, la mayor presencia de DHA estimula la síntesis del GSH en el citoplasma.


Figura 3.Proceso de eliminación de los radicales libres oxigenados de la respiración celular por las enzimas antioxidantes endógenas. GSH como dador de electrones.

Figura 4.Resultados de la protección antioxidante a nivel sistémico evidenciada mediante una elevación de la Capacidad Antioxidante Total y bajada de la peroxidación lipídica a nivel plasmático comparando el grupo de suplementados versus el grupo control de no suplementados: (A) a corto plazo (24 sujetos a 3 meses) en pacientes con Retinopatía Diabética No Proliferativa. (B) y a largo plazo (55 sujetos a 36 meses) en pacientes afectos de Edema Macular Diabético. (C y D) a medio plazo (47 sujetos a 6 meses) en pacientes afectos de Glaucoma Pseudoexfoliativo.


NUESTRA PROPIA EXPERIENCIA EN LA INDUCCIÓN A LA PROTECCIÓN ANTIOXIDANTE DEL TG-DHA

En la mayoría de nuestros estudios28-32 hemos podido cons-tatar que tras la suplementación se produce una mejora de la protección antioxidante a nivel sistémico, con elevación significativa de la capacidad antioxidante total, y reducción en los niveles de peroxidación lipídica; en ambos casos a ni-vel plasmático, y solamente en los grupos que habían tenido suplementación activa, pero no en los grupos control no su-plementados. Incluso los estudios realizados en el área de-portiva con ejercicio intenso33 y en el área de la infertilidad en el varón debida a fragmentación oxidativa del ADN esper-mático,34 así como en modelo murino de esteatosis hepática no alcohólica,35 se han obtenido resultados claros de mejora significativa de la protección antioxidante, en comparación,

en este caso, con los grupos que habían recibido placebo. Esta persistencia en los resultados obtenidos de elevación de la protección antioxidante a nivel plasmático solamente es explicable por la elevación en la producción celular de GSH.

ABSORCIÓN Y BIODISPONIBILIDAD DEL TG-DHA

La absorción digestiva del TG-DHA de síntesis enzimática de Brudy (Tridocosahexanoína-AOX®) es buena, y su biodisponi-bilidad en membrana celular (eritrocitaria) es óptima según se desprende de los estudios clínicos que hemos realizado en diferentes colectivos de pacientes a corto28, medio,29,30 y largo plazo,31,32 tanto en adultos, como en niños.36

Figura 5.Resultados de la biodisponibilidad en membrana eritrocitaria comparando el grupo de suplementados versus el grupo control de no suplementados, (A) a corto plazo (24 sujetos a 3 meses) en pacientes con Retinopatía Diabética No Proliferativa, (B y C) a medio plazo (47 sujetos a 6 meses) en pacientes afectos de Glaucoma Pseudoexfoliativo, y (66 sujetos a 6 meses) en niños afectos de TDAH, (D) y a largo plazo (55 sujetos a 36 meses) en pacientes afectos de Edema Macular Diabético.


SOBRE CÓMO INFLUYE EL TG-DHA EN EL PROCESO INFLAMATORIO

La muerte celular por cualquier causa (infección vírica/bacte-riana, autoinmunidad, traumatismos, causticaciones, cirugía, alérgias,…) activa la metabolización de los fosfolípidos de la membrana y de los ácidos grasos poliinsaturados que las componen, dando lugar a una serie de metabolitos derivados de los primeros, que activan el proceso inflamatorio en casca-da, y que grosso modo, podemos decir que se desarrolla en tres fases.37

FASE DE INDUCCIÓN: la Fosfolipasa A2 (FLA2) libera los áci-dos grasos poliinsaturados de 20 carbonos ubicados en la posición Sn-2 de los fosfolípidos de la membrana. Éstos son metabolizados para formar eicosanoides, a través de dos vías enzimáticas: La de la Ciclooxigenasa (COX), que convierte el ácido araquidónico Omega-6 (ARA) predominante, en eico-sanoides de la serie 2: prostaglandinas-2 proinflamatorias y tromboxanos-2 fuertemente agregante de las plaquetas. La de la Lipooxigenasa-5 (LOX-5) convierte el ARA en leucotrienos de la serie 4, que son intensamente quimiotácticos de los leu-cocitos. El resultado de la actividad de estos metabolitos son los signos inflamatorios clásicos: calor, tumor, rubor y dolor. Contrariamente, los eicosanoides derivados del ácido Eicosa-pentaenoico (EPA) y del DHA por las mismas vías enzimáticas

citadas, son de la serie 3: prostaglandinas-3 antiinflamatorias, Tromboxano-A3 con efecto antiagregante plaquetario, y leu-cotrienos de la serie 5, con actividad quimiotáctica débil. Es posible que el efecto antiagregante plaquetario y antitrombó-tico del Tromboxano-A3 pudiera contribuir a mitigar la trom-bogénesis exagerada de la infección grave por COVID-19.

FASE DE AMPLIFICACIÓN: que se inicia con la activación del Factor Nuclear-κβ (NF-κβ), normalmente inactivo y adherido a la membrana citoplasmática de algunas células con función inmunitaria, como los linfocitos, los macrófagos, las células endoteliales y las microglias, entre otras. El propio estrés oxi-dativo, la presencia de mediadores inflamatorios como los ei-cosanoides y/o las citoquinas, y las lesiones microvasculares, favorecen la fosforilación de la proteína fijadora (Iκβ kinasa) del NF-κβ, y éste se transloca, baja al núcleo celular, y comien-za la transcripción de algunos genes inflamatorios dentro de las propias células, que inician la producción de proteínas in-flamatorias, denominadas genéricamente como citoquinas, cada una de ellas con propiedades pro u antiinflamatorias, ca-paces de estimular a otras células en un proceso en cascada. Ello eleva la expresión de numerosas citoquinas proinflama-torias: IL-6, Il-8, Il-10, IL-1β, FNT-α, moléculas de adhesión in-tercelular (ICAM) y de adherencia vascular (VCAM), síntesis de metaloproteinasas, y del Factor Vascular de Crecimiento En-dotelial (VEGF); todas ellas involucradas en la amplificación de

Figura 6.Eicosanoides proinflamatorios y protrombóticos de la serie 2 procedentes del ácido Araquidónico Omega-6, y Eicosanoides antiinfamatorios y antitrombóticos de la serie 3 procedentes del EPA y el DHA Omega-3, que se obtienen por las mismas vías enzimáticas.


la respuesta inflamatoria. En todas las enfermedades inflama-torias, también en las oculares como en el glaucoma, la retino-patía diabética, la DMAE, el ojo seco, la oftalmopatía tiroidea, en las uveítis,… hay una activación permanente del FN-κβ.38 Los AINES, los Corticosteroides y también los Omega-3 en ge-neral, y nuestro TG-DHA en particular39 actúan inhibiendo la activación del FN-κβ, y por lo tanto reducen la formación de estas citoquinas incluidas el VCAM el ICAM y otras, oponién-dose a la amplificación del proceso inflamatorio.

Se ha visto como la administración de dosis fisiológicas nor-males de DHA atenúan entre el 25% y el 50% del efecto de la señalización inflamatoria inducida por las citoquinas (TNFα, IL-1ß, VEGF) por la vía de inhibir la translocación del NF-κB en las células endoteliales de la retina humana.40

La conversión, vía COX-2, de los AGPI Omega-6 (ARA) en ei-cosanoides de la serie E2, constituye un estímulo inflamato-rio-proangiogénico de primer orden, porque éstos favorecen claramente la activación del NF-κβ, e inducen la producción del VEGF, la síntesis de angiopoyetina-2 y de metaloproteina-sas-9 en los cultivos de células endoteliales humanas, lo cual facilita la invasión endotelial y la formación de neovasos en los tejidos. Contrariamente, los metabolitos E3 derivados de los Omega-3, como el DHA y el EPA, los suprimen.41-44

Como ya se ha dicho, los AGPI Omega-3 como el EPA y el DHA reducen el quimiotactismo de los monocitos y los macrófa-

gos, así como la producción de citoquinas como el FNT-α, IL-1, IL-6, IL-8 y la IL-12 en varios tipos de células incluyendo las células endoteliales, los monocitos, macrófagos y células dendríticas, y también reducen la producción de los radicales libres oxigenados.45

FASE DE RESOLUCIÓN: Además de los eicosanoides clásicos descritos, también se han descrito algunos mediadores for-mados a partir del EPA y el DHA con intervención de la COX-2 modificada por la aspirina y la LOX, denominadas Resolvinas; la Resolvina E1 y E2, derivadas del EPA, y los docosanoides de-rivados del DHA, como el 17 HDHA dan lugar a la Resolvinas D1 y D2, y a la Protectina D1. Todos ellos ofrecen una potente actividad antiinflamatoria a través de efectos inhibitorios so-bre la activación de los leucocitos y la síntesis de mediadores, y que aparecen en la fase de resolución del proceso inflama-torio.46,47,13,14,26 Algunos estudios experimentales demuestran con claridad que la Resolvina D1 reduce la respuesta inmuno-inflamatoria en la rata a la que se le ha inducido una inflama-ción intraocular (uveítis) experimental con endotoxina, con-tribuyendo no solamente a reducir la puntuación clínica del proceso inflamatorio, sino también a minimizar la producción de citoquinas como el FNT-α y otras. Así pues, la estimulación de la fase resolutiva en la uveítis inducida con endotoxina, por la vía de elevar el nivel de Resolvina D1, mejora el perfil inmu-no-inflamatorio en el ojo de rata.48

Figura 7.Los diversos estímulos activan el receptor de membrana en los leucocitos y las células endoteliales. El factor nuclear NF-kβ baja al núcleo y comienza la síntesis de las citocinas y quimiocinas que amplifican la respuesta inflamatoria.


EL DHA Y SUS METABOLITOS ATENUAN LA RESPUESTA NEUROINFLAMATORIA

Un metabolito no oxidado del DHA sintetizado exclusivamen-te en el Sistema Nervioso es entre 10 y 100 veces más potente como neuroprotector que el propio DHA, tiene propiedades neurogénicas, sinaptogénicas y de atenuación intensa de la respuesta neuroinflamatoria.49 Se ha visto que acelera la re-cuperación tras la lesión traumática cerebral, espinal y de ner-vios periféricos. Es posible que algunos déficits neurológicos que produce la infección entre ellos la anosmia (pérdida del sentido del olor) y la disgeusia (pérdida del sentido del gusto), que son síntomas frecuentes en la infección por COVID-19, y que pueden prolongarse durante meses una vez finalizado el cuadro clínico podrían ver acortada su permanencia, favoreci-dos por el efecto reductor de la neuroinflamación que propor-ciona este metabolito.

EFECTO INHIBIDOR DEL TG-DHA SOBRE EL FN-κß Y LA SÍNTESIS DE CITOCINAS

Otro aspecto que hemos podido constatar repetidamente en los estudios clínicos y en cultivos celulares de microglias50 realizados, es el efecto inhibidor que ejerce el TG-DHA sobre la activación del Factor Nuclear-κß, responsable de la ampli-ficación de la respuesta inflamatoria, por la vía de activar la síntesis de cierto número de citocinas proinflamatorias como la IL-6, IL-1ß, FNT-α, VEGF, … Así pues, la suplementación con TG-DHA reduce significativamente los niveles de estas citoci-nas en el humano, tanto a nivel de lágrima51-54 como a nivel plasmático55,56 y no ocurre lo mismo en los grupos control no suplementados. Otro aspecto a tener en cuenta, es el pa-pel antiagregante plaquetario-antitrombótico aportado por tromboxano-A3 derivado del EPA y de la retroconversión del DHA en EPA por la vía de la COX, que podría ejercer oposición en las complicaciones trombóticas que se manifiestan en la infección grave por COVID-19.

Figura 8.Los 4 niveles de actividad antioxidante-antiinflamatoria biológica del triglicérido de DHA.


DATOS DE SEGURIDAD Y SOSPECHAS DE REACCIÓN ADVERSA

La Comisión Europea ha fijado los 5g/día de consumo máximo de DHA, bien solo, o asociado al EPA, como límite de seguri-dad en los complementos alimenticios con DHA y EPA para evitar los posibles efectos sobre la coagulación sanguínea57

del Tromboxano-A3. Con la finalidad de evaluar los posibles afectos adversos gastrointestinales de la suplementación a medio plazo, hemos realizado tres estudios abiertos de inter-vención en pacientes de edad variable afectos de ojo seco; uno con 1.255 pacientes con glaucoma y ojo seco,58 y los otros dos, uno con 1.419 pacientes,59 y el otro con 905 pacientes,60 todos ellos afectos de sequedad ocular moderada, y la mayo-ría usuarios de lágrimas artificiales. En los 3 estudios se les ha administrado 1g/día (cápsulas de 350mg) de nuestro triglicé-rido durante 3 meses. En los 3 estudios se ha producido una mejora altamente significativa de todos los parámetros clíni-cos y sintomatológicos estudiados, así como una reducción significativa en la frecuencia de uso de lágrimas. El 76,5%, el 79,2% y el 70,1% de los pacientes en cada uno de los estu-dios referidos no manifiestan haber sufrido ningún trastorno digestivo a lo largo de los 3 meses de seguimiento. Entre los que si refirieron haber presentado algún efecto adverso gas-trointestinal, un 16,9%, un 14,6%, y un 13,5% en cada uno de los estudios manifestaron haber sufrido algún episodio de re-gurgitación con sabor a pescado a lo largo de los 3 meses, un 4,7%, un 4,6%, y un 4,9%, manifestaron haber sufrido algún episodio de náusea, un 1%, un 2,7% y un 1,3% algún episo-dio de diarrea, y entre un 0,3% y un 0,4% en los tres estudios manifestaron haber sufrido algún episodio de vómito. Todos fueron episodios aislados, que no motivaron el abandono del estudio.

En ninguno de los cerca de 30 estudios clínicos realizados con nuestro TG-DHA, que hasta hoy han incluido cerca de 5000 sujetos, suplementados a dosis de entre 700mg a 4,9 g al día durante períodos que han oscilado entre los 90 días y los 36 meses, no hemos visto efectos adversos en la coagulación de la sangre. Otros efectos adversos citados en otros estudios de suplementación con Omega-3 a dosis variables, que nosotros no hemos visto son: elevación de los niveles de LDL en plas-ma, alteración en la percepción de sabores de forma transi-toria, reacciones alérgicas en pacientes sensibilizados a las proteínas del pescado. A pesar de que se puede garantizar la completa ausencia de proteínas de pescado, en base al filtraje que se hace del aceite a través de membrana porosa de 0,2 micras


Un complemento nutricional con TG-DHA (Tridocosahexanoí-na-AOX®), diseñado para elevar los niveles de GSH26-33 y dar soporte al buen funcionamiento del sistema inmunológico.

Un aporte de nutrientes que ejercen la función de potenciar la actividad de los glóbulos blancos. Incluye 10 ingredientes que CONTRIBUYEN AL NORMAL FUNCIONAMIENTO DEL SISTE-MA INMUNITARIO:61 Vitaminas A, B6, B9, B12, C, D, Zn, Cu, Se, Fe. Incluye L-Cisteína, que se ha demostrado que contribuye a elevar los niveles celulares de GSH,3,4 el principal antioxidan-te antivírico celular. El DHA es un ácido graso poliinsaturado omega-3 necesario para el normal funcionalismo cerebral, ocular y del corazón, para lo que es necesario un consumo diario mínimo de 250mg de DHA.61 Nutrientes como los in-cluidos en BRUDYIMMUNO pueden contribuir a elevar la pro-tección antioxidante y fortalecer el sistema inmune y la salud de la población, antes, durante, y después de la infección por el COVID-19, especialmente en el colectivo más vulnerable de población mayor. También ofrece efecto significativo reductor de la síntesis de citocinas,51-57 en especial de la IL-6, la Il-1ß, y el FNT-α, y ofrece un cierto efecto antiagregante plaqueta-rio del tromboxano A3,38-40 que se opone a la trombogénesis exacerbada de la enfermedad grave. Las vitaminas B9 y la B12 se incluyen en su forma metilada, para facilitar su más rápido aprovechamiento al colectivo de metiladores lentos.

COMPOSICIÓN 1 cápsula 2 cápsulas %IR*

Ácidos grasos Omega-3 Ácido Docosahexaenoico (22:6ω3) (mg) 250 500 -Ácido Eicosapentaenoico (20:5ω3) (mg) 30,6 61,2 -Ácido Docosapentaenoico (22:5ω3) (mg) 21,6 43,2 -

Vitaminas Vitamina A (μg RE) 200 400 25-50Vitamina C (mg) 40 80 50-100Vitamina E (mg α-TE) 6 12 50-100Vitamina D3; Colecalciferol (μg) 7,5 15 150-300Vitamina B2; Riboflavina (mg) 0,7 1,4 50-100Vitamina B6; Piridoxal 5 Fosfato (mg) 0,7 1,4 50-100Vitamina B9; L-Metilfolato (μg) 100 200 50-100Vitamina B12; Metilcobalamina (μg) 2 4 80-160

Minerales Zinc (mg) 5 10 50-100Cobre (μg) 500 1000 50-100Selenio (μg) 27,5 55 50-100Manganeso (mg) 1 2 50-100Hierro (mg) 7 14 50-100

Otros Componentes L-Cisteína (mg) 100 200 33-66 *IR: Índice de Referencia para 1-2 cápsulas

VALOR ENERGÉTICO 1 cápsula 2 cápsulas kJ / kcal 24,1 / 5,7 48,2 / 11,4

INGREDIENTESAceite de pescado concentrado en ácidos grasos Omega-3 (Tridocosahexanoína-AOX® como fuente de ácido doco-sahexaenoico); Cápsula: gelatina; Clorhidrato de L-cisteína; Aceite de soja; Estabilizador: glicerina; Vitamina C (L-ascorba-to de calcio); Estabilizador: jarabe de sorbitol; Fumarato ferro-so; Espesante: cera de abejas amarilla; Vitamina E (D-Alfa-To-coferol); Gluconato de manganeso; Emulsionante: lecitina de

Caja de 60 cápsulas


soja; Óxido de zinc; Compuesto de selenio (fosfato dicálcico, L-selenometionina); Gluconato cúprico; Color: óxidos e hi-dróxidos de hierro; Vitamina B6 (piridoxal 5’-fosfato); Vitamina B2 (riboflavina); Vitamina A (palmitato de retinilo); Vitamina D (colecalciferol); Ácido fólico (L-metilfolato de calcio); Vitamina B12 (metilcobalamina). Sin gluten ni lácteos.

MODO DE EMPLEOSe recomienda tomar de 1 a 2 cápsulas al día. Tomarlas preferi-blemente con las comidas acompañadas de un vaso de agua.

ADVERTENCIASLos complementos alimenticios no deben utilizarse como sustituto de una dieta variada y equilibrada. Es importante mantener un estilo de vida saludable. No superar la dosis re-comendada. No recomendado en caso de hipersensibilidad o alergia a cualquiera de los componentes de la fórmula. En caso de embarazo y lactancia, consulte con su médico antes de tomar este producto. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

CONSERVACIÓNA consumir preferentemente antes de fin del mes indicado en el envase. Mantener alejado de la luz y el calor. Almacenar en un lugar seco en su embalaje original y temperatura inferior a 25 º C.

BRUDYIMMUNOUna forma inteligente de

suplementar la dieta del paciente mayor


REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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