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Título
Complicaciones arrítmicas del consumo de cocaína
Autores
María Teresa Politi1, Luciano Fallabrino1, Diego Abella1, Ernesto Cortínez1,
Diego Crippa1, Matías Failo1,2.
1 Residencia de Cardiología. Sanatorio de la Trinidad - Mitre.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.
2 Jefe de Residentes. Sanatorio de la Trinidad - Mitre.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.
Correspondencia
Dr. Matías Failo.
Sanatorio de la Trinidad - Mitre.
Bartolomé Mitre 2553, Torre Mitre, 4to piso. Sector Unidad Coronaria.
Cuidad Autónoma de Buenos Aires. C1039AAO.
Teléfono: (54 011) 4954-7070 (int 256).
E-mail: [email protected].
2
Resumen
Introducción y objetivos: La cocaína es una sustancia psicoactiva ilegal que
cumple los criterios de dependencia y abuso. Al año 2012, se calcula que la
prevalencia anual mundial del consumo de cocaína se ha mantenido
estable, entre el 0,3% y el 0,5% de la población adulta de 15 a 64 de años
de edad. El aparato cardiovascular es uno de los sistemas más afectados,
tanto por su uso habitual como esporádico. El consumo de cocaína está
asociado con diversas complicaciones cardiovasculares tales como
arritmias, isquemia e infarto, disección de aorta y endocarditis infecciosa,
entre otras. La intoxicación por cocaína es un motivo de consulta frecuente
en salas de emergencia en todo el mundo. La finalidad de esta revisión es
analizar su impacto sobre el sistema cardiovascular a modo general, siendo
de particular interés sus efectos arritmogénicos.
Métodos: Para la obtención del material se realizaron búsquedas
bibliográficas en libros y revistas del área de interés, así como en sitios de
Internet, utilizando las palabras clave.
Resultados: La cocaína es un antagonista de la recaptación periférica de
diversas catecolaminas, postulándose también efectos centrales asociados.
A nivel electrofisiológico, actúa a nivel de canales cardíacos de sodio
gatillados por voltaje (INa), canales rectificadores rápidos de potasio (IKr) y
canales de calcio de tipo L (ICaL). Sus efectos incluirían un retraso en la
conducción ventricular, con un consiguiente ensanchamiento del complejo
3
QRS, un aumento en la variabilidad del intervalo QT, la inducción de
postpotenciales y la generación de taquicardias supraventriculares y
ventriculares potencialmente fatales. Estos cuadros se pueden diagnosticar
utilizando herramientas sencillas de primer alcance en la sala de
emergencias.
Conclusión: El consumo de cocaína es una práctica extendida, con
potenciales intercurrencias cardiovasculares de gravedad, generadas por
mecanismos electrofisiológicos complejos. Su reconocimiento y manejo
adecuados son de importancia en la práctica médica actual.
Palabras clave: Cocaína. Cardiotoxicidad. Arritmias. Enfermedad
cardiovascular.
4
Title
Arrhythmic complications of cocaine use
Abstract
Introduction and objectives: Cocaine is an illegal psychoactive substance
that meets the criteria for substance dependence and abuse. In 2012, the
estimated annual global prevalence of cocaine use has remained stable,
between 0.3% and 0.5% of the adult population between 15 and 64 years
old. The cardiovascular system is especially affected both by frequent and
sporadic use. Cocaine has multiple systemic effects and it is associated with
several cardiovascular complications such as arrhythmias, myocardial
ischemia and infarction, aortic dissection and infective endocarditis, among
others. Cocaine intoxication is a frequent finding in emergency rooms
worldwide. The purpose of this review is to analyze the impact of cocaine on
the cardiovascular system in general, with particular emphasis on its
arrhythmogenic effects.
Methods: Research material was obtained through bibliographic search in
books and journals from specific medical fields, and also by searching on
the Internet, using keywords.
Results: Cocaine acts as an antagonist of peripheral catecholamine uptake,
possibly also involving central mechanisms. Among its electrophysiologic
effects, cocaine blocks cardiac voltage-gated sodium channels (INa), rapid
potassium rectifier channels (IKr) and L-type calcium channels (ICaL). Cocaine
5
delays ventricular conduction thus prolonging QRS duration, increases QT
interval variability, induces afterdepolarizations and produces
supraventricular and ventricular tachycardias which are potentially fatal.
These disorders can be easily diagnosed using simple diagnostic tools
found in emergency rooms.
Conclusion: Cocaine use is a common practice with potentially serious
cardiovascular complications produced by complex electrophysiologic
mechanisms. The adequate diagnosis and clinical management of this
problem is high-yield in current clinical practice.
6
Introducción y objetivos
Se estima que 230 millones de personas (es decir, el 5% de la
población adulta del mundo) ha consumido alguna droga ilícita por lo
menos una vez al año 2010. Entre ellos, 27 millones (es decir, el 06% de la
población adulta mundial) son considerados consumidores problemáticos,
teniendo este fenómeno fuertes repercusiones sociales y económicas,
fomentando la delincuencia, la inseguridad y propagación de
enfermedades. Al año 2012, se calcula que la prevalencia anual mundial
correspondiente a la cocaína se ha mantenido estable, entre el 0,3% y el
0,5% de la población adulta de 15 a 64 años de edad (es decir, entre 13,2
millones y 19,5 millones de usuarios) 1.
La cocaína es una sustancia psicoactiva. Este concepto se refiere a
la capacidad de estimular al sistema nervioso central y provocar
alteraciones en el pensamiento, el estado de ánimo y la conducta.
Adicionalmente, cumple los criterios de dependencia y abuso de sustancias
según el DSM-IV2, siendo considerada a nivel global una droga ilegal.
El sistema cardiovascular es uno de los aparatos más afectados
tanto por su uso habitual como esporádico. El consumo de cocaína tiene
múltiples efectos sistémicos y está asociado con diversas complicaciones,
tales como arritmias, angina, isquemia e infarto agudo de miocardio,
disección de aorta y endocarditis infecciosa, entre otras. Por este motivo, la
intoxicación por cocaína es un motivo de consulta frecuente en salas de
emergencia en todo el mundo.
7
Teniendo en cuenta que la enfermedad cardiovascular es la primera
causa de morbimortalidad a nivel global y que el consumo de cocaína en el
último decenio ha estado en ascenso en países de Europa y de América del
sur1, la finalidad del esta revisión es analizar el impacto del consumo de
esta droga sobre el sistema cardiovascular en general, con particular
énfasis sobre sus efectos arritmogénicos. Se detallará la epidemiología, los
mecanismos fisiopatológicos involucrados y se establecerán pautas de
manejo clínico a través de estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Métodos y material
Para la obtención del material se realizaron búsquedas bibliográficas
en libros de Cardiología Clínica, Farmacología y Toxicología, así como
sitios de Internet, principalmente PubMed utilizando palabras claves como
cocaine and heart disease, cocaine cardiotoxicity y cardiotoxiceffects of
cocaine. Además se acudió a revistas de Cardiología y Medicina Interna
tanto en ediciones en papel como on line a través de la biblioteca de la
Sociedad Argentina de Cardiología y de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires. Luego de esta primera búsqueda, se
realizaron otras basándose en el material encontrado.
Se delimitó la búsqueda del material desde el año 1980 hasta abril
de 2013. Se priorizaron los artículos en los que se hiciera hincapié en los
mecanismos fisiopatológicos, el impacto clínico y estudios experimentales
en humanos.
8
Resultados
Reseña histórica
La cocaína es originaria de América central y del sur. Es el principal
alcaloide del arbusto Erytroxylon coca. El uso de sus hojas se remonta a
épocas anteriores a los 1.500 años A.C. en que los Incas las masticaban
para aumentar el vigor físico y la capacidad de trabajo. Se han hallado
restos de la misma en rostros de momias peruanas que datan de esos
tiempos3.
Con la llegada de los conquistadores españoles a América, en un
primer momento se abolió el consumo de hojas de coca. Sin embargo,
luego éste fue permitido entre los trabajadores de las colonias, sobre todo
en la minas de plata, ya que reducía el apetito y aumentaba el rendimiento
físico. El consumo en Europa inicialmente fue esporádico porque el arbusto
sólo crecía en las alturas de los Andes y porque la potencia del efecto de
las hojas de coca se perdía durante el transporte hacia el viejo continente3.
En 1859, Albert Neilman aisló e identifico a la cocaína como
componente activo de las hojas de coca, reparando además en su efecto
anestésico local. En 1884, Sigmund Freud la utilizó para el tratamiento de la
depresión y de la adicción a diversas sustancias (tales como alcohol y
opioides). El primer intento de restringir su uso exclusivamente a la
prescripción médica fue en 1914. Actualmente, su uso en la práctica
médica sólo se encuentra aprobado en Estados Unidos y en algunos países
9
de Europa como anestésico local en cirugías otorrinolaringológicas y
oftalmológicas y en algunas prácticas endoscópicas3.
Epidemiología y situación en el mundo
Las principales regiones consumidores de la cocaína continúan
siendo América del Norte y Europa occidental, representando la tercera y la
cuarta parte de los consumidores mundiales, respectivamente. Respecto a
los países productores, durante el período 2006-2010 en contexto de la
reducción de la fabricación de cocaína en Colombia, se ha observado un
desplazamiento del mercado hacia nuevos países productores, ocupando
lugares centrales Bolivia y Perú. Si bien se considera que en el último
decenio el consumo mundial de cocaína se ha mantenido estable, en
regiones como Europa y América del sur se ha constatado un aumento en
su consumo1. El uso de cocaína puede generar cardiotoxicidad tanto aguda
como crónica, siendo 5-10% de las consultas en los departamentos de
emergencia de los Estados Unidos secundarios al consumo de cocaína4.
De este modo, la cocaína resulta ser la droga ilícita más frecuentemente
utilizada entre las persona que solicitan atención en salas de emergencias
o centros de rehabilitación en ese país5.
Farmacocinética
La cocaína puede ser absorbida a través de todas las mucosas del
organismo. El inicio, pico y duración del efecto son variables dependientes
10
de la forma de administración (Tabla 1), habiendo fundamentalmente cinco
formas en las que puede ser consumida6:
a) Clorhidrato de cocaína: Contiene 89% de cocaína. Es un polvo blanco
cristalino que se consume por aspiración nasal o por vía intravenosa.
Suele adulterarse con sustancias como cafeína, polvo de vidrio y
anfetaminas.
b) Sulfato de cocaína: Conocida popularmente como “pasta base”. Tiene
un punto de ebullición más alto que el del clorhidrato de cocaína, por lo
que puede ser fumado.
c) Base libre purificada (o “crack”): Se obtiene a partir de la disolución
del clorhidrato de cocaína en una solución de bicarbonato de sodio,
seguida de su extracción con un solvente. Se denomina así por el ruido
que produce al fumarse. Esta forma es considerada como la más
potente y adictiva.
d) Rumiación de hojas de coca: Contiene 0,5 a 1% de cocaína.
Frecuentemente se consume con bicarbonato de sodio. Es de uso
popular en el altiplano andino.
e) Té de coca: Posee características similares al anterior pero se consume
mediante la infusión de las hojas de coca.
El metabolismo de la cocaína se realiza fundamentalmente mediante
colinesterasas hepáticas y plasmáticas y mediante la hidrólisis no-
enzimática, produciéndose metabolitos inactivos hidrosolubles como la
benzoylecgonine y metylesterecgonine5. Dicho metabolismo puede estar
11
disminuido en ancianos, niños, embarazadas, adultos que padecen
hepatopatías y hasta en el feto, quienes corren un mayor riesgo de
toxicidad por cocaína. Otro metabolito menor, la norcocaína −que si bien
representa menos del 5% de los metabolitos de la cocaína es el único que
se ha confirmado como metabolito activo− se produce por N-demetilación y
sufre circulación enterohepática, pudiendo tener efectos tardíos7.
La excreción de los metabolitos inactivos es por vía renal,
permaneciendo en el organismo hasta 72 horas posteriores a su consumo,
lo que permite su detección ante la sospecha diagnóstica. En los
consumidores crónicos, estos metabolitos pueden ser detectados en orina
luego de aún más tiempo (habiéndose descripto tiempos de hasta 22 días)5.
Farmacodinamia
Mecanismo de acción
La cocaína actúa como antagonista competitivo inhibiendo la
recaptación presináptica de diferentes neurotransmisores
−fundamentalmente noradrenalina, dopamina y serotonina−, aumentando
así la concentración de estas sustancias en las hendiduras sinápticas, lo
que determinaría una mayor disponibilidad de los mismos para su unión a
receptores. De este modo, la cocaína ejerce sus efectos principalmente
mediante los siguientes mecanismos8:
a) Inhibiendo la recaptación de noradrenalina en las
terminaciones nerviosas simpáticas periféricas. Esto determina una mayor
12
disponibilidad de noradrenalina para su unión a los receptores
postsinápticos adrenérgicos tipo beta y alfa. De esta forma, la cocaína
actúa como un potente agente simpaticomimético. Es a nivel de la
potenciación del efecto adrenérgico que se postula que el etanol y el
consumo de cigarrillos tienden a reforzar algunos efectos deletéreos de la
cocaína9.
b) Aumentando la liberación e inhibiendo la recaptación de
dopamina en las terminaciones nerviosas, al comienzo del consumo. Esto
provoca la estimulación del sistema nervioso central, manifestándose como
hiperactividad, comportamientos estereotipados, euforia y adicción. Ante el
consumo repetitivo, induce depleción del contenido de dopamina,
manifestándose como depresión, disminución del deseo sexual, tolerancia
e intenso deseo de consumir la droga (conocido esto último como
“craving”).
c) Inhibiendo la recaptación de serotonina en un primer
momento, pero con el consumo crónico provocaría depleción de dicho
neurotransmisor, manifestándose como depresión crónica y alteraciones
del ciclo sueño-vigilia.
Además de los mecanismos expuestos, se postula que la cocaína
ejercería al menos parte de sus efectos mediante el aumento del tono
simpático central.
13
Vongpatanasin y colaboradores exploraron en humanos este posible
efecto de la cocaína sobre el sistema nervioso autónomo central,
proponiendo un mecanismo de acción nuevo, más allá de la conocida
inhibición de la recaptación periférica de noradrenalina.
Para ello, un número pequeño de voluntarios sanos (14 individuos),
recibió 2 mg/kg de cocaína intranasal y 2 mg/kg de lidocaína intranasal,
comparando los resultados entre sí antes, durante y hasta 90 minutos
después de la dosis. Se evaluaron diferentes parámetros hemodinámicos,
como así también la actividad nerviosa simpática periférica (ANSP) a través
de microelectrodos intraneurales colocados en la piel. En cuanto al registro
de la ANSP, se evidenció un incremento transitorio de 3,3 veces al inicio y
otro incremento sostenido de 2,4 veces hasta 90 minutos luego de la
administración de cocaína. Por el contrario, la dosis de lidocaína fue
seguida únicamente de un leve y transitorio aumento de la ANSP, a causa
de irritación nasal local. El aumento de la ANSP tras la administración de
cocaína se asoció a un descenso en el flujo vascular local y a un aumento
de las resistencias vasculares locales y de la frecuencia cardíaca. Se
postuló que estos cambios hemodinámicos (que, como se analizará luego,
no se observan con la aplicación directa intracoronaria de cocaína y que,
por ende, indican un efecto sistémico −e indirectamente, central− de la
cocaína), serían prueba de los efectos de la cocaína sobre el sistema
nervioso autónomo central. A su vez, el mencionado aumento en la
frecuencia cardíaca desaparecía con la administración de un
14
betabloqueante (propanolol) y no presentaba cambios ante la
administración de un bloqueante muscarínico (atropina), evidenciando que
dicho fenómeno sería mediado por efectos simpáticos. Si bien este estudio
experimental es limitado (considerando el escaso número de observaciones
y la baja dosis de cocaína comparada con la consumida habitualmente),
apoyaría la hipótesis de que la cocaína aumentaría la descarga a nivel
central del sistema nervioso simpático, produciendo vasoconstricción
periférica y taquicardia, y exacerbando así el efecto ya conocido sobre la
recaptación de neurotransmisores10.
Efectos sobre variables fisiológicas
Considerando que la cocaína incrementa las concentraciones
sistémicas de catecolaminas circulantes, resulta intuitivo intentar predecir
sus efectos finales sobre las diversas variables fisiológicas
cardiovasculares, como el aumento de la contractilidad ventricular, la
presión arterial, la frecuencia cardíaca y la demanda miocárdica de
oxígeno. Sin embargo, discernir los mediadores de cada uno de estos
efectos ha sido más difícil de dilucidar y, en algunos casos, todavía se
encuentran en discusión. Este ha sido el objeto de estudio de diversos
trabajos realizados tanto en humanos como en animales.
Presión arterial y frecuencia cardíaca
Pitts y colaboradores demostraron las consecuencias directas de la
droga sobre el miocardio luego de su infusión intracoronaria (obteniendo
15
concentraciones representativas a las halladas en sujetos fallecidos por
intoxicación con cocaína). Observaron un aumento significativo de la
presión arterial sistólica y media, presión de fin de diástole y volumen de fin
de sístole del ventrículo izquierdo, así como un descenso en la fracción de
eyección. Esto se logró sin presentar diferencias en la frecuencia cardíaca
así como tampoco en la función sistólica del ventrículo izquierdo (dp/dt) ni
en el volumen de fin de diástole. Si bien se trata de un estudio experimental
con apenas 20 personas, su valor es incuestionable, ya que logró
demostrar de manera aislada el efecto directo de la cocaína sobre el
miocardio humano11.
El equipo de Tracy estudió en perros sedados el efecto de la cocaína
endovenosa (2 mg/kg) sobre varios parámetros electrofisiológicos
cardíacos. La cocaína indujo cambios significativos en seis animales de
control con sistemas autónomos intactos. Luego de un bloqueo autonómico
con una betabloqueante (propanolol) y un antimuscarínico (propantelina), la
cocaína prolongó el intervalo PR, fundamentalmente al reducir la
conducción cardíaca a nivel del nodo AV. Al inducir un marcapaseo
auricular a una frecuencia mayor que la sinusal, se prolongaron los
intervalos AH y HV y el período nodal AV refractario efectivo. De este
modo, la cocaína mostró disminuir la tasa de aumento de voltaje de la fase
0 del potencial de acción en las fibras de Purkinje. Estos datos indican que
la cocaína reduce la conducción cardíaca mediante acciones directas a
nivel del nodo AV y de las células de His-Purkinje12.
16
Fischman y colaboradores encontró resultados compatibles en
humanos. Ellos constataron un incremento dosis-dependiente de la
frecuencia cardíaca y de la presión arterial luego de la administración
sistémica endovenosa de cocaína en sujetos sanos. Mientras que una
dosis de 4 mg no tuvo efectos sobre la frecuencia cardíaca, dosis mayores
de 8 mg, 16 mg y 32 mg de cocaína incrementaron la frecuencia cardíaca
en un 21%, 32% y 34%, respectivamente cuando se los comparó con
valores basales. Con respecto a los resultados sobre la presión arterial
sistólica, dosis de 4 a 8 mg no tuvieron efecto alguno sobre este parámetro;
en cambio sí hubo un incremento con respecto a los valores basales en un
10% y 15% con 16 mg y 36 mg, respectivamente13.
Tono vascular
Lange y colaboradores estudiaron el efecto de la cocaína sobre el
tono vascular en humanos. Analizaron parámetros hemodinámicos de las
arterias coronarias mediante cinecoronariografías realizadas luego de la
administración de bajas dosis (2 mg/kg) de cocaína intranasal. En este
estudio experimental se observó una reducción aguda de grado leve en el
calibre de los vasos coronarios (8-12%), una reducción significativa del flujo
sanguíneo a nivel del seno coronario (17%) y un incremento significativo de
las resistencias vasculares coronarias (33%), asociado a un incremento
moderado tanto de la frecuencia cardíaca como de la presión arterial. De
esta forma, se evidenció que la cocaína, a través del aumento de la
frecuencia cardíaca y de la presión arterial, determina un aumento del
17
consumo de oxígeno miocárdico y a su vez disminuye el aporte del mismo,
al generar vasoconstricción14.
Asimismo, se comparó el efecto diferencial de la cocaína sobre el
tono vascular según la presencia o ausencia de lesiones ateroscleróticas.
Flores y colaboradores observaron tras la administración de 2 mg/kg de
cocaína intranasal en humanos un descenso en el calibre de vasos con
aterosclerosis en un 29% comparado con un descenso del 13% en vasos
sin lesiones 15,16.
Contractilidad
El inotropismo también se vería afectado luego del consumo de
cocaína. Estudios en animales, como el de Morcos y colaboradores,
buscaron determinar si los efectos negativos de la cocaína sobre la
contractilidad miocárdica son independientes del flujo coronario. Este grupo
de investigadores aisló el septum interventricular de conejos y,
manteniendo un aporte constante de oxígeno y nutrientes, analizó
diferentes parámetros que permitirían inferir el estado de contractilidad
miocárdica, tales como el desarrollo de tensión parietal, velocidad máxima
de contracción (dp/dt) y velocidad máxima de relajación (dp/dt). El resultado
fue una depresión profunda de todos estos parámetros en forma
proporcional a la concentración media de cocaína. Otro punto de análisis en
este estudio fue la evaluación del umbral de estimulación, que mostró
incrementarse de manera proporcional a la concentración de cocaína del
18
medio. Como conclusión, la cocaína tendría efectos directos agudos y
transitorios tanto eléctricos como mecánicos sobre el miocardio, de manera
independiente del flujo coronario17.
Efectos a largo plazo
Si bien hay un difundido acuerdo sobre la presencia de complicaciones a
largo plazo que resultan de la exposición crónica a cocaína (por ejemplo,
insuficiencia cardíaca e hipertrofia ventricular), en materia de los
mecanismos de dicha cardiotoxicidad crónica, no existiría tal consenso. Hay
evidencia de que la administración crónica de cocaína estaría asociada a
cambios oxidativos generados por radicales libres. Este severo estrés
oxidativo a nivel cardíaco estaría mediado por un aumento de la expresión
(up-regulation) de la NADPH oxidasa −puntualmente de la isoforma Nox2 y
de su subunidad regulatoria mayor, la p47− requiriendo, a su vez, de la
activación de la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPK) y de la
proteinquinasa c-Jun NH2-terminal (JNK).
En un modelo animal de administración crónica de cocaína −en el que se
administraron en ratones dosis escalantes de cocaína que imitaran el
patrón de consumo repetitivo de humanos−, el tratamiento con apocinina
(un inhibidor de la NADPH oxidasa) redujo la producción de radicales libres,
mejoró los valores de volumen minuto, volumen sistólico y de fracción de
acortamiento. En corazones tratados con cocaína, los niveles de radicales
libres tanto como la expresión de Nox2 fueron significativamente mayores
(p = 0,03), al igual que los niveles de ERK1/2, MAPK, JNK (p<0.05)18.
19
Arritmias asociadas al uso de cocaína
Bases moleculares
La cocaína tiene efectos directos sobre algunos canales iónicos a
nivel cardíaco, generando la inhibición de canales de sodio voltaje-
dependiente (INa) y de canales rectificadores rápidos de potasio (IKr);
pudiendo a su vez estimular o inhibir a los canales de calcio tipo L (ICaL)19.
La disminución de la velocidad de conducción miocárdica del
impulso eléctrico es un factor de riesgo conocido de arritmogénesis, con un
rol importante en la cardiotoxicidad por cocaína20. La inhibición de canales
de sodio voltaje-dependiente disminuye la velocidad la fase 0 del
potencial de acción (de manera similar a los antiarrítmicos de clase I);
enlenteciendo de esta manera la conducción del impulso nervioso,
prolongando el QRS y el intervalo HV. En estudios electrofisiológicos
realizados en modelos heterólogos, la cocaína ha mostrado disminuir
significativamente la recuperación de canales de sodio entre pulsos
despolarizantes repetitivos de alta frecuencia a voltajes hiperpolarizados
(versus su escaso efecto sobre canales de sodio en condiciones de reposo,
sostenidos a voltajes hiperpolarizados y estimulados a baja frecuencia),
indicando que el gating del canal de sodio (es decir, su
activación/inactivación) juega un rol importante en la unión molecular de la
cocaína, lo que se ha dado en llamar inhibición uso-dependiente21. A su
vez, la cocaína produciría un desplazamiento en el estado estacionado de
20
inactivación del canal, disminuyendo así la disponibilidad del canal cercano
a potenciales de reposo. De este modo, la cocaína se uniría
preferentemente a canales abiertos e inactivados, estabilizando el canal en
un estado inactivado de no-conducción, que se recuperaría lentamente a
voltajes hiperpolarizados22. Esta inhibición de las corrientes sodio (INa)
disminuiría la velocidad conducción intramiocárdica, produciendo por un
lado la disminución de la contractilidad y de la función sistólica ventricular,
con sus consiguientes efectos hemodinámicos, y por otro mediaría la
prolongación de la duración de la despolarización ventricular (complejo
QRS), aumentando el riesgo de arritmias por reentrada que podrían resultar
potencialmente letales (Figura 1). Este es el mecanismo por el que se
genera la taquicardia monomórfica ventricular, el efecto arritmogénico más
característico de la cocaína.
Los canales rectificadores rápidos de potasio (IKr) generan una
corriente saliente de potasio durante la fase 2 (plateau) del potencial de
acción, cuando se liberan de la inactivación voltaje-dependiente que sufren
al comienzo del potencial de acción, y alcanzan su valor máximo en la
repolarización tardía. De este modo, cumplen un rol crítico en la
repolarización ventricular y, por ende, en la determinación del intervalo QT.
El bloqueo de estos canales mediado por la cocaína genera una
prolongación de la duración del potencial de acción mediante un aumento
del intervalo QT, siendo éste el mecanismo propuesto por el que la cocaína,
al igual que otras drogas, podría producir torsión de puntas23.
21
La subunidad formadora del poro de estos canales se encuentra
codificada en el gen HERG (human ether-a-go-go related gene). Este gen
se ha propuesto como blanco molecular del bloqueo de IKr mediado por
diversas drogas, entre ellas la cocaína, y su mutación sería responsable de
una de las formas del síndrome de QT largo congénito (LQT2)24.
Los canales de calcio tipo L (ICaL) son esenciales para el proceso
de acoplamiento excito-contracción y contribuyen de manera importante a
la fase 2 (plateau) del potencial de acción. A diferencia del claro efecto
inhibitorio de la cocaína sobre las corrientes INa y IKr, su efecto sobre ICaL no
se encuentra bien establecido, pudiendo ser estimulante o inhibitoria.
Clarkson et al han propuesto un modelo de efecto bifásico (desarrollado a
partir de experimentos en miocardiocitos ventriculares de cobayos) según el
cual altas dosis de cocaína (30 y 100 uM) tendrían un efecto inhibitorio
sobre los canales de calcio tipo L (produciendo una reducción de la ICaL pico
de ~24 and 43% respectivamente, versus 9% en los controles),
prolongando la duración del potencial de acción, mientras que bajas dosis
de cocaína tendrían el efecto contrario25.
Por último, el consumo de cocaína ha mostrado inducir
postdespolarizaciones tempranas. Este efecto ha sido estudiado por
Kimura et al en miocardiocitos ventriculares de felinos mediante la técnica
de clampeo de voltaje, observándose una prolongación dosis-dependiente
de la duración del potencial de acción tras la exposición a cocaína (10 y 50
uM), asociada a una reducción de la corriente pico de ICaL y IKr. Bajo estas
condiciones fue posible inducir actividad gatillada con
22
postdespolarizaciones tempranas que eran aumentadas con la exposición a
isoproterenol y reducidas con la exposición a verapamilo. Se postula que
este mecanismo tendría un rol en la génesis de arritmias fatales inducidas
por cocaína26.
Fisiopatogenia
Clásicamente, los mecanismos arritmogénicos pueden agruparse en
dos categorías principales: por formación anormal o incrementada del
impulso y por reentrada27. Según este paradigma, la cocaína podría generar
arritmias mediante ambos mecanismos.
Por medio de mecanismos de reentrada la cocaína intervendría de
varias formas propuestas, a nombrar:
a) Uniéndose a los canales de sodio voltaje-dependientes que
intervienen en la despolarización celular. La cocaína se disociaría
lentamente de los mismos, lo que determinaría una lenta recuperación y
conducción intraventricular28,29. Este efecto parece ser similar al provocado
por los antiarrítmicos del grupo IC de la clasificación de Vaughan-Williams.
b) Aumentando la variabilidad de la duración del intervalo QT
de latido a latido, lo que favorecería un aumento de la heterogeneidad
eléctrica ventricular30. Haigney y colaboradores demostraron en humanos
un incremento dosis-dependiente de la duración del intervalo QT ajustado
por frecuencia cardíaca luego de la administración endovenosa de 20 y 40
23
ug de cocaína comparado con un grupo control. El mayor pico de efecto se
obtuvo a los 10 minutos de la infusión y desapareció a los 45 minutos25,26.
c) Promoviendo cambios histopatológicos, como focos de
necrosis miocárdica y fibrosis rodeados de miocardio normal. Estas zonas
aisladas de tejido muerto podrían generar áreas de conducción
enlentecida31.
d) Aumentando el riesgo de infarto de miocardio y, por lo tanto,
de la formación de bandas necróticas, lo que también generaría áreas de
conducción enlentecida28.
e) Favoreciendo la hipertrofia ventricular secundaria que, a
través de la isquemia subendocárdica, podría contribuir a una mayor
heterogeneidad en la repolarización ventricular28, 32.
En cuanto a la formación anormal del impulso como causa
arritmogénica, Premkumar y colaboradores evidenciaron en animales que
la cocaína actúa sobre los canales de calcio tipo L (ICaL) aumentando su
apertura y disminuyendo su cierre. Adicionalmente, ICaL se encuentra
incrementada ante el estimulo simpático en individuos no-consumidores de
cocaína33. Por lo tanto se postula que, tanto por un efecto directo de la
droga como por acción exacerbada del sistema nervioso simpático, las
concentraciones de calcio intracelulares aumentarían tras el consumo de
cocaína, provocando la aparición de postpotenciales.
24
Otras alteraciones proarritmogénicas descriptas son la prolongación
del intervalo QT a través del bloqueo de la corriente rectificadora rápida de
potasio (IKr)34 y algunos casos reportados con un patrón electrocardiográfico
de Brugada en contexto de consumo de cocaína35.
Manifestaciones electrocardiográficas
Los hallazgos electrocardiográficos relacionados con el consumo de
cocaína en seres humanos son muy variados. La evidencia existente a la
fecha se basa principalmente en estudios observacionales, en pequeños
estudios controlados y en reporte de casos. En conjunto, estos estudios
muestran faltas de congruencia en sus hallazgos; sin embargo, es posible
identificar ciertos rasgos en común. Quizás esta heterogeneidad en la
evidencia se deba a que la mayoría de las alteraciones
electrocardiográficas descriptas se producen en contexto del uso
concomitante de alcohol u otras drogas y/o en contexto de trastornos
metabólicos (en particular, la acidosis y las alteraciones hidroelectrolíticas),
que pueden contribuir a los resultados observados.
Los cambios electrocardiográficos más comúnmente descriptos
asociados al consumo de cocaína son36:
a) Cambios en el intervalo PR: Con evidencia contradictoria. Los
pocos estudios realizados en humanos o bien no demostraron
afección del intervalo PR o sólo reportaron una disminución leve
en su duración. Sin embargo, en reportes de casos se encuentran
25
descripta la prolongación de dicho intervalo, produciéndose
bloqueos aurículoventriculares de diferentes grados.
b) Ensanchamiento del complejo QRS: En ensayos clínicos se
reportó un ensanchamiento del complejo QRS en una tasa de
hasta un 6% (siendo mayor en los reportes de casos). Este
fenómeno ha sido atribuido a un bloqueo de rama derecha, un
trastorno indeterminado en la conducción intraventricular o como
parte de un patrón de Brugada.
c) Elevación del segmento ST: Descripto en ensayos clínicos en
personas asintomáticas en un 22-100%, atribuyéndose en su
mayoría a una variante de repolarización precoz. En dolor
precordial es un signo poco sensible y poco específico de infarto
agudo de miocardio, presentándose como tal con una incidencia
de 7,2%, según la evidencia disponible.
d) Prolongación del intervalo QT: Reportada en ensayos clínicos
como un patrón infrecuente. Sin embargo, en reporte de casos se
han descripto numerosos casos, incluso presentándose con
torsión de puntas. Es importante destacar que en el 50% de estos
casos habían alteraciones hidroelectrolíticas concomitantes o uso
concurrente de fármacos que aumentan el riesgo de prolongar el
intervalo QT de manera independiente.
e) Patrón de Brugada: Al momento, se desconoce su significado.
Descripto en numerosos reportes de casos en los que, sin
embargo, el 70% de los casos los pacientes presentaban acidosis.
26
Algunos autores han sugerido que la cocaína simplemente
desenmascara una canalopatía subyacente.
f) Arritmias supraventriculares: Fundamentalmente, taquicardia
sinusal. Otras descriptas son: taquicardia supraventricular,
fibrilación auricular y bradicardia sinusal.
g) Arritmias ventriculares: Rara vez informadas en ensayos
clínicos, pero comúnmente descriptas en reporte de casos,
presentándose como taquicardia ventricular y fibrilación
ventricular. La acidosis era reportada en hasta en un 32% de
casos con taquicardia ventricular y el consumo de alcohol se
encuentra reportado hasta en un 22% de los casos con fibrilación
ventricular. A pesar de no evidenciarse una clara asociación por
ensayos clínicos, dada la gran cantidad de reportes individuales
parece prudente alertar sobre este riesgo.
Por último, es necesario mencionar la muerte súbita cardiaca
asociada al consumo de cocaína, frecuentemente postulada como de
etiología primariamente arritmogénica, asociada al bloqueo de canales de
sodio37, mientras otras hipótesis se centran más en el rol del mencionado
estrés oxidativo38 o, alternativamente en una teoría isquémica, (asociada
a la trombosis arterial coronaria, la hipertrofia ventricular, la enfermedad
microvascular y la fibrosis miocárdica). Un ejemplo en este sentido es un
estudio reciente en el sudoeste de España se informó que hasta 3% de las
muertes súbitas entre los años 2003 y 2006 estaban asociadas al uso de
cocaína, siendo la mayoría de ellas de etiología cardio o cerebrovascular39.
27
El consumo de etanol y el tabaquismo también se han visto asociados al
riesgo de muerte súbita por consumo de cocaína (presentes en un 76% y
un 81% de los casos, respectivamente), presumiblemente al exacerbar sus
mecanismo isquémicos de cardiotoxicidad40.
Otras manifestaciones cardiovasculares asociadas al uso de cocaína
El espectro global de manifestaciones cardiovasculares de la
cocaína es amplio y difícil de abarcar, no siendo éste el objetivo principal de
esta revisión. Sin embargo, es importante destacar que el consumo de
cocaína genera múltiples manifestaciones cardiovasculares que exceden el
campo de las arritmias. Entre ellas, vale la pena destacar:
a) La disección de aorta, fundamentalmente asociada al consumo de
base libre purificada fumada o “crack” debido a su rápido pico
plasmático y, consiguientemente, vertiginoso efecto hemodinámico41.
b) La endocarditis infecciosa, que debe considerarse como
diagnóstico diferencial en todo paciente con fiebre y antecedente de
consumo de cocaína. La mayor prevalencia de esta condición en los
individuos que consumen cocaína se encuentra asociada no sólo al
riesgo inherente de inoculación bacteriana que existe con el uso de
cualquier droga inyectable, sino que se ha mostrado como facto de
riesgo independiente42. Esto se debería a la lesión endotelial
generada por los efectos hemodinámicos de la cocaína, que
facilitarían la colonización bacteriana43. A su vez, las alteraciones
inmunológicas producidas por la cocaína, vinculadas a la síntesis
28
defectuosa de interleukinas y de otros mediadores de la inflamación,
podrían promover la proliferación del germen44. En contraste con
otras drogas de abuso, la cocaína se asocia más frecuentemente
con endocarditis infecciosa de cavidades izquierdas,
desconociéndose el motivo.
c) La cardiopatía isquémica, relacionada al vasoespasmo y a al
aumento del consumo miocárdico de oxígeno ocasionados por la
cocaína. . Adicionalmente, la cocaína aumenta la agregabilidad
plaquetaria y se asocia a un aumento del inhibidor del activador del
plasminógeno (PAI-1), pudiendo llevar a la trombosis
intracoronaria45. En este sentido, habría ciertas consideraciones
especiales para hacer al sospechar síndrome coronario en individuos
que consumen cocaína. Una de ellas es el uso de fibrinolíticos y el
temor a un mayor riesgo de hemorragia intracraneana, propuesto
inicialmente mediante series de casos46, sin llegar a resultados
concluyentes en ensayos sistematizados47. Otro es el mayor riesgo
de trombosis del stent en la angioplastia primaria, si bien es un
riesgo cuestionado por lo la baja prevalencia del evento −aún más en
la era de la doble antiagregación plaquetaria− y por resultados
contradictorios en estudios subsiguientes48. Por último, el uso de
betabloqueantes ante un síndrome coronario agudo en esta
población ha sido objeto de controversia49,50, dado el riesgo de mayor
vasoespasmo coronario. Actualmente, las recomendaciones
sugieren evitar la utilización de estos fármacos durante la evolución
29
del infarto agudo de miocardio y consideran indicarlos como
prevención secundaria al alta hospitalaria sólo si el paciente
abandona definitivamente el consumo de cocaína.
Manejo clínico: diagnóstico y terapéutico
Diagnóstico
El diagnóstico de intoxicación por cocaína en la práctica clínica
habitual se realiza a través de la detección urinaria de metabolitos de
cocaína (principalmente el benzoylecgonine) mediante pruebas cualitativas.
El ejemplo más difundido es el de los inmunoensayos (positivos a valores
mayores a 300 ng/ml), que son pruebas que resultan bastante confiables en
la práctica clínica, ya que tiene un valor predictivo positivo del 92% y una
probabilidad muy baja de reacción cruzada con otras sustancias (por
ejemplo, el té de coca). Es importante tener en cuenta que se puede
establecer el diagnóstico del consumo de cocaína mediante dicha prueba
hasta 2 a 4 días luego del mismo (debido a que el metabolito
benzoylecgonine tiene una vida media urinaria de 6-8 horas)51 .
Terapéutica
El tratamiento de taquicardias de QRS ancho asociado al consumo
de cocaína está basado en experimentos realizados en animales, y se
encuentra respaldado por una limitada evidencia en humanos.
En una serie de experimentos realizado en corazones de cobayos
expuestos a cocaína, se evaluó el efecto de tres posibles antídotos:
30
concentraciones equimolares de dos drogas con diferente cinética de unión
a canales de sodio (lidocaína y quinidina) y el bicarbonato de sodio, un
conocido antídoto de la reducción de la conducción ventricular inducida por
cocaína52. La cocaína prolongó de manera significativa todos los intervalos
electrocardiográficos. Los efectos de la quinidina y la lidocaína fueron
consistentes con sus propiedades antiarrítmicas conocidas. La quinidina
prolongó aún más la duración del complejo QRS ya que al tratarse de un
antiarrítmico del grupo IA que (al igual que los antiarrítmicos del grupo IC)
bloquean los canales de sodio con una cinética de disociación lenta, sus
efecto esperado era justamente el de resultar sinérgico con el bloqueo
producido por cocaína. Por el contrario, la lidocaína (un antiarrítmico del
grupo IB) tiene una cinética de disociación rápida y rara vez se asocia con
una prolongación del complejo QRS, y de hecho se ha utilizado
exitosamente en la terapéutica de intoxicaciones con otros bloqueantes de
canales de sodio, tales como el propoxifeno53 o los antidepresivos
tricíclicos54,55. De este modo, la lidocaína puede competir con la cocaína por
la unión de canales de sodio, resultando en una disociación más rápida,
con una consiguiente mejoría en la conducción ventricular. A pesar de
estos datos, el uso de lidocaína en humanos con intoxicación por cocaína
es considerado al menos controversial debido a sus potenciales efectos
aditivos proconvulsivantes.
En experimentos realizados en perros que recibieron cocaína con
desarrollo posterior de complejos QRS anchos, estas alteraciones
revirtieron con la administración de bicarbonato de sodio hipertónico56. Si
31
bien se ha observado mejoría clínica con el uso de bicarbonato en
humanos57, estos estudios suelen presentar como posibles confundidores la
presencia de acidosis y la administración simultánea de otras estrategias
terapéuticas.
Respecto al tratamiento del estado hiperadrenérgico asociado a la
intoxicación por cocaína, los cuidados de soporte son necesarios e incluyen
la administración de benzodiacepinas, oxígeno suplementario, hidratación
parenteral y estrategias antitérmicas. Si bien no existen estudios
comparativos, suele preferirse el midazolam debido a que su corta duración
reproduce mejor la cinética de la cocaína y por ende es menos probable
que induzca una sedación excesiva una vez que haya desaparecido el
efecto de la cocaína. En cuanto a sus mecanismos, el efecto ansiolítico y
sedante de las benzodiacepinas ayudaría a reducir la presión arterial y la
frecuencia cardíaca, favoreciendo de este modo el descenso del consumo
miocárdico de oxígeno. A la vez, la mejoría de los síntomas de ansiedad y
agitación, ha mostrado una fuerte asociación a la resolución de estas
taquiarritmias58.Por último, estudios experimentales en animales han
evidenciado que las benzodiacepinas reducen tanto la toxicidad central
como la periférica mediada por cocaína59.
Discusión
El consumo de cocaína se puede diagnosticar rápidamente y sin
mayor complejidad en las salas de emergencia. En un estudio realizado en
jóvenes médicos de planta del Reino Unido se observó que, si bien los
32
médicos saben que la cocaína es un factor de riesgo para síndromes
coronarios agudos, no suelen interrogar sobre este punto en la anamnesis
de rutina o lo hacen en mucha menor medida que los clásicos factores de
riesgo cardiovasculares, tales como diabetes, tabaquismo o hipertensión60.
De modo similar los médicos refirieron no preguntar sobre este punto ante
la presentación aguda de arritmias cardíacas, lo que explicaría al menos en
parte la escasa evidencia clínica que se observa en esta área61.
Las arritmias cardiacas relacionadas con el uso de cocaína pueden
asociarse a sus efectos a nivel de canales iónicos cardíacos, al aumento de
la actividad adrenérgica simpática o a la isquemia miocárdica asociada62.
No hay evidencia publicada de la incidencia de arritmias asociadas al uso
de cocaína. Algunas de las arritmias cardíacas reportadas asociadas al
consumo de cocaína son bradicardia y taquicardia sinusales, taquiarritmias
supraventriculares, asistolia, ritmo idioventricular, taquicardia ventricular,
torsión de puntas y fibrilación ventricular. Existe una notable controversia
acerca del manejo agudo de las arritmias inducidas por cocaína, en
particular sobre el rol de la lidocaína y del bicarbonato de sodio63.
Conclusión
El consumo de cocaína es prevalente en el mundo entero. No es
infrecuente que el médico de emergencias se enfrente con cuadros de
intoxicación con esta droga de abuso. Dada la gravedad de sus
repercusiones clínicas, las complicaciones cardiovasculares de la cocaína
33
deberían ser tenidas en cuenta a la hora de considerar este diagnóstico
diferencial como posibilidad.
34
Tablas y figuras
Vía Inicio Pico Duración
Inhalada 3-5 segundos 1-3 minutos 5-15 minutos
Intravenosa 10-60 segundos 3-5 minutos 20-60 minutos
Mucosa nasal 1-5 minutos 15-20 minutos 60-90 minutos
Gastrointestinal > 20 minutos > 90 minutos > 180 minutos
Tabla 1. Efecto de la cocaína según la vía de administración (Adaptado de M Egred, G K Davis. Cocaine and the heart. Postgrad Med J 2005;81:568–571).
35
Figura 1. Representación esquemática del mecanismo de cardiotoxicidad inducida por cocaína mediado por canales de sodio voltaje dependientes. (Adaptado de O’Leary ME, Hancox JC. Role of voltage-gated sodium, potassium and calcium channels in the development of cocaine-associated cardiac arrhythmias. Br. J. Clin. Pharmacol.69, 427–442 (2010).)
COCAINA
Unión a canales de
sodio
Inhibición uso
dependiente
Disminución de la velocidad de
despolarización (fase 0) y de la
conducción intracardíaca
Prolongación del QRS
Arritmias ventriculares
Muerte súbita cardíaca
Disminución de la contractilidad
Deterioro de la función sistólica
ventricular
36
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