uso racional de antipsicÓticos en psiquiatrÍa … · signos y síntomas prodrómicos infantiles...
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USO RACIONAL DE ANTIPSICÓTICOS
EN PSIQUIATRÍA
Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA.
www.juliomoizeszowicz.com.ar
http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz Simposio Tetrazol
Bagó, Sofitel Hotel, 18 de agosto 2015
http://www.whale.to/a/chlorpromazine_ads.html
Henri Laborit (1914 -1995)
Rumke (Holanda)
Fernandez (Portugal)
Delgado (Perú)
Delay (Francia)
Overholser (EE.UU.)
Mayer-Gross (Inglaterra) Hoff
(Austria)
1955, París 20-22 Octubre Coloquio Internacional sobre Clorpromazina y Neurolépticos
Hoff (Austria)
Mayer-Gross (Inglaterra)
Overholser (EE.UU.)
Jean Delay (Francia)
Delgado (Perú)
Fernandez (Portugal) Rumke
(Holanda)
RACIONALIDAD EN EL USO DE ANTIPSICÓTICOS
Síndromes
Esquizofrénicos
(Recurrencias)
Pro /Contras de Tratamientos:
- Continuos
- Discontinuos
- Por abandono
1
Ventajas y desventajas
de antipsicóticos
típicos y atípicos
2
Síntomas prodrómicos
de los Síndromes
Esquizofrénicos
3
Estudio CATIE
Diferencias entre Antipsicóticos Atípicos
(AA)
(Clinical Antipsychotic Trials for Interventions Effectiveness)
4
Prevención de
s. discinéticos y
metabólicos
(por estudios
genéticos?)
5
Conclusiones 6
Objetivos
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (convencionales)
Incisivos (1961)
Haloperidol (Halopidol) Flufenazina Trifluoperazina (Quait ) (Stelazine )
Sedativos (1955)
Clorpromazina (Ampliactil) Clotiapina (Etumina) Levomepromazina (Nozinan)
De Depósito
Halopidol (Halopidol Decanoato)
Zuclopentixol (Clopixol)
De Transición
Tioridazina (Meleril) • Acciones neurológicas:
- sedación sin anestesia
- s. extrapiramidales
- efectos neurovegetativos
• Bloqueo DA
• Acción alucinolítica
• Bloqueo de DA y 5-HT
• Actúan sobre síntomas negativos (anhedonia, pérdidas volitiva y afectiva)
• Mínimo aumento de los niveles de prolactina
• Escasos efectos extrapiramidales
• Escasa probabilidad de discinesias tardías
Aripiprazole (Irazem) 2005
Sertindol (Serdolect) 1996
Clozapina (Lapenax ) 1970
Quetiapina (Seroquel) 1997
Olanzapina (Zyprexa) 1996
Risperidona (Risperdal) 1994
Paliperidona (Invega) 2008
Asenapina (Atisenap) 2010
Lurasidona (Lurap) 2013
2001 Zyprasidona (Zeldox )
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (de 2da. generación)
2008 Risperidona (Risperdal Consta)
2012 Paliperidona (Invega Sustenna)
De Depósito
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA ¿ ... ANTIPSICÓTICOS A LARGO PLAZO ...?
PRESERVAR LA MEJORÍA DEL
TRATAMIENTO AGUDO (los primeros 5 años son los más graves)
MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA
(Satisfacción, pareja, hijos, Disminuir el riesgo suicida)
MEJORAR EL FUNCIONAMIENTO SOCIAL
- Largo plazo - (Trabajo, habilidades sociales,
Adquisición de nuevos conocimientos)
Efectos clínicos:
Mejorar el Déficit
Cognitivo
Efectos adversos:
Extrapiram. S. Metabólicos
Número de pacientes que es
Necesario Tratar (NNT)
• Para prevenir el Infarto de Miocardio a 33 individuos se debe indicar aspirina a 100
• Para evitar 1 muerte por cáncer de mama, se deben solicitar 1.075 mamografías.
META-ANÁLISIS
Son creíbles por la metodología y por
la masividad de los casos estudiados
• Para prevenir la recurrencia en la esquizofrenia a 1 paciente es necesario tratar con Antipsicóticos a 2
Riesgo de re-hospitalización en pacientes esquizofrénicos (luego de la primera internación) en relación al abandono de la medicación
antipsicótica a los 30 días de la externación (n: 2.588; abandonos 74 % en 18 meses)
Riesgo de Re-Hospitalización Tiihonnen J; A P Psychiatry 2011; 68:603-609
§ Déficit laboral
§ Déficit vocacional
§ S. positivos
Déficits Sociales
Hipometabolismo Frontal y
Prefrontal (?)
§ Pérdida de interés
§ Apatía
§ Enlentecimiento
§ Desesperanza
Síntomas negativos
Hipometabolismo Frontal y
Prefrontal (?)
Alteraciones cognitivas
ALTERACIONES ACTUALES DE LOS S. ESQUIZOFRÉNICOS
Thompson et al; “Mapping adolescent brain change reveals...” Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA ,2001; 98: 11650-11655
Esquizofrénicos Normal
Promedio de la pérdida
anual
PÉRDIDA DE SUSTANCIA GRIS (marcada en rojo) (RMN de alta resolución)
§ Pérdida marcada de materia gris cortical (5%/año)
§ La pérdida neuronal es mayor en los más jóvenes.
§ La corteza parietal y motora sufre una pérdida temprana (20%).
§ Los cambios estructurales progresan, luego del comienzo de la psicosis.
Evaluan 2 parámetros: anisotropía fraccional (FA, que mide la dirección de la difusión y detecta lesiones de la sustancia blanca, y difusividad media, que mide la extensión de la difusión y es sensible para detectar daño ultraestructural de la sustancia blanca.
PÉRDIDA DE SUSTANCIA BLANCA
(Conectomas) (DTI, Tensor de Difusión por
Resonancia Magnética)
(marcaciones en verde, rojo y azul)
Fibras callosas (der-izq)
Fibras interlobares (anter-post)
Fibras piramidales (rostro-caudal)
https://neurobase.wordpress.com/2013/04/16/sustancia-blanca-e-imagen-de-tensor-de-difusion-dti/
Factor de crecimiento epidérmico
Factores pro-apoptóticos (Bad- Associated Death promoter)
Neurotrofinas (NT1,3,4)
Factor de recimiento Neuronal (Nerve Growth Factor)
Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
dendritas
BDNF
Capítulo 5
P S I C O F Á R M A C O S
• Antidepresivos (Irss/Irss-Na)
• Antipsicóticos Atípicos
pueden proteger las neuronas ( apoptosis)
Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312
p=0,0367 3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Pla
sma
BD
NF
(n
g/m
L)
Respondedor No Respondedor
N.S.
Antes de potenciación con AA
Después de potenciación con AA
(n: 31 depresivos)
AUMENTO DEL BDNF con AA + AD
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) pacientes con esquizofrenia con y sin discinesia
Controles Sin Esquizofrenia
(n: 43)
Esquizofrenia (n: 46)
Esquizofrenia + Discinesia Tardía
(n: 46)
p<* * *
p< * * *
TNF
pg
/ml
60
40
20
0
Tian L: Progress in NeuropB Psych 2104; 54; 259-264
Clorpromazina (Ampliactil®)
Haloperidol (Halopidol®)
Trifluoperazina (Quait®, Stelazine®)
Flufenazina (Prolixin®)
Proclorperazina (Stemetil®)
•Bloqueantes cálcicos Flunarizina (Sibelium®)
•Bloq. dopaminérgicos Metoclopramida (Reliveran®)
•Antipsicóticos Típicos
FRECUENCIA DE S. EXTRAPIRAMIDALES Antipsicóticos Atípicos Vs. Haloperidol
100
80
60
40
20
0 Generales Accatisia Distonia Rigidiez Hypokinesia
/aquinesia Hyperkinesia Tremor
78 %
36 %
39 %
55 %
Haloperidol (n:131)
Olanzapina (n:228)
Quetiapine (n:43)
Risperidone (n:234)
Pacientes (%)
AA
Beasley et al (1996) Beasley et al (1997) Tollefson et al (1997) Olanzapine pooled: r=0.07; n=2994
Arvanitis et al (1997) Link et al (1996) Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.) Quetiapine pooled: r=-0.05; n=953
Chouinard et al (1993) Marder and Meibach (1994) Borison et al (1992) Peuskens et al (1995) Claus et al (1992) Ceskova and Svestka (1993) Min et al (1993) Hoyberg et al (1993) (vs. perphenaz.) Huttunen et al (1995) (vs. zuclopent.l) Risperidone pooled: r=0.06; n=2926
Zimbroff et al (1997) Sertindole: r=0.03; n=1218
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Sertindole
-0.4 -0.2 0 2 4 6 8
DESVENTAJA
DE LOS ATÍPICOS VENTAJA DE LOS ATÍPICOS
“Efficacy and extrapiramidal side effects of the new Antipsychotics… ”Leucht; 1999; 35: 51-68
ATÍPICOS vs. HALOPERIDOL (Escala PANSS, n: 7.245)
“Efficacy and extrapiramidal side effects of the new Antipsychotics…”Leucht; Squizophreni Reserach, 1999; 35: 51-68
ATÍPICOS vs. HALOPERIDOL (Uso Antiparkinsonianos) (n: 7.245)
Beasley et al (1996) Beasley et al (1997) Tollefson et al (1997) Olanzapine pooled: r=-0.35; n=2694
Arvanitis et al (1997) Link et al (1996) Peuskens and Link (1997) (vs.chlorp.) Quetiapine pooled: r=-0.38; n=758
Chouinard et al (1993) Marder and Meibach (1994) Peuskens et al (1995) Claus et al (1992) Ceskova and Svestka (1993) Hoyberg et al (1993) (vs. perphenazin) Huttunen et al (1995) (vs. zuclopenthi.) Risperidone pooled: r=0.12; n=1938
Zimbroff et al (1997) Sertindole: r=0.34; n=424
USO DE ANTIPARKINSONIANOS
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Sertindole
-0.3 -0.2 0 0.2 0.3 0.4 0.6 -0.1 0.1 0.5
NO USO DE ANTIPARKINSONIANOS
“Long treatment…”. Kane APA, Annual Meeting S. Francisco, 2003
0
10
20
30
40
50
60
% de las tasas de recaídas al año
Tratamiento Permanente
Tratamiento Discontínuo
TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE Recurrencia con Antipsicóticos Típicos
% de la tasa de recaída
%
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5
Años después de la remisión
Pac
ien
tes
en r
emis
ión
1ra recurrencia
2da recurrencia
3ra recurrencia
TRATAMIENTO DISCONTINUO Recurrencia (%), luego de 8 semanas de tratamiento efectivo
“Long treatment…”. Kane APA, Annual Meeting S. Francisco, 2003
Erausquin, www.neuro.wustl.edu
Distonía de mano M. superior izquierdo Huellas digitales
0
Atención, memoria Habilidad motriz
8
Tr. del pensamiento S. psicóticos
12 Años
100
80
60
40
20
0
Severidad Precursores Neuromotores
Disfunción Cognitiva y Social
Trastorno del Pensamiento
Signos y Síntomas prodrómicos infantiles del Síndrome Esquizofrénico en menores
Síntomas prodrómicos de s. esquizofrénicos en menores
Sign Prev %
Normal Control
n Prev %
Schizophrenia
n
Extinction L-R disorientation Stereognosis Graphesthesia
Sensory integration 1.3
23.5 11.2 21.5
298 340 338 340
1.3 23.5 11.2 21.5
298 340 338 340
Dysdiadochokinesia Tandem walk Finger-thumb oppos Figer-nose Rhythm tapping
Motor coordination 3.2 2.0
12.7 10.6 40.6
311 254 244 274 264
13.5 10.0 20.6 17.3 41.8
532 484 451 541 579
Fist edge palm Oseretski Fist ring
Motor sequencing 15.6 16.7 9.0
212 254 154
46.0 37.2 27.7
267 334 303
3.4 0.5 1.0 2.8 6.2
207 196 197 214
97
21.7 10.5
5.3 8.0 4.5
306 458 460 480 398
Gaze Palmomental Snout Grasp Suck
Primitive reflexes
Bok
s M
P: “
Th
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h; 2
00
0; 4
3: 1
09
-116
Síntomas y signos
prodrómicos
de los Síndromes
Esquizofrénicos en
Adultos
• Conductas raras o bizarras
• Suspicacia o ideación paranoide
• Retraimiento de amigos y familia
• Poca sociabilidad
• Ideas confusas
• Imaginación profusa
• Alucinaciones auditivas
• Cambio de personalidad habitual
• Pérdida de contacto con la realidad
• Chequear regularmente la existencia de síntomas extrapiramidales
• Evitar tratamientos intermitentes (“impedir vacaciones de Aps”, en especial con los típicos)
• Prescribir Antipsicóticos Atípicos en indicaciones adecuadas
• No indicar dosis altas de Antipsicóticos Típicos
• Evitar tratamientos muy prolongados con Antipsicóticos Típicos
• La vitamina E (tocoferoles) no tiene evidencia de protección de discinesias
Factores de riesgo de Discinesias Tardías
SÍNDROMES NEUROLOGICOS
POR ANTIPSICÓTICOS
AGUDOS:
TARDÍOS:
Distonía, acatisia, parkinsonismo
Discinesia y distonia tardias
• Mujeres adultas
• Diabetes
• Alcoholismo
• Tr. afectivos
• Efectos adversos iniciales
• Detección de las discinecias
por otras personas
Blasco P.: Farm Hosp , 1995; 19 (6): 355-361
Bobes J.: Clin Drug Invest 2202; 22 (9) 609-622
Ocu
pac
ión
rec
epto
res
(%) 100
80
60
40
20
0
Concentración sérica 0 50 100 150 200 250 300
EFECTO Aps.
EFECTO EXTRAPIR.
OCUPACIÓN DE RECEPTORES DOPAMINA Y SEROTONINA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
(en comparación con haloperidol)
Dop/Aps. Atípicos
5HT2A /Aps. Atípicos
Dop/Haloperidol
•Los atípicos tienen una eficacia levemente superior a los típicos
•Son mejor tolerados que los típicos por sus menores efectos extrapiramidales.
•Los atípicos tienen una eficacia superior a los típtiocs sobre los síntomas.
•Los atípicos tienen una eficacia levemente superior a los típicos por sus menores efectos extrapiramidales, comparados con los convencionales en dosis bajas.
Davis (EE.UU.)
n: 21.020
Leucht (Alemania)
n: 7.245
Geedes (Inglaterra)
n: 12.649
Kapur S.: American J Psychiatry 2001: 158; 360-369 Kapur S.: Archives G Psychiatr y 2000: 57: 553-559
OCUPACIÓN DEL RECEPTOR DOPMANINA
400 mg QUETIAPINA
58% D2 Occupancy Prolactina level 19,0 µg/mL Quetiapina Level 770 ng/mL
3 hs.
450 mg QUETIAPINA 2 hs.
64% D2 Occupancy Prolactina level 25,2 µg/mL
Quetiapina Level 1584 ng/mL
A Positron Emission Tomography study Of quetiapine in schizophrenia 2000; 57: 553-559
20% D2 Occupancy Prolactina level 4,4 µg/mL Quetiapina Level 92 ng/mL
9 hs.
24 hs.
20% D2 Occupancy Prolactina level 1,9 µg/mL Quetiapina Level 5 ng/mL
Papakostas G.: A J Psychiatry 2009; 166: 980-991
POTENCIACIÓN DM RESISTENTE CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (Odds Ratio)
Subtotal 586 414 1,39 (1,05-1,84) Olanzapina
Subtotal 211 175 1,83 (1,18-2,82) Risperidona
Subtotal 677 32 1,60 (1,24-2,08) Quetiapina
Subtotal 540 525 2,07 (1,58-2,72) Aripiprazol
16 estudios
(n: 3.480)
AD + AA (n: 2.014)
A FAVOR DE LA NO COMBINACIÓN CON AA A FAVOR DE COMBINACIÓN CON AA
vs.
AD + Placebo (n: 1.466)
-10 -8 -6 -4 -2 0 2 Escala de Montgomery-Åsberg
A favor de Quetiapina A favor de placebo
POTENCIACIÓN AA (Efecto Antidepresivo):
QUETIAPINA vs. PLACEBO (n: 6.000, 6-8 semanas)
Quetiapina vs. Placebo/ AD
QTP XR 50 QTP XR 150 QTP XR 300
QTP XR 150 QTP XR 300
Duloxetina 60
QTP XR 150/300 QTP XR 150/300
Escitalopram
n: 471
n: 723
n: 612
Quetiapina + AD vs. Placebo + AD
QTP XR 150 + AD QTP XR 300 + AD QTP XR 150 +AD
QTP XR 300 + AD
n: 446
n: 493
Quetiapina vs. Placebo
(en gerontes)
QTP XR 50/300 n: 338
Analiza todas las enzimas de la familia del Citocromo P450 para las que se ha descrito una relación directa entre las variaciones genéticas y alteraciones en el metabolismo.
23 genes determinantes de ficacia y efectos adversos
Analiza las variaciones en 23 genes que están involucrados en el clearance de las drogas (ej. EPHX1), en su eficacia (ej. BDNF, 5HTTLPr, ABCB1, GRIK4) y en los efectos adversos (ej. HTR2A, DRD2).
Mayor riesgo de desarrollar reacciones adv. de distinto tipo.
Agomelatina
Citalopram
Duloxetina
Fluvoxamina
Mirtazapina
Venlafaxina
Amitriptilina
Clomipramina
Escitalopram
Imipramina
Paroxetina
Vortioxetina
Bupropion
Desvenlafaxina
Fluoxetina
Miarserina
Sertralina
ANTIDEPRESIVOS
Aripiprazol
Olanzapina
Quetiapina
Zoclopentixol
Clozapina
Paliperidona
Risperidona
Haloperidol
Pimozida
Tioridazina
ANTIPSICÓTICOS
Ac. valproico
Clonazepam
Fenobarbital
Litio
Topiramato
Carbamazepina
Esficarbazepina
Lamotrigina
Lorazepam
Vigabatrina
Clobazam
Fenitoina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
ESTABILIZADORES Y ANTICONVULSIV.
Atomoxetina
Naloxona
Metadona
Naltrexona
Metilfenidato
OTROS
Necesidad de monitorización específica de dosis y/o menor prob. respuesta pos.
Paciente: Código Muestra:
NFGB00118 (PRION1) 3960_DNA
732 01/07/2015
Análisis #: Fecha de entrada:
No se han detectado variaciones genéticas relevantes para el tto.
Mayor probabilidad de respuesta positiva, y/o menor riesgo de reacciones adversas.
Mayor riesgo de desarrollar reacciones adv. de distinto tipo.
Agomelatina
Citalopram
Duloxetina
Fluvoxamina
Mirtazapina
Venlafaxina
Amitriptilina
Clomipramina
Escitalopram
Imipramina
Paroxetina
Vortioxetina
Bupropion
Desvenlafaxina
Fluoxetina
Miarserina
Sertralina
ANTIDEPRESIVOS
Aripiprazol
Olanzapina
Quetiapina
Zoclopentixol
Clozapina
Paliperidona
Risperidona
Haloperidol
Pimozida
Tioridazina
ANTIPSICÓTICOS
Ac. valproico
Clonazepam
Fenobarbital
Litio
Topiramato
Carbamazepina
Esficarbazepina
Lamotrigina
Lorazepam
Vigabatrina
Clobazam
Fenitoina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
ESTABILIZADORES Y ANTICONVULSIV.
Atomoxetina
Naloxona
Metadona
Naltrexona
Metilfenidato
OTROS
Necesidad de monitorización específica de dosis y/o menor prob. respuesta pos.
Paciente: Código Muestra:
NFGB00118 (PRION1) 3960_DNA
732 01/07/2015
Análisis #: Fecha de entrada:
No se han detectado variaciones genéticas relevantes para el tto.
Mayor probabilidad de respuesta positiva, y/o menor riesgo de reacciones adversas.
Recomendación: …paciente que presenta un alto riesgo de desarrollo de síntomas extrapiramidales (AKT1-DDIT4-FCH5D1-RPTOR), por lo que se recomienda tratamiento con antipsicóticos atípicos (con bajo riesgo de EPS). Si fuera necesario el uso de este fármaco se sugiere el
uso adicional de anticolinérgico…
“Effectiveness of antypsychotic drugs in patients with…” Lieberman 2005;353: 1209-1223
Cualquier causa
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 3 6 9 12 15 18
Pro
porc
ión
de p
ac. s
in e
vent
os
Pérdida de eficacia
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 3 6 9 12 15 18
Pro
porc
ión
de p
ac. s
in e
vent
os
Meses
Quetiapina (n:329)
Estudio Catie Abandono de tratamiento
AA Vs. Perfenazina (Análisis de Kaplan-Meier)
Perfenazina (n:257)
Risperidona (n:333) Olanzapina (n:330)
*P = 0.0001 CATIE Vs. NHANES
0
10
20
30
40
50
60
Hombres Mujeres
% d
e p
aci
ente
s co
n
Sín
dro
me
Met
ab
ólic
o
NORMALES: National Health and
Nutrition Examination,
(NHANES)
(n = 687)
Clinicians´recognition of the metabolic adverse effects of antipsychotic medications, Buckley, Schizophrenia Research, 2005; 79: 281-288
* 138%+
* 251%+
ESQUIZOFRENIA: Clinical
Antipsychotic Trials Interventions
Effectiveness , (CATIE)
(n = 689)
SINDROME METABÓLICO Vigilancia de los Factores de Riesgo
Controles
recomendados
durante el uso
de AA
American Psychiatric Association; American Diabetes Association; Diabetes Care, 2004; 27: 596-600
Peso
PA
Lípidos
Colesterol LDL
Glucemia en ayunas
“Attention, memory and motor skills as childhood predictors of schizophrenia-related…”, Erlenmeyer-Kimbling col. 2000; 157: 1416-1422
TESTS NEUROCOGNITIVOS 30 AÑOS DESPUÉS: PACIENTES Vs. NORMALES
§ Los déficits estaban presentes antes del desarrollo de la enfermedad.
§ Existe una prevalencia mayor en desarrollar EQ en los hijos de la población esquizofrénica, cuando se la compara con una población normal.
§ El deterioro cognitivo persiste a través del tiempo, en los tests de memoria verbal, de atención y de funciones motoras si no se realizan las estimulaciones cognitivas
TRATAMIENTO DISCONTINUO vs. PERMANENTE Ventajas a los 220 años del “tratamiento carcelario” de la era pre-Pinel … y a los 60 años de la era de la
descomialización por la Clorpromazina
cializción
Con el tratamiento discontinuo 96% de los pacientes presentaron recurrencia al año y medio
1|
Con reinstauración precoz del Aps la reinternación fue sólo del 4%
2|
En un plazo muy corto se podrán predecir genéticamente pacientes de riesgo (en especial efectos secundarios neurológicos) con exámenes genéticos de bajo costo
4|
El tratamiento a largo plazo, en especial con Aps Atípicos, implica la prevención de la recurrencia y la PREVENCIÓN DE DISCINESIAS
5|
Conclusiones
La elección no es entre Aps, sino en la precocidad de instaurar el tratamiento farmacológico en forma permanente a largo plazo.
3|