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ACTUALIZACION EN TERAPIA ANTIPLAQUETARIA EN

TRATAMIENTO Y PREVENCION

CARDIOVASCULAR Jorge O. Kriskovich

Departamento de Prevención Cardiovascular

Servicio de Cardiología del Ejercicio Instituto de Cardiología de Corrientes “Juana F. Cabral”

La muerte es inevitable pero

la muerte prematura no lo es.

Sir Richard Doll

Moises recibió las Tablas de Dios aspirinas?

Historia de la Aspirina

Siglo V AC Hipocrates – Egipcios -

Amerindios

1897 Felix Hoffman/Friedrich Bayer

Desde 1900 La droga de uso más

extendido en el mundo

1971 Sir John Vane: antiagregante

Mecanismo de la Aspirina en la reducción del riesgo cardiovascular

“La aspirina inhibe en forma irreversible el

sitio activo de la cicloxoginesa, lo cual

es requerido para la producción de

tromboxano A2, un poderoso promotor

de la agregación plaquetaria”

Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin like drugs. Nat New Biol. 1971;231:232-5.

TOPICOS

Aspirina en el tratamiento de la ECV

Aspirina en la prevención de la ECV

Terapia antiplaquetaria dual en la ECV

Nuevos agentes antiplaquetarios en ECV

Aspirina en el tratamiento de ECV

En el amplio rango de pacientes que han sobrevivido

a un primer evento oclusivo (infarto de miocardio,

ACV isquémico o TIA, u otras categorias de riesgo

como angina estable o inestable, angioplastia o

bypass coronario, la terapia antiplaquetaria,

principalmente con aspirina previene ~25% of eventos

vasculares serios incluyendo infarto de miocardio,

ACV isquémico y muerte CV.

AntiThrombotic Trialists Collaboration. Lancet, 2002

ISIS-2 Collaborative Croup Lancet. 1988 Aug 13;332: 349-60.

Second International Study of Infarct Survival

ISIS-2 Investigators, Lancet, 1988

Dosis de Aspirina: comparación indirecta % Reducción Regimen No Trials (SE) 3P value

Aspirina sola(mg)

500-1500 34 19 (3) <0.00001

160-325 19 26 (3) <0.00001

75-150 12 32 (6) <0.0001

<75 3 13 (8) NS

Total 68 23 (2) <0.0001

X32 het = 8.2, P=.04.

. AntiThrombotic Trialists Collaboration. Lancet, 2002

Dosis diaria de aspirina de 325 mg o menos y riesgo de sangrado mayor extracraneal

Comparaciones indirectas: en metanálisis de

ensayos de dosis de aspirina diaria igual o

inferior a 325 mg (160-325, 75-160, o < 75),

riesgos de sangrados extracraneales principales

fueron similares.

Comparaciones directas: dos ensayos que

compararon dosis de aspirina diaria de 75-325

mg con < 75 mg, riesgos de sangrados

extracraneales principales fueron similares.

AntiThrombotic Trialists Collaboration. Lancet, 2002

Dosis óptima de aspirina en ECV

Prevención primaria y secundaria 75 mg – 325 mg Sindrome coronario agudo 162.5 mg – 325 mg

Hennekens CH, Dyken M, Fuster V:Circ. 1997

Resistencia a la Aspirina

Mecanismos:

-Activación transitoria de la COX-2 en las plaquetas recientemente formadas

- Fuentes extra-plaquetarias de TXA2

- Interacción con AINES

Son antagonistas del receptor del ADP que

bloquean la activación actuando sobre el

receptor P2Y12

Tienopiridinas

La ticlopidina fue valorada en sólo un ensayo.

Demostró una reducción del riesgo de IAM o

muerte de 46 % a los seis meses.

Sin embargo fue reemplazada por sus efectos

adversos: sangrado GI, neutropenia y

trombocitopenia

Tienopiridinas

En el SCA sin elevación del ST el clopidogrel fue

valorado en el CURE

Tienopiridinas

9.3 %

11.4 %

9.5 %

11.8 %

Tienopiridinas

Reducción de muerte CV, IAM no fatal o stroke

de 11.8 a 9.5 %

Reducción

significativa

de IAM

Tienopiridinas: Riesgo de Sangrado

CURE: tasa de sangrado significativa en contra

de la asociación AAS + clopi.

3.7 vs 2.7 % (p= 0.001)

Riesgo Beneficio

Circulation 2004;110;1202-1208

2100 pacientes con enfermedad coronaria

sintomática, sometidos a ATC electiva

Tienopiridinas: CREDO

El estudio CAPRIE randomizó 19185 pacientes

con enfermedad aterosclerótica ( stroke, IAM

reciente o arteriopatía periférica) a AAS 325 mg

vs clopidogrel 75 mg.

Tienopiridinas: CAPRIE

Demostró una redución del 8.7 % de la tasa de

stroke, IAM o muerte de causa vascular

No hubo diferencias en la tasa de sangrado

mayor (intracraneal o GI)

Tienopiridinas: CAPRIE

El estudio CHARISMA randomizó 15306, de los

cuales 12513 tenían enfermedad cardiovascular

documentada

En éstos la doble antiagregación no alcanzó

significancia en reducir el punto final combinado

de muerte vascular, IAM o stroke (6.9 vs 7.9 %)

OR 0.88, p= 0.46

Hubo diferencia no significativa en el riesgo de

sangrado mayor

Tienopiridinas

Bhatt DL, et al; N Engl J Med. 2006. 54: 1706-1717

Second Chinese Cardiac Study: COMMIT

Estudio aleatorizado, doble ciego, factorial 2 x 2 de clopidogrel y metoprolol.

45.852 pacientes dentro de las 24 horas de sospecha de un IAM.

Rama clopidogrel 75 mg/d + 162 mg aspirina (22,960) o placebo +160 mg aspirina (22,891)

COMMIT Collaborative Group. Lancet 2005; 366: 1607-1621.

Característica Clopidogrel Placebo(n=22,960) (n=22,891)

Edad 70+ y 26.0% 26.0%Femenino 27.7% 27.9%Inicio síntomas<6 h 33.8% 33.7%STEMI/BCRIHH 93.1% 93.1%Clase Killip II/III 24.1% 24.0%Fibrinolítico:

Todos 49.7% 49.8% STEMI <12h 67.8% 67.7%

COMMIT: Características Basales

COMMIT: Efectos de CLOPIDOGREL sobreMuerte, Re-IM o Stroke

Días desde la randomización (hasta 28 días)

Evento(%)

9% (SE3) reducción

riesgo relativo(2P=0.002)

Placebo + AAS: 2311 eventos (10.1%)

Clopidogrel + ASA:2125 eventos (9.3%)

COMMIT Collaborative Group. Lancet 2005; 366: 1607-1621.

Tipo Clopidogrel Placebo(n=22,958) (n=22,891)

CerebralFatal 39 40No-fatal 16 15

No-cerebralFatal 36 37No-fatal 46 36

Cualquier sangrado mayor 134 124(0.58%) (0.54%)

COMMIT: Sangrado Mayor (internados)

COMMIT Collaborative Group. Lancet 2005; 366: 1607-1621.

Diseño del Estudio

Fibrinolítico, AAS, Heparina

Clopidogrel300 mg + 75 mg qd

Angiografía Coronaria(2-8 days)

Endpoint Primario

Oclusión ARI

(TIMI Flow Grade

0/1)

o Muerte / IM al

momento de la

CCG.

randomize

Placebo

Estudio doble-ciego, randomizado, placebo-controlado en3491 pacientes, edad 18-75 años con STEMI < 12 horas

StudyDrug

30-d. seguimiento clínico

Open-labelclopidogrelper MD in

both groups

MuerteMuerte CV, IM, CV, IM, IRIR RevascRevasc. . UrgUrg ..

days

Porc

enta

je d

ePo

rcen

taje

de

endp

oint

(%)

endp

oint

(%)

05

1015

0 5 10 15 20 25 30

PlaceboPlacebo

ClopidogrelClopidogrel

Odds Ratio 0.80Odds Ratio 0.80(95% CI 0.65(95% CI 0.65--0.97)0.97)

P=0.026P=0.026

20%20%20%

SangradoSangrado

NSNS7.27.27.57.5In In loslos queque fueronfueron a CRVMa CRVM

NSNS7.97.99.19.1CRVM CRVM dentrodentro 5 d del e studio 5 d del e studio

0.90.9

1.71.7

0.70.70.50.51.11.1

Placebo Placebo (%)(%)

NSNS

NSNS

NSNSNSNSNSNS

P valueP value

1.91.9TIMI mayorTIMI mayor

1.61.6

0.50.51.01.01.31.3

Clopidogrel Clopidogrel (%)(%)

TIMI TIMI menormenor (Hgb (Hgb 33--5 g/dL)5 g/dL)

HemorragiaHemorragia IntracranealIntracranealA A loslos 30 30 díasdías

TIMI TIMI menormenor

TIMI mayor TIMI mayor (Hgb (Hgb >5 g/dL or ICH)>5 g/dL or ICH)

HastaHasta la CCGla CCG

ResultadoResultado