Anemia: Fisiopatología y Enfoque TerapéuticoJanet Martínez B., Pablo Rodríguez C., Esteban Basáez M.*

Definición:Se considera anemia la presencia de concentración de la hemoglobina (Hb), que se encuentra por debajo del límite inferior del intervalo de referencia, es decir, bajo dos Desviaciones Estándar del valor promedio.

Hay varios factores que condicionan el intervalo de referencia de la Hb, los cuales deben ser considerados en el momento de diagnóstico de anemia, entre los cuales están:

Sexo: Hombre = 14-16g/dl, mujer: 12-14g/dl.

Edad: Los valores de Hb. Fluctúan en los niños, llegando a los valores propios del adulto, en la mujer a los 15 años y en el hombre a los 18 años.

Embarazo: En el 2º semestre del embarazo los valores de Hb. bajan por fenómeno de hemodilución, con aumento del volumen plasmático y con la disminución de la concentración de la Hb. pueden llegar hasta valores de 10,5g/dl. Es una condición fisiológica

Insuficiencia cardiaca y otros estados edematosos: se detecta valores menores de Hcto. y Hb, que se produce por fenómenos de hemodilución. Son condiciones patológicas.

Aumento de proteínas plasmáticas como por ejemplo en el mieloma múltiple y se debe a aumento de la presión oncótica.

Posición y horario en que se toma de la muestra: en posición horizontal y tarde, baja Hb.

Grandes fumadores: presentan ascenso de 1-2g/dl. de Hb.

Altura: concentraciones de Hb. mayores.

Síntomas y signos:

La mayoría de las manifestaciones clínicas se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptación, aunque algunos se deben a la hipoxemia o a la propia enfermedad responsable de la anemia. También van a depender de la rapidez con que se desarrolla.

Factores de compensación dentro de los cuales se encuentran:

Disminución de la afinidad de la Hb. por el O2: Al haber un descenso de la Hb. de hasta 3g/dl. se activa este mecanismo, el cual se expresa en un desplazamiento hacia la derecha de la curva de afinidad de a Hb. por O2.

Vasoconstricción: Los primeros territorios en disminuir su flujo sanguíneo para llevar a cabo el mecanismo de redistribución de flujo son la piel y el riñón. La palidez es la manifestación de la vasoconstricción cutánea (Hb. está entre 8-9g/dl) se evidencia en lecho ungueal y conjuntivas.

Taquicardia: El aumento de la frecuencia cardiaca es para aumentar el gasto cardiaca y así el aporte de O2 a los tejidos.

Dentro de los síntomas: el más frecuente es la astenia progresiva. También es frecuente el cambio de humor con irritabilidad, disminución de la lìbido, falta de concentración y de memoria, insomnio, palpitaciones, disnea, cefalea, vértigos, calambres. En caso de anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia cardiaca.

Signos: Palidez de piel y mucosas. Puede auscultarse un soplo sistólico, de grado I-II/VI, especialmente en ápex o en el foco pulmonar y desaparece al corregir la anemia.

ClasificaciónAntes de describir la fisiopatología de la anemia, se procederá a mostrar la clasificación más empleada se refieren a la etiopatogenia y a los índices eritrocitario.

Clasificación etiopatogénica:

Las anemias se dividen en regenerativas y arregenerativas.

Regenerativas o "periféricas": la médula ósea conserva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción eritrocitaria o pérdidas en forma de hemorragia aguda.

Arregenerativas o "centrales": se caracterizan porque la médula ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria de forma adecuada, ya sea por defecto en la propia médula o por falta de los factores necesarios

Clasificación etiopatogénica de las anemiasRegenerativas ArregenerativasPérdida sanguínea agudaAnemias hemolíticas

1. Corpusculares

Alteración en la membranaDéficit enzimáticosAlteraciones en la Hb.

2. Extracorpusculares

Agentes tóxicos ( cloratos, veneno de serpiente, otros)Agentes infecciosos ( bacterianos, parásitos)Causas mecánicas ( válvulas, prótesis valvulares, microangiopatías)Inmunológicas : Por isoanticuerpos (transfusiones, hemólisis neonatal)

Por autoanticuerpos (Ac. calientes, Ac. fríos, anemias hemolíticas inmunes por fármacos)

Alteración de las células madres (insuficiencias medulares)

1.Cuantitativas: Selectivas (eritroblastopenias puras).Globales (Aplasia medulares).

2. Cualitativas:Congénitas (diseritropoyesis congénitas).Adquiridas (Síndrome Mielodisplásico).

3.      Por invasión medular4.      Leucemias5.      Linfomas6.      Neoplasias7.      Déficit y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos

8.      Hierro9.      Vitamina B12 y ácido fólico10.  Hormonas ( déficit de eritropoyetina, hormonas tiroideas, andrógenos, glucocorticoides)

Clasificación de las anemias según los índices eritrocitarios

Microcíticas y/o hipocrómicas ( VCM menor a 80 fl y/o HCM menor 27pg)

1.      Anemia ferropénica2.      Talasemia3.      Anemia sideroblástica4.      Intoxicación por plomo5.      Intoxicación por aluminio (infrecuente)6.      A veces enfermedades crónicas

Macrocíticas (VCM mayor a 100 fl.)

1.      Anemias megaloblásticas2.      Alcoholismo 3.      Insuficiencia Hepática4.      Síndromes mielodisplásicos5.      Reticulocitosis6.      Hipotiroidismo7.      Aplasia medular ( Algunos casos)

Normocíticas (VCM = 80 – 100 fl.)

1.      Enfermedades crónicas (la mayoría)2.      Hemolíticas (salvo Reticulocitosis)3.      Aplasia medular (la mayoría)4.      Pérdidas agudas5.      Invasión medular

Fisiología normal del eritrocitoAntes de comenzar a describir la fisiopatología, es necesario familiarizarse con la eritropoyesis, la estructura y la función de los eritrocitos, para comprender la patogenia y desarrollar un enfoque diagnóstico y terapéutico adecuado.

Producción de los eritrocitos: Estas células derivan de una célula progenitora indiferenciada de la médula ósea, "célula madre", se diferencia a las unidades formadoras de colonias tempranas eritroides, las cuales responden a altas dosis de eritropoyetina, las células continúan madurando y se encuentran las unidades formadoras de colonias eritroides, muy sensible a la eritropoyetina, la cual interactúa con un receptor específico de las células eritroides progenitoras, induciéndolas a diferenciarse en proeritroblastos, 3 a 4 divisiones celulares, se forman los normoblastos en un período de 4 días en este tiempo el núcleo se hace más pequeño y en el citoplasma aumenta la hemoglobina. Después de la última división mitótica el núcleo picnótico se elimina quedando el reticulocito que permanece en la médula ósea durante 2.5 a 3 días, posteriormente es liberado a la circulación general, donde permanece por 24 hrs. Antes de perder sus mitocondrias y ribosomas y adopta el aspecto de hematíe maduro

Desde el pronormoblasto hasta el reticulocito, poseen un receptor especifico de superficie para el complejo hierro-transferrina, que permite incorporar el hierro para producción de hemoglobina.

Biosíntesis de la hemoglobina: Hb. Es un tetrámero compuesto por dos pares de polipéptidos. La subunidad es de globina alfa, beta, gama y cada una de las cuales está unida covalente a un grupo Hem.En adultos normales, la Hb. alfa2, beta2 constituye alrededor del 97% de la Hb. total.  La síntesis del Hem está igualada con la producción de cadenas de globina. El paso inicial y

limitante de la reacción de síntesis del Hem es la condensación de succinil coenzimo A y glicina para formar ácido &-aminolevulínico. Esta reacción, que tiene lugar en las mitocondrias, requiere que la glicina sea activada por el piridoxal fosfato. Los pacientes con anemia sideroblástica, en los que suele ser defectuosa la síntesis del Hem, responden en ocasiones al tratamiento con piridoxina.

Los siguientes pasos suceden en el citosol. 2 moléculas de ácido &-aminolevulínico se condensan para formar una estructura en anillo, el porfobilinógeno, ocurren otras etapas hasta llegar a las últimas 3 que ocurren en la mitocondria, el hierro se inserta en la protoporfirina IX para formar el Hem.

Estructura y función de la Hb.:

La principal función de los hematíes es transportar oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos y transportar el dióxido de carbono en dirección opuesta. Esta función es desempeñada por la Hb. La afinidad de la Hb. por O2 está modificada por tres cofactores: hidrogeniones, CO2 y 2,3 DPG. El incremento de la concentración de estos tres factores produce desplazamiento hacia la derecha en la curva de disociación del O2.

Metabolismo de los hematíes:

El hematíe sobrevive gracias a la metabolización de glucosa que es prácticamente el único combustible utilizado por el hematie, con lo cual hay formación de ATP. Parte de éste se gasta en hacer funcionar la bomba Na+/K+ necesaria para mantener medio iónico en el citoplasma y evitar la lisis coloidosmótica.También se requiere para mantener y reparar la membrana eritrocitaria. La supervivencia del hematíe es de 120 días, tiempo en el cual el hematíe pierde la flexibilidad de su membrana. Senescente es secuestrado a nivel del bazo.

La Hb. se cataboliza rápidamente, los aminoácidos son liberados por digestión proteolítica y posteriormente reutilizados o metabolizados. El grupo Hem es catabolizado por un sistema oxidante microsómico, liberándose el hierro que es incorporado inicialmente a la ferritina, proteína de depósito, pero finalmente es transportado a los precursores eritroides de la médula por la transferrina, proteína de unión con el hierro. Y el anillo de protoporfirina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hígado. Si está alterada la producción de G.R., puede haber una destrucción significativa de células eritroides dentro de la Médula ósea

( M.O). Diversas anemias se caracterizan por una eritropoyesis ineficaz, sobre todo en aquéllas en las que la maduración eritroide es morfológicamente anormal y los G.R son de tamaño anormal. Ejemplo: anemia megaloblástica, anemia sideroblástica. Estos trastornos se caracterizan por una hiperplasia eritroide en la M.O y una captación rápida de hierro marcado por la M.O. pero con una recuperación lenta del hierro marcado en los G.R. circulantes.

Fisiopatología:

Anemia ferroprivaSe debe a eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro en el organismo.

El hierro es un elemento fundamental, que forma parte de la Hb (la cual está formada por el Hem y las globinas).

El hierro inorgánico del elemento es tóxico, existen procesos específicos para su asimilación, transporte y almacenamiento. En condiciones normales, la homeostasis del hierro se regula de forma precisa, pero puede desajustarse en diferentes situaciones clínicas que determinan su deficiencia. Para entender este fenómeno es necesario saber la fisiología del hierro

Metabolismo del hierro: El balance de hierro se logra con la regulación de su absorción y reciclándola de las reservas funcionales.En promedio el adulto tiene 3 a 5 gr. de hierro distribuidos en 2 componentes mayores:Hierro funcional: presente en la Hb, mioglobina y enzimas. En Hb, la cantidad de hierro fluctúa entre 1.5 y 3 gr. y en resto de proteínas 0.5 gr. Hierro de reserva: posee entre 0.3 a 1.5gr.

La cantidad de hierro absorbida debe igualar a las pérdidas; normalmente corresponde a 1 mg/día.

Absorción de hierro:Se absorbe en el duodeno y en la porción superior del yeyuno. La absorción es favorecida por la acidez gástrica, que mantiene el hierro férrico es soluble, el hem se absorbe mucho más rápido. Los taninos y fosfatos forman complejos muy ligados con el hierro e inhiben su absorción.

Transporte y almacenamiento: El hierro férrico es transportado por la transferrina, proteína que cuando no contiene hierro se denomina apotransferrina. En el ámbito de la superficie celular hay receptores para la transferrina y el hierro se transporta a la mitocondria.El hierro se almacena como ferritina y hemosiderina en las células del sistema reticuloendotelial del bazo, hígado y médula ósea.

Dentro de las etiologías se encuentran:

1.     Pérdidas excesivas: Por hemorragias, ya sea aguda o crónica. El origen puede ser digestivo como hemorroides, úlcera péptica, neoplasias, esofagitis, uso de AINES, etc. En la mujer el aumento de las pérdidas menstruales. Algunos pacientes con trastornos psiquiátricos se autolesionan, etc.

2.     Disminución del aporte: Menos frecuente en el adulto. Se puede observar en clases socioeconómicas bajas o dietas desequilibradas

3.     Aumento de las necesidades: Niños entre los 6 a 24 meses, embarazo.

4.     Disminución de la absorción: Causa infrecuente, en caso de gastrectomía (por tránsito acelerado), Síndrome de mala absorción.

5.     Alteración del transporte: Muy rara. Ejemplo: atransferrinemia congénita. Manifestaciones Clínicas de cada Anemia

Anemia ferropriva

Debilidad, lasitud, palpitaciones, disnea de esfuerzo (son comunes a todas las formas de anemia crónica).

Después de las células de la médula ósea, las del tubo digestivo son las que proliferan más, pueden aparecer síntomas localizados a ese nivel, como la glositis caracterizada por una lengua enrojecida, tumefacta, lisa, brillante y dolorosa. La estomatitis angular implica

erosión, hiperestesia y tumefacción de los ángulos de la boca. A veces atrofia gástrica con aclorhidia. Si hay déficit prolongado se produce coiloniquia, hay disfagia cricotiroidea (sindrome de Plummer Vinson)La menorragia en mujeres. Un síntoma peculiar es la pica (muestran ansiedad por el consumo de algodón = amilofagia, hielo = pagofagia y arcilla = geofagia.).

Estudio de Laboratorio Comunes a todas las anemias

Hb. Y el Hcto. Volumen corpuscular medio (VCM): se utiliza para clasificar la anemia como microcítica, normocítica o macrocítica, según si el VCM es alto, normal o bajo, respectivamente. La interpretación correcta del VCM depende del examen del frotis de sangre periférica, por las razones siguientes:

a) a veces aparecen al mismo tiempo células grandes y pequeñas que presentan VCM normal.b) los reticulocitos son mayores que los hematíes maduros y aumentan el VCM.c) el número de células anormales puede ser tan reducido que no modifique el VCM.

Examen del frotis de sangre periférica, adecuadamente preparado. Recuento de reticulocitos: indica tasa de producción de GR. y es un índice de la respuesta de la médula ósea a la anemia.

Normalmente se puede detectar 1% de reticulocitos que representan los reticulocitos que salen a la circulación diariamente. El valor de Rcto. de reticulocitos va desde 0.5% a 1.5% En la práctica clínica se utiliza el índice reticulocitario y se calcula:

I.R = Nº de reticulocitos real / Nº reticulocito normalI.R.= reticulocitos * Hcto. / 45

Cuando se sospecha que los reticulocitos están saliendo antes de la médula ósea, lo que significa que su tiempo de maduración intramedular disminuye de 2 días a 1 día y por ende aumenta el tiempo de maduración en la periferia de 1 a 2 días, el índice reticulocitario se corrige dividiéndolo por 2.

Se sospecha que reticulocitos están saliendo precozmente de la médula ósea, es a través de la detección de policromatofilia.

Anemia ferropriva

Hcto. Y Hb. con valores bajos VCM: Bajo 80 fl. Frotis: Se observan células microcíticas, hipocrómicas y anisocitos. Reticulocitos: está reducido ( menos de 50000 células/m3) Hierro sérico: reducido < 50 ug /ml Capacidad de captar el hierro (TIBC): > 420 ug / ml Saturación de la transferrina: Menos de un 10% Ferritina sérica: Bajo 10 ng / ml en mujeres, en hombres bajo 20 ng /ml. Protoporfirina eritrocitaria libre (FEP): Aumentado sobre 36 ug / dl de G.R.

Enfoque Terapéutico:

Anemia ferropriva

El tratamiento oral con sulfato ferroso, 325 mg 3 veces al día ( 50 mg de hierro elemental), administrado entre las comidas para aumentar la absorción al máximo, corrige casi siempre la anemia y rellena los depósitos si se aplica durante unos 6 meses. Entre los efectos secundarios destaca molestias gastrointestinales como constipación, cólicos, diarrea o náuseas.

Se puede dar gluconato o fumarato ferroso que son mejor tolerados. En ciertas ocasiones, se administra con vitamina C de forma concomitante para mantener el hierro en estado reducido y mejora su absorción. El hierro no se debe administrar con leche ni con té

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Manual de washington de terapeutica medica, año 99, pág.417 –420 y pág. 426 – 430**Internos  Hospital Clínico San Borja Arriarán. Facultad de Medicina Universidad de Chile